用于治疗转移性骨疼痛的伊本膦酸盐方案.pdf

本发明公开了用于治疗与转移性骨疾病相关的疼痛的改良给药方案，包括快速施用IV负荷剂量的伊本膦酸盐，以及随后的口服或静脉内的(IV)维持剂量给药方案。该方案具有可接受毒性水平，提供了理想的治疗效果，其包括疼痛缓解的快速发生，并且对于患者的顺从性是优选的。

1.  伊本膦酸盐在制备用于治疗与转移性骨疾病相关疼痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；
(b)口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期开始后的第3-约第30天开始施用。

2.  按照权利要求1的用途，其中所述负荷剂量是约18mg。

3.  按照权利要求2的用途，其中所述施用模式包括在连续的3天负荷期中，以相等的量施用三份所述负荷剂量。

4.  按照权利要求3的用途，其中所述施用模式包括在所述连续的3天的每一天中，每天在15分钟的时间内施用所述负荷剂量。

5.  按照权利要求1的用途，其中所述伊本膦酸盐的日维持剂量是约50mg/天，起始自所述负荷期第一天后的约第21天。

6.  伊本膦酸盐在制备用于治疗转移性骨痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定所述患者是否患有轻度-中度肾损伤；和
(b)如果所述患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果所述患者患有轻度或中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg-约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。

7.  治疗患者中转移性骨痛的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)评估所述患者的肾功能，从而确定所述患者是否患有轻度或中度肾损伤；和
(b)如果所述患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果所述患者患有轻度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(d)如果所述患者患有中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。

8.  在有需要的受试者中治疗与转移性骨疾病相关疼痛的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；然后
(b)口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期开始后的第3-约第30天开始施用。

9.  按照权利要求8的方法，其中所述负荷剂量是约18mg。

10.  按照权利要求9的方法，其中在连续的3天负荷期中，以相等的量施用三份所述负荷剂量。

11.  按照权利要求10的方法，其中在所述连续的3天的每一天中，施用所述三份所述负荷剂量约一段时间，所述时间是约15分钟-约60分钟/天。

12.  按照权利要求11的方法，其中在所述连续的3天的每一天中，施用所述负荷剂量约15分钟/天的时间。

13.  按照权利要求12的方法，其中所述伊本膦酸盐的日维持剂量是约50mg/天，起始自所述负荷期第一天后的约第21天。

用于治疗转移性骨疼痛的伊本膦酸盐方案
本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗骨病症，具体地，与转移性骨疾病典型相伴的疼痛的药物中的用途。特别地，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗与转移性骨疾病相关的骨疼痛的药物中的用途，其通过快速施用IV负荷剂量及随后的口服维持施药实现。
本发明进一步涉及治疗与转移性骨疾病相关的骨疼痛的改良方法，该方法包括快速施用IV负荷剂量的伊本膦酸盐，及随后的口服维持剂量方案。
很早就确定了恶性肿瘤和疼痛之间的关系，且疼痛通常是新近诊断的患者中恶性肿瘤的最先症状，和接受抗肿瘤治疗的患者中复发或进展的预兆。
骨是常见恶性肿瘤转移性疾病的普遍位点：30％-40％的患有肺癌患者，65-75％的患有乳腺癌患者和65-75％的患有前列腺癌患者发生骨转移。考虑到这些肿瘤在全世界范围发生，骨转移代表巨大的公共健康问题。与骨转移相关的疼痛十分普遍，并可以特别地致残。在近期的综述中，诊断骨涉及时骨痛的发生率在患有多发性骨髓瘤患者中是63％；在患有乳腺癌患者中是71％；在患有前列腺癌患者中是42％；在患有肺癌患者中是62％；在患有肾细胞癌的患者中是58％；和在患有不同其他实体瘤和骨转移的患者中是37％-94％。在一项研究中，在患有由肺癌、乳腺癌或其他癌症继发的骨转移的患者中疼痛的发生率分别是80％、77％或67％。在其他调查中，将骨痛引述为癌症患者疼痛的主要原因，其发生在全部癌症患者的38％中，且在这些患者中，39％非常严重。其他研究表明患有恶性肿瘤的患者中疼痛的高发生率具有向骨扩散的倾向性，且在这些患者中的1/3中，患者认为该疼痛的强度是中等到严重。
骨痛的发生与肿瘤的类型、位置或转移的数量和尺寸无关。疼痛能够由小梁骨的微骨折；肿瘤扩展所引起骨膜的拉伸，或由肿瘤引起的神经陷夹而继发。骨的骨质溶解破坏由许多相同的在骨中刺激外周感官受体的细胞因子和生长因子介导，且这可能是患有骨转移患者中骨痛的另一个原因。后者的观点还能够解释由骨转移所产生的疼痛为什么与转移的尺寸或骨涉及的程度不成比例。清楚地，继发于骨转移的疼痛在全世界影响大量患者，并且尽管与治疗疼痛有关的健康保健专业人员得到了更好的教育，但是仍然保持了对未得满足的医疗的广大需要
为了适应这种长期感受到的需要，本发明提供了伊本膦酸盐在制备用于缓解与转移性骨疾病相关的疼痛的药物中的用途，其包括施用有效量的伊本膦酸或其药用盐。
伊本膦酸是含氮的二膦酸。伊本膦酸的化学名称是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸。伊本膦酸能够通过下列化学式表示：

伊本膦酸盐，即一水合伊本膦酸钠盐，具有分子通式C₉H₂₂NO₇P₂Na.H₂O和分子量359.24。美国专利号4,927,814，中公开并要求了伊本膦酸及其盐的权利，将该公开内容引入本文作为参考。
伊本膦酸盐目前受欧盟(EU)批准，商标名为，以IV和口服剂型用于预防患有乳腺癌和骨转移患者中的骨骼事件和恶性肿瘤的低钙血症。
与转移性骨疾病相关的疼痛是治疗受该病症折磨的患者的主要问题。效果的快速发生及由此缓解疼痛是理想的。口服治疗在启动上，显著慢于静脉内治疗。另一方面，口服治疗对于患者而言更加方便。
公开了用于治疗与骨转移相关疼痛的新方案，该方案具有最小副作用，提供了理想的治疗效果，包括疼痛缓解的快速发生，且对患者的方便性和顺从性是优选。
在一个实施方案中，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于减轻或治疗与转移性骨疾病相关疼痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括：(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的所述药物；(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第3-约第30天开始施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中减轻或治疗与转移性骨疾病相关疼痛的方法，该方法包括下列步骤：(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第3-约第30天开始施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于减轻或治疗与转移性骨疾病相关疼痛的药物中的用途，其中所述药物的施药模式包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；
(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第21-约第30天开始施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中减轻或治疗与转移性骨疾病相关的疼痛的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；
(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第21-约第30天开始施用。
将本文所引用的所有专利、专利申请和其他出版物整体引入本文作为参考。在冲突的情形下，以本说明书为准。
用于本文时，下列术语具有给定的含义：
“施用”意指口服或静脉内施药。
“负荷剂量”意指最初向患者施用的剂量。该剂量在负荷期施用时，有效地产生理想的治疗效果或响应。因此，伊本膦酸盐的负荷剂量是抑制骨再吸收和减轻疼痛的量。骨再吸收抑制可以通过生物标记或骨生物活组织检查，BMD，微计算机处理的X线体层照相术(微-CT)，外周-CT或其他技术得到测量。
“负荷期”意指连续的一、二或三天的时期，期间向患者施用负荷剂量。
“骨再吸收抑制”意指通过直接或间接地改变破骨细胞的形成或活化，减缓或抑制骨再吸收的进程，或治疗或预防骨再吸收。因此骨再吸收的抑制指减缓、治疗或预防骨损失。
“连续施药”或“连续给药时间表”意指重复给药直到获得理想的治疗效果。这与循环或间歇施药相反。
“维持剂量”意指在负荷期后向受试者给药的剂量。维持剂量是例如治疗剂量。
“维持期”意指在负荷期后的一段时间，期间向受试者连续施用一剂伊本膦酸盐。
“转移性骨疾病”意指位于骨中的具有其他身体组织，例如乳腺或前列腺起源的肿瘤。
“转移性骨痛”意指由转移性骨疾病导致的疼痛。
“轻度肾损伤”意指具有51-80mL/分钟基线肌酸酐清除水平的患者。
“中度肾损伤”意指具有30-50mL/分钟基线肌酸酐水平的患者。
“正常肾功能“意指具有80mL/分钟以上基线肌酸酐水平的患者。
“治疗量”或“治疗有效量”意指足以改善或缓解受治疗的症状和/或病症的伊本膦酸盐量。
本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗与转移性骨疾病相关疼痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；
(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第3-约第30天开始施用。
优选地，所述口服维持剂量应该是静脉内负荷剂量的至少2倍。
优选地，负荷剂量是约18mg伊本膦酸盐，最优选地，在连续3天的负荷期内，以相等剂量对其进行施用。依据患者的健康状况，负荷剂量还可以是例如在连续3天的负荷期内，以相等剂量施用的9mg或12mg伊本膦酸盐。优选地，每次负荷剂量的日常施用进行约15分钟-约60分钟，最优选地，约15分钟。
在另一个实施方案中，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗患者中转移性骨疼痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度-中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有轻度或中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg-约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
在另一个实施方案中，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗转移性骨痛的药物中的用途，其中所述药物的施用模式包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度或中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有轻度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(d)如果该患者患有中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
在另一个实施方案中，本发明涉及伊本膦酸盐在制备用于治疗转移性骨痛的药物中的用途，其中所述药物的施药模式包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度或中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能或患有轻度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
优选地，伊本膦酸盐口服维持剂量是约50mg。最优选地，该维持剂量的施用起始自负荷期第一天后的约21天，并且在其后每日连续施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗与转移性骨疾病相关的疼痛的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在1-3天的负荷期内，静脉内施用选自约4mg-约25mg的负荷剂量的伊本膦酸盐；
(b)随后，口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，所述维持剂量从负荷期第一天后的第3-约第30天开始施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中转移性骨痛的方法，该方法包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度-中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有轻度或中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg-约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中转移性骨痛的方法，该方法包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度或中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有轻度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(d)如果该患者患有中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约9mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用50mg日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者中转移性骨痛的方法，该方法包括下列步骤：
(a)评估患者的肾功能，从而确定该患者是否患有轻度或中度肾损伤；和
(b)如果该患者具有正常的肾功能或患有轻度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约18mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天；和
(c)如果该患者患有中度肾损伤，则在连续3天的负荷期内，以相等的日剂量，静脉内施用约12mg负荷剂量的伊本膦酸盐，随后口服施用日维持剂量的伊本膦酸盐，该维持剂量的施用起始于负荷期第一天后的21-30天。
优选地，伊本膦酸盐口服维持剂量是约50mg。最优选地，该维持剂量的施用起始自负荷期第一天后的约21天，并且在其后每日连续施用。
本发明的用途和方法包括药物组合物的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的伊本膦酸盐、已知且商业化的二膦酸盐(bisphosphonate)。典型地，这些组合物还包含赋形剂。如果该组合物是口服的，则所述赋形剂可以包括粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，)或羟丙基甲基纤维素(例如，))，填充剂(例如，水合或脱水形式的乳糖，微晶或纤维形式的纤维素(例如，)或淀粉)，分解剂(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如， USPNF)或cross carmelose)，润滑剂(例如，硬脂酸或硬脂酸镁)，和流量调节剂(例如，胶状二氧化硅)。如果该组合物是经肠胃外的，所述赋形剂包括聚乙二醇和螯合剂如聚乙酸或其药用盐，如乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)，柠檬酸，酒石酸，膦酸，等。
如果该伊本膦酸盐是口服的，则优选的形式是薄膜包衣的片剂。片剂的薄膜包衣是本领域已知的。
已知多种伊本膦酸盐的组合物和制剂。见，例如美国专利号4,927,814；美国专利号5,662,918；美国专利号6,143,326；美国专利号6,294,196；美国专利号6,677,320；和美国2004/0121007 A1，在必要的范围内将其全部引入本文作为参考。制备含有伊本膦酸盐的药物组合物的方法也已知。见，例如，美国专利号6,419,955和美国专利号6,627,221。
除非另外指出，本发明中伊本膦酸盐的比重或百分数的参考基于酸活性重量。
实施例
下列实施例在本发明的范围内进一步描述了实施方案。实施例的存在是为了证明而非限制本发明的目的。
实施例1
进行了多中心(multicenter)，随机，主动控制的双盲平行组试验。通过交互式声音响应系统(IVRS)在中心随机排列患者，从而进行用伊本膦酸或唑来膦酸的治疗。研究治疗开始在随机化的96小时内。治疗持续24周。以每夜为基础，患者将他们的疼痛记录在BPI最痛和平均痛的等级中，并记录每日止痛剂的使用。患者每周记录他们的疼痛影响正常机能的程度和任何阿片类副作用。在该试验的第8天和第6、12、18和24周时，记录了WHO表现状况、基于EORTC QLQ-C30仪器的生活质量和基于FACT-BP的生活质量，其中所述FACT-BP是一种特别设计用于测量患有骨痛患者生活质量的仪器。作为对于SRE监视的一部分，患者具有在基线和在第12和24周进行的骨骼调查。
对伊本膦酸臂随机的患者在试验的第1、2和3天时在15分钟的时间内静脉内接受6mg伊本膦酸，随后从研究的第22天开始每日口服50mg的伊本膦酸。依据患者可能接受的潜在(underlying)化学治疗方案，每3-4周，患者还接受安慰剂灌输。未接受化学治疗的患者每3周接受安慰剂灌输。用100mL 0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液稀释静脉内的伊本膦酸。
对唑来膦酸臂随机的患者在第一天时在15分钟的时间内静脉内接受预定剂量的唑来膦酸，并在第2和3天时在15分钟的时间内静脉内接受安慰剂灌输，随后依据患者可能接受的潜在化学治疗方案，每3-4周，在15分钟的时间内患者还接受预定剂量的唑来膦酸。每3周用唑来膦酸处理未接受化学治疗的患者。患者从该研究的第22天开始，还每日接受口服的安慰剂。用100mL 0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液稀释唑来膦酸。不管治疗的分配，全部患者还每日接受口服500mg钙和口服400IU维生素D的增补。钙和维生素D的增补在夜间施用。
接受该伊本膦酸盐方案的患者与接受安慰剂处理的患者相比，显示出显著更低的疼痛分数。