多廿醇滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开了一种多廿醇滴丸及其制备方法，是通过选用水溶性基质制成固体分散体，使多廿醇以极微小的微粒、微晶或分子状态存在，从而增加溶出量和溶出速度。并考虑药物溶解性好并不一定生物利用度高，在多廿醇滴丸制剂中加入适量表面活性剂类吸收促进剂，改善在细胞膜间粘膜粘液层的扩散，使多廿醇快速透过生物膜，增加吸收。本发明产品具有溶出速率快，生物利用度高，工艺简单，产品使用携带方便，适宜于治疗高胆固醇血症以及抗血小板聚集、局部缺血、血栓形成和动脉粥样硬化并发症，并可提高运动耐力和反应灵敏性。

1.  一种多廿醇滴丸，其特征在于：它是由多廿醇加入水溶性基质和表面活性剂类吸收促进剂制成的，其主要原料成分和质量份数如下：
多廿醇                    1份；
水溶性基质                1-30份；
表面活性剂类吸收促进剂    1-10份。

2、  根据权利要求1所述的多廿醇滴丸剂，其特征在于：所述的多廿醇的化学成分是：
总脂肪醇含量              ≥90％；
二十四烷醇                0-2.0％；
二十六烷醇                4.5-10％；
二十七烷醇                0-0.5％；
二十八烷醇                60-75％；
二十九烷醇                0-0.5％；
三十烷醇                  4-12％；
三十二烷醇                0-8％；
三十四烷醇                0-0.5％。

3、  根据权利要求1所述的多廿醇滴丸剂，其特征在于：所述的基质为水溶性基质聚乙二醇类：PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG8000、PEG10000中的一种或几种混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG1000混合以组成两种或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG1500混合以组成两种或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG2000混合以组成两种或以上的混合物。

4、  根据权利要求1所述的多廿醇滴丸剂，其特征在于：所述的表面活性剂类吸收促进剂是聚山梨酯类(吐温Tween)、苄泽类(Brij)中的一种或多种，其中表面活性剂类吸收促进剂的HLB值应为16左右或以上。

5、  如权利要求1所述的多廿醇滴丸的制备方法，其特征在于制备过程包括以下步骤：
步骤一  按照1：1—30的比例，取一份多廿醇原料，与1份至30份的基质，再选择相应的表面活性剂类吸收促进剂1份至10份相混合；
步骤二  采用水浴、油浴或其它加热方法，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，加热温度范围为60-180℃；
步骤三  滴制：置入专用的滴丸机中，贮液筒温度范围为60-100℃，调整滴头温度为50—120℃，选择大小合适的滴嘴，滴距1-15cm，调节活塞至合适的速度，速度为20-120滴/min，滴入30至-15℃的冷凝剂中；
步骤四  滴制完毕，静置20-120分钟冷却，待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。

6、  根据权利要求5所述的多廿醇滴丸的制备方法，其特征在于：步骤三的冷凝剂，是水、乙醇、液体石蜡、甲基硅油、二甲基硅油、植物油和煤油中的一种或几种混合物。

7、  根据权利要求5所述的多廿醇滴丸的制备方法，其特征在于：做成的滴丸制剂，丸重20-80mg。

多廿醇滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种滴丸药物制剂的制备方法，特别是多廿醇滴丸及其制备方法。
背景技术
多廿醇是根据Policosanol的含义命名而得，又名普利醇、多廿烷醇、高碳烷醇、蒙旦醇，在我国台湾还被称作甘蔗原素、甘蔗素等，是高级脂肪伯醇的混合物。可从甘蔗蜡、米糠蜡、蜂蜡等动植物蜡经皂化纯化而得。以蔗蜡为原料生产的多廿醇，其主要成分为二十八烷醇，约占总量60～75％，其余为二十六烷醇、三十烷醇、二十四烷醇、二十七烷醇，二十九烷醇、三十二烷醇及三十四烷醇等。
甘蔗多廿醇(Sugarcane Policosanol，SCP)作为降胆固醇药物于1991年在古巴批准上市，与雪茄一并被称为古巴两大国宝。古巴的研究者通过数千例临床试验证明，每天服用5～20mg SCP，总胆固醇降低8％～23％、低密度脂蛋白胆固醇下降11％～30％、高密度脂蛋白胆固醇上升7％～28％，未见明显不良反应，是一种可长期使用的天然产品。此外，多廿醇(二十八烷醇)还有：(1)抗血小板、抗血栓和抗局部缺血，改善心肌功能，抗动脉粥样硬化并发症；(2)抑制脂质过氧化；(3)缩短肌神经反应时间，提高反应灵敏性，增强对高山反应的抵抗力；(4)提高动物和人运动耐力、应激能力，增强活力，减轻肌肉疼痛，最终有助于提高运动员的比赛成绩；(5)促进性激素作用，提高雄性动物和老年男性性能力；(6)减少体内脂肪蓄积，有美容、减肥的效果，是化妆品、食品和保健品良好的添加剂。国内外已有大量的多廿醇(二十八烷醇)制备方法的文献(包括专利文献)报道。
多廿醇(二十八烷醇)已收入在美国FDA公布的DSSI(Dietary Supplement SalesInformation)，FDA将二十八醇正式列为天然来源功能性食品添加剂，明确规定了二十八烷醇的功能性质。2000年我国卫生部在《保健(功能)食品通用标准》中也将二十八烷醇列为食品添加剂。二十八醇系列产品的开发有利于发展我国第三代功能食品，改善我国人民健康水平。
但多廿醇是脂溶性物质，在水中溶解度极小，溶解性不好进而生物利用度较差，生物活性不易发挥。这是影响多廿醇(二十八烷醇)发挥生物活性的关键。
发明内容
本发明目的是提供一种多廿醇的滴丸剂型及其制备方法，从而解决多廿醇溶解和吸收的问题。
制药领域的技术人员都知道，滴丸剂是工艺最简单、开发成本最低、工艺技术最为成熟的剂型，是我国药学工作者率先推向工业化生产的一个剂型。中国药典1977年版就有收载，使《中华人民共和国药典》成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。滴丸剂具有以下几个优点：
(1)采用固体分散技术制成。通过选用水溶性基质制成固体分散体，药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存在，故能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率。
(2)稳定性好。药物与基质熔合成实体，无间隙，与空气接触面小，不易氧化。
(3)生产设备简单，操作容易，重量差异小，生产成本低，无粉尘，适合于工业化大生产。
考虑到药物溶解性好并不一定生物利用度高，所以在设计时在基质中加入表面活性剂类吸收促进剂，使溶解速率快的药物也易于透过细胞膜。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、固定水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。固定水层的厚度限制药物在绒毛间的扩散，生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物的透过，紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过。在基质中加入亲水亲油平衡值(HLB)适当的表面活性剂类吸收促进剂可使多廿醇在胃肠道溶解性好的同时，会改善在细胞膜间粘膜粘液层的扩散，从而使吸收速度和吸收量增加，进而提高生物利用度。
本发明将难溶的多廿醇做成固体分散物以增加多廿醇的溶解度和溶出速率，再加入表面活性剂类吸收促进剂将其制成滴丸，会使多廿醇快速通过生物膜，增加吸收，提高生物利用度。
多廿醇滴丸剂是由多廿醇加入水溶性基质和表面活性剂类吸收促进剂制成的，其主要原料成分和质量份数如下：
多廿醇                 1份；
水溶性基质             1-30份；
表面活性剂类吸收促进剂 1-10份。
所述的多廿醇，英文名称：Policosanol，又名普利醇、多廿烷醇、高碳烷醇、蒙旦醇，可以从甘蔗蜡，也可以米糠蜡、蜂蜡等动植物蜡经皂化纯化而得，是高级脂肪伯醇的混合物，本发明多廿醇的化学组成如下：
总脂肪醇含量                      ≥90％
二十四烷醇                        0-2.0％
二十六烷醇                        4.5-10％
二十七烷醇                        0-0.5％
二十八烷醇              60-75％
二十九烷醇              0-0.5％
三十烷醇                4-12％
三十二烷醇              0-8％
三十四烷醇              0-0.5％。
所述的水溶性基质为聚乙二醇类，其特征在于：为PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG8000、PEG10000中的一种或几种混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG1000混合以组成两种或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG1500混合以组成两种或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一种或几种和PEG2000混合以组成两种或以上的混合物。
所述的表面活性剂类吸收促进剂是聚山梨酯(吐温Tween)类、苄泽类(Brij)中的一种或多种，其HLB值应为16左右或以上。
一般，表面活性剂类吸收促进剂的HLB值应为16左右或以上才符合要求。另外，加入表面活性剂类吸收促进剂的量特别重要：表面活性剂除能够降低表面张力外，还能形成胶束起增溶作用。当表面活性剂的浓度接近临界胶束浓度(CMC)时，溶液的表面张力基本达到最低，而胶束的形成又会增加药物的溶解度，因而使药物的吸收增加。因此，使用表面活性剂类吸收促进剂通常在CMC以下为宜。
本发明所提供的多廿醇滴丸剂制备方法如下：
以多廿醇为主要原料，按照一定的比例，加入水溶性基质和表面活性剂类吸收促进剂，再经过混合、加热和滴制等工序以及相应的设备加工制备而成，最后按评价指标进行滴丸制剂质量检查。具体如下：
步骤一  按照1：1—30的质量份数比例，即取一份多廿醇原料，与1份至30份的基质，再加入相应的表面活性剂类吸收促进剂1份至10份相混合。
步骤二  采用水浴、油浴或其它加热方法，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，加热温度范围为60-180℃。
步骤三  滴制：置入专用的滴丸机中，贮液筒温度范围为60-100℃，调整滴头温度为50—120℃，选择大小合适的滴嘴，滴距1-15cm，调节活塞至合适的速度，速度为20-120滴/min，滴入30至-15℃的冷凝剂中。
步骤四  滴制完毕，静置20-120分钟冷却，待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
多廿醇滴丸质量检查方法：
溶出度测定法采用中国药典2005版体外溶出度测定方法，采用浆法，溶出介质为pH为1.2的无酶人工胃液900mL，精确称取样品适量(相当于多廿醇36mg)，加入到溶出介质中，温度为37±0.5℃，转速为100r/min。以样品接触溶液开始计时，至1h定位取样10mL，加入2mL正己烷，置于离心试管中，涡旋混匀5min，离心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL进样分析。二十八烷醇分析采用气相色谱法分析，色谱条件为：色谱柱为DB-5HT(30m×0.25mm，0.1μm)；FID检测器，温度320℃；进样口温度：300℃。升温程序：初始温度120℃保持5min；然后以20℃/min的速度升至270℃，保持1min，再以5℃/min升至310℃，保持5min；氮气流量：1mL/min。
丸重差异法：按2005版《中国药典》二部附录IH方法进行测定，随机取出多廿醇滴丸20粒。
溶散时限：按2005版《中国药典》二部附录IH方法进行测定，随机取出多廿醇滴丸6粒。
发明的有益效果：
本发明将多廿醇制成滴丸，并在滴丸基质中加入表面活性剂类吸收促进剂，会使多廿醇快速溶出并透过生物膜，快速释药，增加吸收。
本发明采用固体分散技术制成的滴丸，使多廿醇以极微小的微粒、微晶或分子状态存在于固体分散体中，从而增加溶出量和溶出速度。
本发明还考虑药物溶解性好并不一定生物利用度高，因此在多廿醇滴丸制剂中加入适量表面活性剂类吸收促进剂，改善在细胞膜间粘膜粘液层的扩散，使多廿醇快速溶出并透过生物膜，快速释药，增加吸收。
用本发明上述制备方法得到的多廿醇滴丸具有如下优点：溶出速率快和生物利用率高；体积小，服用方便，易于被患者接受；生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本低，易于工业化；滴丸条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证。
具体实施方式
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实施例1
多廿醇滴丸(1)的制备
处方(规格：含多廿醇2.00mg/丸，丸重45mg)
多廿醇             10.0g
聚乙二醇1500       50.2g
聚乙二醇6000       150.0g
吐温20             14.8g
共制               5000粒。
实验方法：分别取50.2g聚乙二醇1500，150.0g聚乙二醇6000，14.8g吐温20，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差<2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保质在20至-5℃(误差<5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重45mg含药物2.0mg/粒的滴丸。口服，一次5丸(相当于含多廿醇10.0mg)，每日1次。
按照处方及滴制工艺制备了3批滴丸，按评价指标进行制剂检查，结果见表1。
表1、多廿醇滴丸(1)的检测结果

实施例2
多廿醇滴丸(2)的制备
处方(规格：含多廿醇2.0mg/丸，丸重40mg)
多廿醇                 10.0g
聚乙二醇2000           79.7g
聚乙二醇4000           100.0g
苄泽58                 10.3g
共制                   5000粒。
实验方法：分别取79.7g聚乙二醇2000、100.0g聚乙二醇4000，10.3g苄泽58，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差<2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保质在20至-5℃(误差<5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重40mg含药物2.0mg/粒的滴丸。口服，一次5丸(相当于含多廿醇10.0mg)，每日1次。
按照处方及滴制工艺制备了3批滴丸，按评价指标进行制剂检查，结果见表2。
表2、多廿醇滴丸(2)的检测结果

实施例3
多廿醇滴丸(3)的制备
处方(规格：含多廿醇1.0mg/丸，丸重34.2mg)
多廿醇               10.0g
聚乙二醇2000         57.6g
聚乙二醇4000         142.4g
聚乙二醇6000         100.0g
苄泽35               32.4g
共制                 10000粒。
方法：分别取57.6g聚乙二醇2000、142.4g聚乙二醇4000，100.0g聚乙二醇6000、32.4g苄泽35混合均匀，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差<2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保质在20至-5℃(误差<5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重34.2mg含药物1.0mg/粒的滴丸。口服，一次10丸(相当于含多廿醇10.0mg)，每日1次。
按照处方及滴制工艺制备了3批滴丸，按评价指标进行制剂检查，结果见表3。
表3、多廿醇滴丸(3)的检测结果