提供迅速释放尼古丁的口香糖组合物.pdf

一种尼古丁-纤维素结合物和一种胶基用于制备一种口香糖组合物的用途，该口香糖组合物在个体开始咀嚼后尼古丁能快速开始起效。该口香糖组合物优选通过直接压片制备，并且在咀嚼期间，它不会崩解。本发明还涉及含有尼古丁的口香糖组合物，该组合物提供迅速地释放尼古丁。

1.  一种尼古丁-纤维素结合物和一种胶基在制备口香糖组合物上的用途，该口香糖组合物在应用于个体的口腔后尼古丁能迅速开始起效。

2.  根据权利要求1的用途，其中当进行一项体外溶解试验时，在试验开始后的最初2分钟内，组合物以每分钟对应组合物总量的10％w/w或更多的释放率释放尼古丁。

3.  根据权利要求1或2的用途，其中口香糖组合物是非崩解的。

4.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中起效发生在对个体口腔应用口香糖组合物后的3分钟内，例如，2.5分钟内或2分钟内。

5.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中应用于口腔包括开始咀嚼口香糖组合物。

6.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述胶基含有一种或多种油脂、蜡、乳化剂、增塑剂、油和/或调味剂。

7.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有一种或多种油脂、蜡、乳化剂、增塑剂、油和/或调味剂。

8.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述胶基适合用于直接压片。

9.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物是通过直接压片制备的。

10.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述胶基包括胶粉PG 11 TA，胶粉PG新11 TA，胶粉PG 5 TA，胶粉PG新5 TA和胶粉PG N12 TA。

11.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述胶基以粉剂形式使用并具有平均颗粒尺寸是约1mm(取决于筛)或更小，例如，约0.9mm或更小，约0.8mm或更小，约0.7mm或更小，约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。

12.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中胶基的浓度是最多80％ w/w，例如，最多70％ w/w，最多60％ w/w，最多50％ w/w，最多40％ w/w或最多35％ w/w。

13.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中胶基的浓度是从约25％ w/w到约80％ w/w，例如，从约30％ w/w到约80％ w/w，从约40％ w/w到约80％ w/w或从约50％ w/w到约80％ w/w。

14.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在试验开始的起始2分钟后，所述每分钟释放速率是组合物中尼古丁总量的11％ w/w或更多，例如，12％ w/w或更多，13％ w/w或更多，14％ w/w或更多或15％w/w或更多。

15.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在试验开始的起始2分钟后，所述每分钟释放速率是组合物中尼古丁总量的17％ w/w或更多，例如，18％ w/w或更多，19％ w/w或更多，20％ w/w或更多，21％或更多，22％或更多，23％或更多，24％或更多或25％ w/w或更多。

16.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中当进行口香糖组合物的体外释放试验时5分钟内释放了组合物中尼古丁总量的至少65％w/w，例如，至少70％w/w。

17.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中当进行口香糖组合物的体外释放试验时10分钟内释放了组合物中尼古丁总量的至少75％w/w，例如，至少85％ w/w。

18.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在个体开始咀嚼口香糖组合物后最多5分钟，例如最多2.5分钟，尼古丁开始起效。

19.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中尼古丁-纤维素结合物的纤维素含有内部空隙和/或孔。

20.  根据权利要求19的用途，其中所述的空隙和/或孔至少部分地含有所述的尼古丁。

21.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述纤维素是从植物、海藻、细菌、真菌或它们的组合获得的纤维素。

22.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述纤维素有至少0.7m²/g的表面积。

23.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述纤维素是结晶纤维素包括微晶纤维素。

24.  根据任何在先的权利要求的用途，其中所述的纤维素是微晶纤维素，选自 PH-100，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-300，PH-302级， 101，102，12，20级和 50M和90M级及类似物，和其混合物。

25.  根据权利要求23或24的用途，其中所述的微晶纤维素是合成或半合成的纤维素，或衍生自天然纤维素。
26根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述纤维素的平均颗粒尺寸范围在从约15到约250μm。

27.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中尼古丁至少被纤维素部分吸收。

28.  根据任何在先的权利要求的组合物，其中在所述口香糖组合物中尼古丁-纤维素结合物的浓度是至少约2％ w/w，例如从约2％ w/w到约98％ w/w，从约2％到约96％ w/w，从约2％ w/w到约95％ w/w，从约3％ w/w到约90％ w/w，从约4％ w/w到约85％ w/w，从约5％ w/w到约80％ w/w，从约5％ w/w到约75％ w/w，从约5％ w/w到约70％ w/w，或从约7.5％ w/w到约65％ w/w的范围内。

29.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中尼古丁-纤维素结合物的浓度是从约2％ w/w到约20％ w/w，例如，从约4％ w/w到约19％ w/w，从约5％ w/w到约18％ w/w，从约6％ w/w到约17％ w/w，从约7％ w/w到约16％ w/w或从约8％ w/w到约15％ w/w。

30.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中尼古丁的浓度是至少约0.1％ w/w，例如，从约0.1％ w/w到约50％w/w的范围内，例如，从约0.5％ w/w到约45％ w/w，从约1.0％ w/w到约40％ w/w，从约1.5％ w/w到约35％ w/w，从约2％ w/w到约30％ w/w，从约2.5％ w/w到约25％ w/w，从约2.5％ w/w到约20％ w/w，从约3％ w/w到约15％ w/w。

31.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中尼古丁的浓度范围是从约0.1％ w/w到约15％ w/w，例如，从约0.1％w/w到约14％ w/w，从约0.1％ w/w到约13％ w/w，从约0.1％ w/w到约12％ w/w，从约0.1％ w/w到约11％ w/w，从约0.1％ w/w到约10％ w/w，以游离尼古丁碱计算。

32.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述口香糖组合物中的尼古丁的浓度是从约0.1％ w/w到约10％ w/w，例如，从约0.1％w/w到约7.5％ w/w，从约0.1％ w/w到约5％ w/w，从约0.1％ w/w到约2.5％ w/w，从约0.1％ w/w到约1.5％ w/w，从约0.1％ w/w到约1％ w/w，从约0.12％ w/w到约0.8％ w/w，从约0.14％ w/w到约0.6％ w/w或从约0.15％ w/w到约0.4％ w/w，以游离尼古丁碱计算。

33.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物中尼古丁量是从约0.5mg到约10mg，例如，从约1mg到约8mg，从约1.5mg到约7.5mg，从约2mg到约5mg，从约2.5mg到约5mg，从约3到约10mg，从约3到约7.5mg或从约3mg到约5mg，例如，约1.5mg，约2mg，约2.5mg，约3mg，约3.5mg，约4mg，约5mg或约6mg，以游离尼古丁碱计算。

34.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有以游离尼古丁碱计算为1.5mg的尼古丁。

35.  根据权利要求1-33任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有以游离尼古丁碱计算为3mg的尼古丁。

36.  根据权利要求1-33任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有以游离尼古丁碱计算为5mg的尼古丁。

37.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的尼古丁选自包括下述物质的组：尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌，例如，一水合尼古丁氯化锌和尼古丁水杨酸盐。

38.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁是它的游离碱形式。

39.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物进一步含有一种或多种缓冲剂。

40.  根据权利要求39的用途，其中一种或多种缓冲剂选自包括下述物质的组：醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐例如碱金属枸橼酸盐，碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐及其混合物。

41.  根据权利要求39或40的用途，其中一种或多种缓冲剂的存在浓度是从约0.5％ w/w到约5％ w/w，例如，从约0.75％ w/w到约4％ w/w，从约0.75％ w/w到约3％ w/w，或从约1％ w/w到约2％ w/w。

42.  根据任何在先的权利要求的用途，其中所述口香糖组合物进一步含有一种或多种甜味剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和/或异麦芽糖醇或人造甜味剂例如阿斯巴甜、乙酰舒泛或糖精。

43.  根据权利要求42的用途，其中所述一种或多种甜味剂的浓度是至少约0.05％，例如，从约0.075％ w/w到约5％ w/w或从约5％到约35％ w/w，例如，从约10％ w/w到约35％ w/w，从约15％ w/w到约35％w/w或从约20％ w/w到约30％ w/w。

44.  根据上述权利要求中任一项的用途，进一步地含有一种或多种抗氧剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸钠，抗坏血酸，丁基羟基茴香醚，丁羟甲苯，β-胡萝卜素，维生素E，丙基没食子酸酯。

45.  根据权利要求44的用途，其中所述一种或多种抗氧剂的存在浓度是从约0.05％ w/w到约0.3％ w/w，例如，从约0.1％ w/w到约0.25％w/w或从约0.15％ w/w到约0.2％ w/w。

46.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有一种或多种调味剂，例如，薄荷醇味、桉树、薄荷味和/或L-薄荷醇。

47.  根据权利要求46的用途，其中在所述口香糖组合物中调味剂的总浓度是从约0.5％ w/w到约12％ w/w，从约1％ w/w到约10％ w/w，从约1.5％ w/w到约9％ w/w或从约2％ w/w到约8％ w/w。

48.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述尼古丁-纤维素结合物中尼古丁的药学上可接受的盐、溶剂化物或复合物的浓度是最多70％ w/w，例如，最多60％ w/w，最多50％ w/w，最多45％ w/w，最多约40％ w/w，最多约35％ w/w，最多约30％ w/w，最多约25％ w/w，最多约20％ w/w，最多约15％ w/w，最多约12.5％ w/w，最多约10％ w/w，最多约9.5％ w/w，最多约9％ w/w，最多约8.5％ w/w或最多约8％ w/w且以尼古丁碱计算浓度。

49.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中在所述尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁浓度是从约3％ w/w到约20％ w/w，例如，从约4％w/w到约19％ w/w，从约5％ w/w到约18％ w/w，从约6％ w/w到约17％w/w，从约7％ w/w到约16％ w/w或从约8％ w/w到约15％ w/w。

50.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有一种药学上可接受的辅料，例如，填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂、甜味剂等。

51.  根据权利要求50的用途，其中所述一种或多种抗粘剂、润滑剂和助流剂选自包括下述物质的组：滑石、硬脂酸盐和其盐包括硬脂酸镁；和硅土和它们的混合物。

52.  根据权利要求51的用途，其中所述口香糖组合物含有下述浓度的滑石：从约0.5％ w/w到约10％ w/w，例如，从约1％ w/w到约8％ w/w，从约1.25％ w/w到约6％ w/w或从约1.5％ w/w到约4％ w/w。

53.  根据权利要求50-52中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有下述浓度的硬脂酸镁：从约0.1％ w/w到约5％ w/w，例如，从约0.2％ w/w到约4％ w/w，从约0.3％ w/w到约3.5％ w/w或从约0.5％w/w到约3％ w/w。

54.  根据权利要求50-53中任一项的用途，其中所述口香糖组合物含有下述浓度的二氧化硅：从约0.1％ w/w到约4％ w/w，例如，从约0.2％ w/w到约3％ w/w，从约0.3％ w/w到约2％ w/w或从约0.4％ w/w到约1.5％ w/w。

55.  根据上述权利要求中任一项的用途，其中给予个体所述口香糖组合物后，通过AUC_0-无穷(被试验的组合物)/AUC_0-无穷(Nicorette)x100％计算的相对生物利用度是至少120％，例如，至少约130％，至少约140％或至少约150％-条件是在组合物和中含有相同量的以游离碱计算的尼古丁。

56.  根据上述权利要求中任一项的用途，用于治疗和/或预防尼古丁成瘾。

57.  如权利要求1-56中任一项定义的含有尼古丁-纤维素结合物和胶基的口香糖组合物。

58.  一种制备权利要求1-56中任一项定义的口香糖组合物的方法，包括将尼古丁-纤维素结合物与一种或多种药学上可接受的辅料混合并将所形成的混合物通过直接压片制成口香糖。

提供迅速释放尼古丁的口香糖组合物
发明领域
本发明涉及一种尼古丁-纤维素结合物在制备口香糖组合物上的用途，该口香糖组合物在个体开始咀嚼后尼古丁能快速开始起效。本发明还涉及含有尼古丁的口香糖组合物，这些组合物提供尼古丁的迅速释放。
发明背景
吸烟行为不仅使吸烟者，而且还使在他周围处于被动吸烟的人与严重的健康风险相联系。因此多年来，专家忠告要戒烟。然而，吸烟者对尼古丁成瘾，这使得对于大多数吸烟者戒烟相当困难。尼古丁的其他给药方式被尽力用于帮助吸烟者放弃他们不健康的习惯。目前想要戒烟的吸烟者可以得到应用尼古丁的口服或贴皮给药的几个产品，例如口香糖、吸入剂、贴片或口腔喷剂。
由于烟草本身含有除尼古丁之外的几种其他有毒化合物，尼古丁替代产品也涉及用其他方式而不是通过抽烟来消耗他们的烟草的人。在斯堪的那维亚，特别是在瑞典，烟草主要是以嚼烟或鼻烟被消耗。和对吸烟者一样，使用尼古丁替代产品将降低嚼烟或鼻烟消费者的来自烟草的致癌风险。
尽管可获得如上面提到的那些几种尼古丁替代产品，许多尼古丁成瘾者仍然发现难以戒掉吸烟。对此的解释大致是多种因素的组合，其中有两个涉及血流中达到的尼古丁浓度，和更重要地是，尼古丁到达血流的速度，从而提供给使用者预期效果。
尼古丁到达血液的速度被尼古丁替代产品释放尼古丁的体外速度所限制。相应地，需要有含尼古丁的药物组合物，能迅速释放尼古丁，例如在体外和/或体内释放。此外，尼古丁的迅速释放使组合物中必要的尼古丁总含量减到最小，这对于消费者对这种潜在有毒化合物总摄取的方面以及在生产节约的方面有好处。
发明概述
本发明通过提供一种在体内使用时提供尼古丁迅速释放和尼古丁血浆浓度迅速增加的组合物而解决上述问题。该组合物可被用作药物组合物和/或烟草替代组合物。
因此，本发明涉及一种尼古丁-纤维素结合物和一种胶基制备口香糖组合物的用途，该口香糖组合物应用于个体的口腔后尼古丁能快速开始起效。
在本文的上下文中，术语“尼古丁-纤维素结合物”想要表示一种由纤维素组成的固体物料，该纤维素吸取了(吸附和/或吸收)明确量的尼古丁(以游离碱或以一种药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物)例如，在纤维素内的空隙或毛孔里和/或上。这里使用的术语“尼古丁-纤维素加合物”和“尼古丁-纤维素载体复合物”想要表示的意思和术语“尼古丁-纤维素结合物”一样。这里使用的纤维素是载体的一个例子。
本发明的组合物能快速初始释放尼古丁，因此，当进行体外释放试验时，在试验开始后的最初2分钟内，该组合物以每分钟对应组合物中总量的10％ w/w或更多的释放率释放尼古丁。
此外，口香糖组合物是非崩解的，即，在咀嚼口香糖组合物时，它不会崩解成微粒，它也不会碎裂。目前设想可能结合适当选择的添加剂作为胶基的特定胶粉的使用对该口香糖组合物的非崩解特性产生了影响。在具体实施方式中，胶基和/或口香糖组合物含有一种或多种油脂、蜡、乳化剂、增塑剂、油和/或调味剂。而且，在优选的具体实施方式中，胶基适合直接压片，并且口香糖组合物通过直接压片制备。口香糖可以是包衣或未包衣的。
有适当特性并且导致非崩解的口香糖组合物的胶基是，例如，是或含有胶粉PG 11 TA，胶粉新PG 11 TA，胶粉PG 5 TA，胶粉新PG 5 TA和胶粉PG N12 TA的胶基。
通常，胶基使用粉末形式，并且平均颗粒大小是约1mm(取决于筛)或更小，例如，约0.9mm或更小，约0.8mm或更小，约0.7mm或更小，约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。
要成为一个消费者可接受的产品，尼古丁的快速起效是非常重要的。相应地，对于本发明的口香糖组合物，起效在口香糖组合物应用于个体口腔后在3分钟内发生，例如，2.5分钟内或2分钟内。在本文的上下文中，术语“应用于口腔”包括开始咀嚼口香糖组合物。
因此，在另一方面，本发明涉及一种固体或半固体剂型的组合物，尤其是口香糖组合物，它含有尼古丁或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物，和一种或多种药学上可接受的辅料，其中-当进行这里所描述的体外溶解试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应于组合物中总量的10％ w/w或更大的释放率释放尼古丁。
从这里的实施例看来，该发明者发现组合物以直接压片口香糖的形式在体内使用时，尤其适合达到尼古丁的血浆快速释放和随后的快速起效。相应地，在具体实施方式中，本发明涉及i)一种直接压片的口香糖，其含有尼古丁或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物，和一种或多种药学上可接受的辅料，其中-当进行这里所描述的体外溶解试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应组合物中总量的10％ w/w或更多的释放率释放尼古丁。
此外，本发明提供了制备这种组合物的方法，包括混合尼古丁，或它的一种药学上可接受的盐或衍生物，和一种或多种药学上可接受的辅料，并将它制备成一种适当的固体或半固体剂型。在本发明的一种具体实施方式中，剂型是一种含有尼古丁的口香糖，通过直接压片(DC)口香糖组分得到。这种DC口香糖的制备方法包括将含尼古丁的化合物与含有胶基的胶粉和一种或多种药学上可接受的辅料混合，并将该混合物在一个压片机中压片。
本发明还涉及根据本发明的组合物用于治疗尼古丁成瘾或尼古丁戒断症状的用途。
前面是概述而不是广泛描述了本发明的特征和技术优势，是为了下面关于发明的详细描述能被更好地理解。本发明的其他特征和技术优势将在构成本发明权利要求的主题后面来描述。本领域普通技术人员应当能理解所公开的构思和具体实施方式可被轻易地以此为基础改进或设计出其他结构来达到与本发明相同的目的。本领域普通技术人员还能意识到这样的等效构成并不脱离在附加权利要求中提出的本发明的精神和范围。当考虑到涉及相关的附图时，从下述描述将更好地理解被认为是本发明的特征的新特点，如它的组织和操作方法，以及进一步的目的和优势。而且众所周知的是，所提供的每张图仅是为了图释和说明的目的，并不是想要限制本发明。
发明的详细描述
与长期存在的专利法惯例相一致，单词“一”(“a”和“an”)被用在说明书中时，包括在权利要求书中，与包含的单词相呼应，表示“一种或多种”。本发明的一些具体实施方式可能包括或基本包括本发明的一种或多种要素、方法步骤、和/或方法。设想这里描述的所有方法或组合物能被实施成这里描述的其他任何方法或组合物。
如上所述，本发明涉及为了达到给药后血浆浓度非常快速地上升而释放尼古丁非常快的含尼古丁组合物，特别是通过口粘膜。特别地，本发明涉及适合将尼古丁传输到口粘膜的形式，如口香糖，的组合物。
在第一个方面，本发明涉及一种固体或半固体剂型的口香糖组合物，它含有尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物和一种或多种药学上可接受的辅料，其中-当进行这里所描述的体外溶解试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应组合物中总量的10％ w/w或更多的释放率释放尼古丁。如这里的实施例所示，这样的快速释放在市售的口香糖形式如的组合物中是无法获得的。为此，本发明者发现尤其是直接压片的口香糖具有超过口香糖组合物的优势，此外，在特定形式中使用含尼古丁化合物也有利于获得尽可能快的释放。
更具体地，在试验开始后最开始的2分钟内，上述的释放速率是每分钟组合物中总量的10％ w/w或更多，例如，11％ w/w或更多，12％w/w或更多，13％ w/w或更多，14％ w/w或更多或15％ w/w或更多。
在具体实施方式中，根据本发明的鼻吸药组合物含有一种具有内部空隙的载体。这样的空隙至少可以部分地含有所述的尼古丁。载体是典型地不能溶于水中或水溶性低的。因此，典型地它的水溶性在室温下少于1％ w/w。
用于本发明鼻吸药组合物的特别合适的载体是一种纤维素，例如一种微晶纤维素(“mcc”)。某些具体实施方式也可以用其他形式的载体，附加或含有mcc，例如但不限于纤维材料或碳水化合物，包括纤维素(含有不同结晶度和结构的半纤维素、纤维素(例如，可变结构包括固体纤维，和附加或包括各种各样结构例如网状结构和/或其他结构的纤维或类似物)，包括含有刚毛藻纤维素或其类似物的天然生成的纤维素)、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉，shoti淀粉)等或其混合物。
尼古丁能以所有适当的形式存在，例如，以尼古丁游离碱的形式或以其适当的盐或复合物的形式。而且，尼古丁能以载体复合物或载体加合物的形式存在，其中尼古丁能与一种载体化合物一起存在。在一个具体实施方式中，该载体化合物是一种整个材料具有内部空隙的颗粒材料，并且空隙至少部分地含有所述的尼古丁。然而不必受理论所限，在本专利申请时据信尼古丁能与载体相互作用(例如，mcc或其他适当的载体包括其他纤维载体)通过吸入和/或吸附在载体上。这种相互作用完全地或几乎完全地是可逆的。
特别适合的具有内部空隙的材料是纤维素，例如一种微晶纤维素。适合的微晶纤维素的具体例子选自下组的微晶纤维素：PH-100，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-300，PH-302级；101，102，12，20级；和50M和90M级，等等和它们的混合物。
纤维素可以是合成或半合成的纤维素，或者它可以是衍生自天然纤维素的。
合适的载体也可以是在WO2004/064811中公开的那些，通过参考特此并入。
更具体地，设想相对高的表面积对适用的载体可以是重要的。相应地，适当载体的比表面积通常至少是0.7m²/g，例如，1m²/g。在某些使用中，比表面积可以是在约0.7m²/g和至少约100m²/g间的范围，和/或可以是这个范围内的任意值和/或可以是在这个范围内的任意尺寸的混合物。例如，在某些具体实施方式中，比表面积可以是约0.7m²/g、约1m²/g、约1.5m²/g、约2.0m²/g、约3.0m²/g、约5m²/g、约7m²/g、约10m²/g、约15m²/g、约20m²/g、约25m²/g、约35m²/g、约45m²/g、约50m²/g、约75m²/g，约100m²/g和大于约100m²/g，或其组合。有这样适当表面积的该载体可以包括，但不限于mcc、纤维材料或碳水化合物，包括纤维素(含有不同结晶度和结构的半纤维素、纤维素(例如，可变结构包括固体纤维，和附加或包括各种各样结构例如网状结构和/或其他结构的纤维或类似物)，包括含有刚毛藻纤维素或其类似物的天然生成的纤维素)、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉，shoti淀粉)等或混合物。
通常地，载体化合物的平均尺寸范围是从约15到约250μm。
更具体地，在本发明的一个具体实施方式中，尼古丁是以尼古丁-纤维素结合物存在的，其中所述尼古丁至少部分地被纤维素吸收和/或至少部分地被吸入载体和/或至少部分地被吸附在载体(如，mcc)或其混合物上。这样的相互作用是完全地或几乎完全地可逆的。
因此，在某些具体实施方式中，尼古丁被微晶纤维素吸收，被吸入mcc和/或被吸附在mcc上，和/或其组合。
在本发明的具体实施方式中，载体(例如，但不限于mcc和其他天然生成的纤维素)是至少部分地多孔的。这种多孔性可以是由于，例如，但不限于，载体的结构，例如，分支状，纤维状，或网状的结构，可以有孔。孔的尺寸范围包括，但不限于孔体积是约0.01cm³/g和包括，但不是必须限于从约0.003cm³/g或小于约0.025cm³/g，到约或大于0.60cm³/g。
一般来说，尼古丁-纤维素结合物在本发明的组合物中的存在浓度是至少约2％ w/w，如从约2％ w/w到约98％ w/w的范围，从约2％到约96％ w/w，从约2％ w/w到约95％ w/w，从约3％ w/w到约90％ w/w，从约4％ w/w到约85％ w/w，从约5％ w/w到约80％ w/w，从约5％ w/w到约75％ w/w，从约5％ w/w到约70％ w/w，或从约7.5％ w/w到约65％ w/w。
在某些具体实施方式中，被吸收的尼古丁量，例如被吸入和/或吸附在载体上的，可以是组合物总重量的高达50％或更多。被吸收在本发明载体上的尼古丁量的范围在小于组合物总重量的约1％到大于组合物的约50％的范围内，所有的量均包括在这个范围之内。然而申请人不是为了使本发明受理论所限，相信在制备这种应用的时候，载体能吸收上和/或吸收入最大量的尼古丁，因此能影响量，例如尼古丁占总组合物的重量百分比(即，最大百分比)受载体特性的影响，所述载体特性包括但不限于载体的结构，载体的多孔性和载体的表面积。
在具体实施方式中，在本发明组合物中，尼古丁-纤维素结合物的浓度是以下列浓度存在的，例如，从约2％ w/w(占总组合物)到约20％w/w，从约4％ w/w到约19％ w/w，从约5％ w/w到约18％ w/w，从约6％w/w到约17％ w/w，从约7％ w/w到约16％ w/w或从约8％ w/w到约15％w/w。特别是需要尼古丁的剂量相对小的那些情况的情形，例如，最高到10mg的范围。
在一种可选具体实施方式中，所述载体化合物能够与尼古丁形成复合物，例如，以载体化合物是包括离子交换树脂(polacrilex)的一种离子交换化合物为例。
尼古丁的浓度和量
如上所述，尼古丁可以是以任何适当的形式存在。通常，尼古丁选自下列组成的组：尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌如一水合尼古丁氯化锌，和尼古丁水杨酸盐。在一个优选的方面，尼古丁是它的游离碱形式，这使得纤维素能容易地吸收它并形成一种微晶纤维素-尼古丁载体复合物或载体加合物。
通常地，尼古丁化合物(以游离碱计算)存在的浓度是至少约0.1％w/w，例如从约0.1％ w/w到约50％ w/w的范围，例如，从约0.5％ w/w到约45％ w/w，从约1.0％ w/w到约40％ w/w，从约1.5％ w/w到约35％w/w，从约2％ w/w到约30％ w/w，从约2.5％ w/w到约25％ w/w，从约2.5％ w/w到约20％ w/w，从约3％ w/w到约15％ w/w。
尤其在组合物中含有相对小量的尼古丁(如口香糖)，尼古丁化合物的浓度(以游离碱计算)通常在从约0.1％ w/w到约15％ w/w的范围，例如，从约0.1％ w/w到约14％ w/w，从约0.1％ w/w到约13％ w/w，从约0.1％ w/w到约12％ w/w，从约0.1％ w/w到约11％ w/w，从约0.1％w/w到约10％ w/w，也以游离尼古丁碱计算。
如上所述，尼古丁是以尼古丁-纤维素结合物的形式存在的。一般来说，该组合存在的浓度是从约5％到约100％，例如，从约10到约100％，从约5％到约50％或，可选地，从约45％到约100％。适当浓度的选择取决于在尼古丁-纤维素结合物中尼古丁的负荷和尼古丁剂量。如果负荷相对高，则组合的浓度可以较低，如果负荷相对低则反之。在一种具体实施方式中，如在使用或相似的纤维素时，组合的浓度通常是从约80％ w/w到约98％ w/w，例如，从约85％ w/w到约98％ w/w，从约90％ w/w到约98％ w/w，从约92％ w/w到约98％ w/w，从约93％ w/w到约97％ w/w或从约94％ w/w到约96％ w/w。
在组合中尼古丁的浓度(或其药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物)是最多70％ w/w，例如，最多60％ w/w，最多50％ w/w，最多45％ w/w。尼古丁的量不用高到使组合物(粉末形式)“发汗”，那会使尼古丁从组合中释出，蒸发或消失。相应地，在组合中尼古丁负荷依靠所使用的特殊纤维素。如果纤维素材料的表面积相对较高，那么大量尼古丁在其中一段适当的时期能以稳定的方式被包含，而表面积更小的纤维素通常在以适当的方式稳定地负荷尼古丁上显示出更低的能力。
对大多数纤维素量，在尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁浓度是最多约45％ w/w，例如，最多约40％ w/w，最多约35％ w/w，最多约30％ w/w，最多约25％ w/w，最多约20％ w/w，最多约15％ w/w，最多约12.5％ w/w，最多约10％ w/w，最多约9.5％ w/w，最多约9％ w/w，最多约8.5％ w/w或最多约8％ w/w，且以尼古丁碱来计算浓度。
在一个具体实施方式中，根据本发明的一种颗粒材料，在颗粒材料中的尼古丁或其药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物的浓度是最多约7.5％ w/w，例如，最多约7％ w/w，最多约6.5％ w/w，最多约6％ w/w，最多约5.5％ w/w，最多约5％ w/w，最多约4.5％ w/w，最多约4％ w/w，最多约3％ w/w，最多约2％ w/w或最多约1％ w/w，且以尼古丁碱来计算浓度。
在本发明的组合物中尼古丁化合物的量(以游离碱计算)通常是从约0.5mg到约10mg例如，从约1mg到约8mg，从约1.5mg到约7.5mg，从约2mg到约5mg，从约2.5mg到约5mg，从约3到约10mg，从约3到约7.5mg或从约3mg到约5mg，例如，约1.5mg，约2mg，约2.5mg，约3mg，约3.5mg，约4mg，约5mg或约6mg，以游离尼古丁碱来计算浓度。特别是2mg，3mg，4mg和6mg的剂量是具有商业利益的。
缓冲剂
一种根据本发明的组合物也可以含有一种或多种缓冲剂。通常知道在口腔中弱碱性反应(在7和8之间)能提高尼古丁的吸收。相应地，在组合物中加入缓冲物质可以并有利于提供弱碱性反应。在口腔中释放尼古丁的特定组合物可有利地含有缓冲物质，即，象口香糖、锭剂和鼻吸药组合物的组合物。
适当的缓冲剂典型地是选自包括下述物质的组：醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐例如碱金属枸橼酸盐，碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐和其混合物。
若有，存在一种或多种缓冲剂是从约0.5％ w/w的浓度到约5％ w/w，例如，从约0.75％ w/w到约4％ w/w，从约0.75％ w/w到约3％ w/w或从约1％ w/w到约2％ w/w。
甜味剂
为了增加根据本发明组合物的感官特性，可以加入一种或多种甜味剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖醇，或人造甜味剂例如阿斯巴甜、安赛蜜或糖精。
一种或多种甜味剂的浓度，若有，通常是至少约0.05％，例如，从约0.075％ w/w到约5％ w/w或从约5％到约35％ w/w，例如，从约10％w/w到约35％ w/w，从约15％ w/w到约35％ w/w或从约20％ w/w到约30％ w/w。
抗氧化剂
众所周知，尼古丁容易被氧化并且相应地，根据本发明在组合物中加入一种或多种抗氧剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸钠，是有利的。
一种或多种抗氧化剂能以下述浓度存在：从约0.05％ w/w对约0.3％ w/w，例如，从约0.1％ w/w到约0.25％ w/w或从约0.15％ w/w到约0.2％ w/w。
调味剂
为了改进根据本发明组合物的感官特性，该组合物可以含有一种或多种调味剂，例如薄荷醇味、桉叶味、薄荷味和/或L-薄荷醇，通常存在的浓度(风味剂的总浓度)是从约0.5％ w/w到约12％ w/w，从约1％ w/w到约10％ w/w，从约1.5％ w/w到约9％ w/w或从约2％ w/w到约8％ w/w。
直接压片的口香糖(DC口香糖)
如上所述，本发明的一个重要具体实施方式是直接压片(“DC”)口香糖。如这里的实施例中所示，发明者发现由直接压片制备的口香糖具有非常良好地尼古丁迅速初始释放。市售的产品不是由直接压片制备的，并且在初始阶段释放尼古丁较慢。相应地，本发明者通过改变传统申请的制备含尼古丁口香糖的方法发现有特定且令人惊奇的效果，即，使用面包厂类的方法混合原料，然后挤压、修整、碾平、刻痕，最后将胶板切成单片，直接压片。
重要地，本发明者发现：为了获得尼古丁从组合物迅速释放，关键是在含尼古丁口香糖DC压片时使用特定胶基。设想应当选择与在这里实施例中所用的胶基具有相似或很大程度上相似性质的胶基，通过DC制备口香糖是由于这样的事实，即这样的胶在流动性和压片性上有更良好的特性，即，这些特性对能压制成口香糖很重要，而不会使其，例如，粘在仪器上，使口香糖组合物的剂量不准确。
直接压片口香糖是通过使用适于直接压片的胶基与一种或多种可接受的辅料，通常是药学上可接受的辅料，一起制备的。然而，如上所述，为了获得所期望的迅速释放，使用有适当特性的胶基很重要。辅料选自在制药工业中通常用于片剂制备的辅料，即，辅料如，填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂等。为此目的，优选能直接压片的辅料。在Rowe等编辑的药学辅料手册，R.C.，第4版，药学出版社，伦敦，2003年，中能找到的教导，通过参考特此合并。
适合的填充剂包括纤维素和纤维素衍生物，包括微晶纤维素、羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素钠等；乳糖，淀粉包括马铃薯淀粉，玉米淀粉等。
适合的润滑剂包括硬脂酸盐，包括硬脂酸镁、滑石，胶体二氧化硅等。
各种各样的市售胶基的特性的信息可以从胶基提供商那儿获得。获得的根据本发明口香糖所用的适当胶基是一种颗粒状胶基的形式。具体例子包括如Gumbase公司，Fertin，Gumlink，SPI Pharma，Cafosa，Avant-garde，ATP og Addvantech Pharma所提供的胶基，并且适当的胶基包括Gumbase公司的胶粉PG 11 TA，胶粉新PG 11TA，胶粉PG 5 TA，胶粉新PG 5 TA和胶粉PG N12 TA。其他胶基可以是SPI pharma的药胶S，药胶M和药胶C，和胶基(Laim J TW A)，和上面提到的一种或多种胶粉的明显组合。重要的是只能使用能导致非崩解口香糖组合物的胶基或胶基组合，相应地，药胶基可能需要与其他胶基组合使用。
用于根据本发明口香糖的胶基通常是粉末或颗粒化的形式，并且平均颗粒尺寸(取决于筛)是约1mm的或更小，例如，约0.9mm或更小，约0.8mm或更小，约0.7mm或更小，约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。
本发明的口香糖中，胶基通常的存在浓度是从约25％ w/w到约80％w/w，例如，从约30％ w/w到约80％ w/w，从约40％ w/w到约80％ w/w或从约50％ w/w到约80％ w/w。
在根据本发明的口香糖中，尼古丁通常的存在浓度是从约0.1％w/w的到约10％ w/w，例如，从约0.1％ w/w到约7.5％ w/w，从约0.1％w/w到约5％ w/w，从约0.1％ w/w到约2.5％ w/w，从约0.1％ w/w到约1.5％ w/w，从约0.1％ w/w到约1％ w/w，从约0.12％ w/w到约0.8％ w/w，从约0.14％ w/w到约0.6％ w/w或从约0.15％ w/w到约0.4％ w/w，以游离尼古丁碱来计算浓度。
更具体地，尼古丁通常存在的量是从约0.5mg到约10mg，例如，从约1mg到约8mg，从约1.5mg到约7.5mg，从约2mg到约5mg，从约2.5mg到约5mg，从约3到约10mg，从约3到约7.5mg或从约3mg到约5mg，以游离尼古丁碱来计算浓度。
在具体实施方式中，一个口香糖含有1.5mg以游离尼古丁碱计算的尼古丁。1.5mg的量低于含有2mg尼古丁的市售的口香糖。尼古丁量的降低归结于，对以这样适当的方式释放尼古丁的根据本发明口香糖的观察结果，从1.5mg口香糖获得的与 2mg相比，按照AUC是生物等效的。相应地，根据本发明的口香糖显著提高了尼古丁的生物利用度；事实上增加了30％的生物利用度。这，反过来，导致为了达到预期效果在口香糖中所必需的尼古丁量减少。
因此，在一个独立的方面，本发明涉及一种与相比生物利用度提高的含尼古丁口香糖，并且相对生物利用度的提高表现为通过AUC_0-无穷(被试验的组合物)/AUC_0-无穷x 100％计算是至少120％，例如，至少约130％，至少约140％或至少约150％，条件是在该组合物和中含有相同量的以游离碱计算的尼古丁。
在具体实施方式中，根据本发明的口香糖含有3mg或5mg以游离尼古丁碱计算的所述尼古丁。
尼古丁是以尼古丁-纤维素结合物(载体复合物或载体加合物)的形式存在的。典型地，载体复合物是如WO 2004/05663所述的尼古丁-微晶纤维素载体复合物，通过参考特此合并。微晶纤维素包含至少部分地充满尼古丁的空隙。一个重要的优点是尼古丁游离碱(即，以液体形式)能轻易地填满空隙。
当尼古丁是作为一种尼古丁-微晶纤维素组合存在并且微晶纤维素有如或类似物的质量时，组合的浓度是从约3％ w/w到约20％w/w，例如，从约4％ w/w到约19％ w/w，从约5％ w/w到约18％ w/w，从约6％ w/w到约17％ w/w，从约7％ w/w到约16％ w/w，或从约8％ w/w到约15％ w/w。
而且，发明者发现，当用于直接压片口香糖的制备时，所用的平均颗粒尺寸既不能太低也不能太高，例如，最多约500μm，最多约450μm、最多约300μm或最多约200μm，或从约5到约500μm，从10到约500μm，从15到约500μm，从约20到约500μm，从约30到约500μm，从约40到约500μm，从约10到约400μm，从约20到约400μm，从约30到约400μm，从约40到约400μm，从约30到约300μm，从约40到约300μm，从约50到约250μm，从约50到约200μm，或从约75到约200μm微晶纤维素的质量是有利的。在具体实施方式中，所用的颗粒尺寸是约100μm。
如上所述，根据本发明的组合物可以进一步含有一种药学上可接受的辅料，例如，填充剂、粘合剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂，甜味剂等。
在口香糖组合物中，适当的缓冲剂是碳酸氢盐包括碱金属的碳酸氢盐，或碳酸盐包括碱土金属的碳酸盐。
若有，糖醇，例如，山梨糖醇和异麦芽糖醇，所用的浓度可以是从约5％ w/w到约35％ w/w，例如，即，从约10％ w/w到约35％ w/w，从约15％ w/w到约35％ w/w，或从约20％ w/w到约30％ w/w。
如上所述，根据本发明的直接压片组合物可以进一步含有一种或多种抗粘剂、润滑剂，和/或一种或多种其他药学上可接受的辅料。
在具体实施方式中，一种或多种抗粘剂、润滑剂和/或助流剂选自滑石、硬脂酸盐及其盐包括硬脂酸镁；和硅土及其混合物。
在一个具体实施方式中，滑石存在的浓度是从约0.5％ w/w到约10％ w/w，例如，从约1％ w/w到约8％ w/w，从约1.25％ w/w到约6％ w/w，或从约1.5％ w/w到约4％ w/w，和/或硬脂酸镁存在的浓度是从约0.1％w/w到约5％ w/w，例如，从约0.2％ w/w到约4％ w/w，从约0.3％ w/w到约3.5％ w/w，或从约0.5％ w/w到约3％ w/w，和/或硅土存在的浓度是从约0.1％ w/w到约4％ w/w，例如，从约0.2％ w/w到约3％ w/w，从约0.3％ w/w到约2％ w/w，或从约0.4％ w/w到约1.5％ w/w。
在具体实施方式中，本发明涉及：
一种含尼古丁的口香糖，包括
i)一种载体；
ii)尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，其中，在欧洲药典描述的体外分析中含尼古丁的口香糖在最初两分钟内释放了组合物中尼古丁总量的至少7.5％ w/w，在这个方法中使用了20ml pH7.4的磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率是每分钟43循环。
一种含尼古丁的口香糖，包括
i)一种载体；
ii)尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，其中，在欧洲药典描述的体外分析中含尼古丁的口香糖在最初两分钟内释放了组合物中尼古丁总量的至少7.5％ w/w，在这个方法中使用了20ml pH7.4的磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率是每分钟43周；并且
其中含尼古丁的口香糖是通过直接压片制备的。
一种直接压片的含尼古丁的口香糖，包括
i)一种载体；
ii)尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，其中，在欧洲药典描述的体外分析中直接压片的含尼古丁的口香糖在最初两分钟内释放了组合物中尼古丁总量的至少7.5％w/w，在这个方法中使用了20ml pH7.4的磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率是每分钟43周。
一种含尼古丁的口香糖，包括
i)一种载体；
ii)尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，其中通过测量人血清中的尼古丁量，一个人的体内摄取是迅速的。
一种传输尼古丁到一个个体的方法，包括给予个体这里所述的含尼古丁口香糖的步骤。
一种制备含尼古丁的口香糖的方法，包括步骤：
i)制备一种含尼古丁的组合物，它含有一种载体和尼古丁或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，其中通过测量人血清中的尼古丁量，一个人的体内摄取是迅速的，
ii)直接压片所述含尼古丁组合物形成一种或多种直接压片口香糖。
一种含尼古丁口香糖组合物，含有
i)一种尼古丁-纤维素结合物(浓度范围：0.5到50％ w/w)
ii)一种胶基(浓度范围：20-75％ w/w)
iii)一种缓冲剂(浓度范围：0-10％ w/w，例如2-6％ w/w)
iv)一种或多种人造甜味剂(浓度范围：0-2％ w/w，例如0.1到1％w/w)，
v)一种或多种调味剂(浓度范围：0-10％ w/w，例如2-8％ w/w)，和
vi)一种或多种药学上可接受的辅料(例如填充剂，如能有甜味的填充剂，如糖醇)(浓度范围：0-80％ w/w，例如10-75％ w/w，15-70％w/w，20-75％ w/w或25-50％ w/w)
可选择带涂层的口香糖。
上面提到的涉及口香糖方面常规应用的所有明细和细节，经过适当修正后也适用于上述的具体实施方式中。
其他方面
本发明还涉及一种制备根据本发明组合物的方法。具体细节可以在这里的实施例中找到，并且本领域技术人员将会从药学手册上得到怎样选择适当辅料和怎样制备该组合物的教导。
更深远的方面，本发明涉及根据本发明的组合物作为烟草替代品或用于缓解尼古丁戒断症状的用途。
本发明的另一个方面，本发明的组合物是作为药物使用的。
本发明将在下述附图和非限制性实施例中被较详细地描述。
本发明将在下述附图和非限制性实施例中被较详细地描述。
附图说明
图1显示了实施例2中作为示例的口香糖体外溶解试验的结果
图2显示了实施例2中描述的DC口香糖所测定的体内曲线
图3显示了含1.5mg尼古丁的根据本发明口香糖和2mg的体内血浆曲线
图4显示了根据本发明的有缓冲或无缓冲的DC尼古丁口香糖和4mg相比的体内血浆曲线
图5显示了根据本发明的尼古丁DC口香糖在30℃和65％ RH下的稳定性(关于细节参见实施例5)
图6显示了在实施例6中涉及渴求的生物等效性研究的结果
方法
体外释放试验
根据本发明的组合物必须满足关于尼古丁体外释放的特定要求。适当的体外试验取决于正在考虑中的特定组合物，即，口香糖组合物的溶解试验与片剂组合物的溶解试验通常是不同的。一般来说，本领域普通技术人员将在官方专论，如，欧洲药典，中找到关于怎样选择特定组合物的相对溶解性试验的教导。下面以口香糖组合物为例描述了适当的释放或试验。
口香糖
所使用的方法和设备根据欧洲药典。咀嚼设备包括一个20mL的咀嚼室，在它里面，由代表牙的二个水平的活塞咀嚼口香糖组合物。水平的活塞能够在它们自己的轴附近转动，保证最大限度地咀嚼。它们与第三个垂直的活塞一起(代表舌头)以匀速运动。活塞由压缩空气驱动，并且它们的运动被小心地控制。更详细地，所使用的溶媒是20ml磷酸盐缓冲液pH＝7.4，并且所用的咀嚼频率是43周/min。溶解试验进行了45min。下颌间的距离是1mm，并且温度是37℃。
实施例
实施例1
含1.5mg尼古丁的直接压片的口香糖组合物A、B、C和D
尼古丁被吸收在如WO 2004/056363所述的微晶纤维素(MCC)上。相应地，在本实施例中，2.40ml尼古丁被溶于25ml乙醇(99.5％)中。47.6g PH-102型MCC被装入一台高速混合器，并且慢慢地加入尼古丁。所得的湿料真空干燥后，得到尼古丁-微晶纤维素载体复合物的细晶粒的白色粉末。然后在合适的混合器中，将它和下表中的成分(除了硬脂酸镁)混合。将硬脂酸镁过筛并加入，使用冲头为17mm的压片装置将产生的粉末混合物压成片剂。得到平均重量为1.25g的口香糖。
表1：组合物A、B、C和D的胶粉