一种用于明目退翳、镇静安神、清热养肝的中药制剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种用于明目退翳、镇静安神、清热养肝的中药制剂及其制备方法的中药组合物，属中药制药领域。该药物组合物是由一定比例的珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花按特定工艺制备而成。本品具有明目退翳、镇静安神、清热养肝的作用；与现有技术相比本品在治疗白内障、白斑、角膜云翳及神经衰弱疗效显著，工艺简单的优点。

1、  一种用于治疗白内障及神经衰弱的中药制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成：
  珍珠层粉     200-300份    葡萄糖酸锌 1.2-2.5份   密蒙花  400-600份

2、  根据权利要求1所述治疗白内障及神经衰弱的中药制剂，其特征在于各原料最佳重量配比是：
  珍珠层粉   250份        葡萄糖酸锌 1.675份    密蒙花  500份

3、  根据权利要求1或2所述中药制剂，其特征在于：所述中成药剂型是颗粒剂、胶囊剂、片剂。

4、  根据权利要求3所述中药制剂的制备方法，其特征在于：取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分。将所得药物活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂组合制成片剂、颗粒剂、胶囊剂。

5、  根据权利要求1或2所述中药制剂，其特征在于，所述制剂剂型为胶囊剂。

6、  根据权利要求5所述中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分，将所的药物活性成分与适量淀粉混匀，制粒，干燥，既得本发明胶囊剂。

一种用于明目退翳、镇静安神、清热养肝的中药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗白内障及神经衰弱的中成药，属中药制药领域。
技术背景
白内障和神经衰弱，是严重危害人类健康特别是中老年人健康的常见病和多发病，目前尚无很好的根治药物。目前，西医治疗白内障以手术治疗为主，疗效尚可；但有相对禁忌症者不能实施，没有发展到一定程度不能实施。神经衰弱西医治疗以镇静催眠药为主，心理疗法目前在我国尚未成熟及普及，镇静催眠药副作用大，易引起乏力、头晕、记忆力减退等症状。
现有技术虽然有治疗白内障和神经衰弱的药物，也有和本产品类似的产品，但其疗效一直很不理想。迄今为止，没有任何报道记载了本发明所属药物的具体原料配比关系，也没有人披露过选择本发明所述的原料配比关系所制成的药物具有出人意料的治疗效果。本发明人经过多年的研究和实践总结，根据传统中医理论在消朦片的基础上增加了一味密蒙花，意外的发现可以克服消朦片疗效差，不稳定、易复发的缺点；经过大量的药效学实验证明：其在治疗白内障和神经衰弱方面疗效显著增强，治愈率高，而且具有清热养肝的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于明目退翳、镇静安神、清热养肝的中药制剂，其特点是能够用于养阴清肝、角膜云翳、白斑、白内障及神经衰弱，治愈率高，且无毒副作用。
本发明另一目是提供一种用于明目退翳、镇静安神、清热养肝的中药制备方法。
本发明是这样实现的：
按重量组分计算，本发明药物组合物是由如下重量配比的原料制备而成：
珍珠层粉 250份   葡萄糖酸锌 1.675份   密蒙花 500份
本发明制剂的制备方法：
取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分。将所得药物活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂组合制成片剂、颗粒剂、胶囊剂。
本发明剂型优选为胶囊剂，其制备方法如下：
取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分，将所的药物活性成分与适量淀粉混匀，制粒，干燥，既得本发明胶囊剂。
中医理论认为：
白内障的病机或为肝肾阴虚，或为脾虚气弱，或为肝热上扰，或为阴虚挟有虚热。且古代医家在治疗中也创立了较多的有效方剂。如杞菊地黄丸，石决明散等，现今较为风靡的白内障针拨术亦是在古代眼科“金针拨内障”的基础上改良而来。不寐一字首见于《难经》，《医宗必读》将不寐的原因概括为：“一曰气虚，一曰阴虚，一曰痰滞，一曰水停，一曰胃不和”五个方面，《医效秘传·不得眠》将病后失眠的病机分析为：“夜以阴为主，阴气盛则目闭而安卧，若阴虚为阳所盛，则终夜烦扰而不得眠也。心藏神，大汗后则阳气虚，故不眠。心主血，大下后则阴气弱，故不眠。热病邪热盛，神不清，故不眠。新瘥后，阴气未复，故不眠。热汗出鼻干而不得眠者，又为邪入表也。”。《景岳全书》中讲不寐分为有邪、无邪两种类型，认为“有邪者多为实证，无邪者多为虚证”，又认为“寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐。其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之不足耳”。对于不寐证的治疗，古人亦积累了丰富的经验，创立了许多有效方剂，如朱砂安神丸、黄连阿胶汤、酸枣仁汤、归脾汤等。
白内障是眼科常见病，多发病。其主要病因病机为年老体衰，肝肾两亏，精血不足，或脾虚失运，精气不能上荣于目而致。此外，肝经郁热和阴虚挟湿热上攻，也能引起本病。神经衰弱是内科较常见的疾病，其主要病因病机如下：一、情志所伤：或由情志不遂，肝气郁结，肝郁化火，邪火扰动心神，神不安而不寐。或由五志过极，心火内炽，心神扰动而不寐。或由思虑太过，损伤心脾，心血暗耗，神不守舍，脾虚生化乏源，营血亏虚，不能奉养心神，即《类证治裁·不寐》曰：“思虑伤脾，脾血亏损，经年不寐。”二、饮食不节：宿食停滞，脾胃受损，酿生痰热，窒遏于中，胃气失和，阳气浮越于外而卧寐不安，如《张氏医通·不得卧》云：“脉滑数有力不得卧者，中有宿滞痰火，此为胃不和则卧不安也。”三、病后、年迈：久病血虚，产后失血，年迈血少，引起心血不足，心失所养，心神不安而不寐。正如《景岳全书·不寐》中说：“无邪而不寐者，必营气之不足也，营主血，血虚则无以养心，心虚则神不守舍。”四、禀赋不足：心虚胆怯，素体阴虚，兼因房劳过度，肾阴耗伤，不能上奉与心，水火不济，心火独亢；或肝肾阴虚，肝阳偏亢，火盛神动，心肾失交而神志不宁。如《景岳全书·不寐》所说：“真阴精血不足，阴阳不交，而神有不安其室耳。”亦有因心虚胆怯，暴受惊恐，神魂不安，以致夜不能寐或寐而不酣，如《杂病源流犀烛·不寐多寐源流》所说：“有心胆俱怯，触事易惊，梦多不祥，虚烦不寐者。”总之，不寐病位在心，其发病与肝郁、胆怯、脾肾亏虚、胃失和降密切相关。
本方中密蒙花性甘，微寒；归肝经。具有清热养肝，明目退翳的作用；在方中为君药。珍珠层粉，具有明目退翳，镇静安神的作用。现代医学研究认为，白内障及神经衰弱的发病均与缺锌有关；故本药加入葡萄酸锌以增强疗效。全方中三药合用，可共奏清热养肝，明目退翳，镇静安神之功，审因论治，法随证立，方从法出、立方有据。
为证实本发明的产品具有有效的治疗效果，我们进行了一系列药效学研究；
现以本发明胶囊剂对比消朦片，说明其主要药效学：
实验药物：
本发明胶囊剂为本发明实施例1方法制备的药物。
消朦片为市场上购买的。
一、对家免眼结膜微循环的影响
家兔20只，雌雄各半，体重1.8～2.2kg，随机分5组，每组4只，对照组灌胃同体积的生理盐水；消朦片组灌胃给药0.4g药材/kg；本发明胶囊组分别灌胃给药0.1、0.2、0.4g药材/kg，连续给药10d，每天1次，于末次给药后1h，用20％乌拉坦(10mL/kg)腹腔注射全身麻醉，左右眼均为实验眼。用配有微循环图像处理系统的多部位微循环显微仪，测定兔眼球结膜毛细血管交叉点数和血流速度。见表1
表1 对家免眼结膜微循环的影响(x±s)

与对照组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05。
结果：本发明胶囊组和消朦片组可使兔眼结膜毛细血管交叉点数增多、血流速度加快，与对照组相比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组改善眼结膜的微循环作用强。
二、对大鼠半乳糖白内障模型的影响
选双眼正常的SD系大白鼠50只，雌雄各半，体重60～80g，随机分为5组，每组10只。模型组灌胃同体积的生理盐水；消朦片组灌胃给药0.7g药材/kg；本发明胶囊组分别灌胃给药0.2、0.4、0.7g药材/kg，连续给药5d，每天1次，5d后各组均给D—半乳糖(混在饲料中，饲料与半乳糖各一半)，同时继续灌胃给药和生理盐水，直到出现核心浑浊。每3d双眼滴散瞳剂1次，用眼裂隙灯显微镜检查，记录进入核心混浊的时间。见表2
表2 对大鼠半乳糖白内障模型的影响(x±s)

与模型组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05
结果：本发明胶囊组和消朦片组对大鼠半乳糖白内障模型有减缓核心混浊时间的作用，与模型组比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组对大鼠半乳糖白内障的形成抑制作用强。
三、对半乳糖白内障模型大鼠晶体中抗氧化指标的影响
选双眼正常的SD系大白鼠50只，雌雄各半，体重60～80g，随机分5组，每组10只。各组动物每天腹腔注射50％D—半乳糖溶液15g/kg，分两次注射，连续注射14d，饮用5％D—半乳糖水，诱发大鼠晶体的白内障。在注射D—半乳糖溶液的当日即分组给药，模型组灌胃同体积的生理盐水；消朦片组灌胃给药0.7g药材/kg；本发明胶囊组分别灌胃给药0.2、0.4、0.7g药材/kg，连续给药14d，每天1次，于第15d处死各组动物，取出晶体，将晶体置于匀浆器内，冰浴下磨研5min，10000r/min高速离心15min，取出上清匀浆测定晶体中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)的含量。见表3。
表3 对半乳糖白内障模型大鼠晶体中抗氧化指标的影响(x±s)

与模型组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05
结果：本发明胶囊组和消朦片组对半乳糖白内障模型大鼠晶体中SOD、GSH的活性均有升高，明显的降低了MDA的含量，与模型组比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组抑制脂质过氧化、保护晶体中氧化系统的作用强。
四、对亚硒酸钠诱发大鼠白内障的影响
取出生12日龄的SD系大鼠50只，体重23～27g，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，模型组灌胃同体积的生理盐水；消朦片组灌胃给药0.7g药材/kg；本发明胶囊组分别灌胃给药0.2、0.4、0.7g药材/kg，给药3d后。大鼠腹腔注射2mmol/L亚硒酸钠溶液0.5mol/kg，隔日1次，共5次，在注射亚硒酸钠溶液的同时继续给药，连续给药15d，每天1次，于末次给药16h后处死各组动物，取出晶体，加入pH8.3的磷酸盐缓冲液0.7ml制成匀浆，2500rpm离心(4℃)15min，取出上清匀浆测定晶体中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)的含量。见表4
表4 对亚硒酸钠诱发大鼠白内障的影响(x±s)


与模型组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05
结果：本发明胶囊组和消朦片组对亚硒酸钠诱发大鼠白内障的晶体中SOD活性升高，明显的降低了MDA的含量，与模型组比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组对亚硒酸钠诱发大鼠白内障的晶体中抗氧化能力、抑制脂质过氧化反应作用增强。
五、对小鼠自发活动的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药0.4、0.7、1.4g生药/kg；消朦片组灌胃给药1.4g生药/kg。连续给药7d，末次给药1h后，测定各组小鼠10min内活动的次数。见表5
表5 对小鼠自发活动的影响(x±s)

与对照组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：#P>0.05
结果：本发明胶囊组和消朦片组对小鼠自发活动有明显的抑制作用，与对照组比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组的镇静作用强。
六、对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；本发明胶囊组分别灌胃给药0.4、0.7、1.4g生药/kg；消朦片组灌胃给药1.4g生药/kg。连续给药7d，末次给药1h后，腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，记录给药时间和翻正反射消失时间，作为小鼠入睡时间。见表6
表6 对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响(x±s)

与对照组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05。
结果：本发明胶囊组和消朦片组可明显缩短小鼠入睡时间，与戊巴比妥钠有协同作用，与对照组相比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组的镇静作用强。
七、对大鼠急性乙醇中毒性肝损害的影响
SD系大白鼠60只，雌雄各半，体重160～200g，随机分为6组，每组10只。对照组和模型组灌胃同体积的生理盐水；消朦片组灌胃给药0.7g药材/kg；本发明胶囊组分别灌胃给药0.2、0.4、0.7g药材/kg，连续给药5d，每天1次，与第6d，对照组灌胃3％葡萄糖5.0g/kg；模型组、消朦片组和本发明胶囊组灌胃3％乙醇5.0g/kg。给乙醇6h后眶静脉取血制备血清。然后处死，摘取肝脏，立即用生理盐水冲洗，定量滤纸吸干后取肝右叶0.5g，置于5ml匀浆管中加入5ml的250mmol/L蔗糖溶液(pH＝7.40)，电子恒速搅拌匀浆3min(1200r/min)，制成10％(W/V)的肝匀浆。测定肝脏中丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)；血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的含量。见表7
表7 对大鼠急性乙醇中毒性肝损害的影响(x±s)


与模型组相比：＊＊P<0.01；与消朦片组比：△P<0.05，#P>0.05
结果：本发明胶囊组和消朦片组能显著升高大鼠急性乙醇中毒性肝损害的肝脏中GSH的活性，降低肝脏中MDA和血清中ALT和AST的含量，与模型组比具有显著性差异。本发明胶囊组比消朦片组对乙醇中毒大鼠肝脏的保护作用强。
急性毒性实验结果表明：将本发明胶囊剂最大浓度、最大容积灌胃给药，在24h内连续给药3次，每次间隔3h，累积药物总量达28g生药/kg，相当于临床拟用量的371倍。观察7日，小鼠饮食、活动、体重、粪便、皮毛、光泽度均正常，无毒性反应，无死亡。处死，解剖观察心、肺、肝、肾均无异常变化，无毒性反应。表明本胶囊无急性毒性反应。
长期毒性实验结果表明：本发明胶囊剂的低、中、高剂量分别为2、5、9g/kg/d，相当于临床拟用量的26.5、66.22、119.2倍，连续灌胃给药3个月后，与对照组比较，大鼠一般特征、外观、饮食、粪便及活动，血常规，肝、肾功能、主要脏器系数，心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、脑、子宫、卵巢、睾丸(附睾)的病理切片的检查均无异常改变。停药2周也未发现毒性反应和延迟毒性反应。可见，本发明胶囊剂无毒性反应，长期用药安全可靠。
结论：本发明胶囊组和消朦片组可使兔眼结膜毛细血管交叉点数增多、血流速度加快；对半乳糖白内障模型大鼠能减缓核心混浊的时间及对大鼠晶体中SOD、GSH的活性均有升高，明显的降低了MDA的含量；对亚硒酸钠诱发大鼠白内障的晶体中SOD活性升高，MDA的含量降低；明显的抑制小鼠的自发活动；缩短小鼠入睡时间；能显著升高大鼠急性乙醇中毒性肝损害的肝脏中GSH的活性，降低肝脏中MDA和血清中ALT和AST的含量。实验表明，本发明胶囊剂比消朦片改善眼结膜的微循环作用明显；镇静作用强；对乙醇中毒大鼠肝脏的保护作用强；对半乳糖和亚硒酸钠诱发大鼠白内障的形成抑制作用强。可见，本发明胶囊剂比消朦片明目退翳，镇静安神作用强，且本发明增加了清热养肝的作用。
临床：
病例一：×××患者，56岁，被诊断为神经衰弱，已患病半年。主要症状有记忆力减退、多梦、易疲劳。经连续服用本发明制剂一个疗程后，患者明显精神好转，睡眠状况明显改善，继续服用一个疗程后，症状全部消失，已痊愈。
病例二：××患者，39岁，被诊断为神经衰弱，易患病一年，劳累加重。主要表现为：失眠、健忘，精神紧张，烦躁不安。经连续服用本发明制剂一个疗程后，症状明显减轻，继续用药一个疗程后，症状全部消失，经检查已痊愈。
病例三：×××患者，68岁，因视力减退就诊，被医院确诊为白内障，合并神经衰弱。主要表现为视力减退，视物模糊，失眠乏力，记忆力减退，经连续服用本发明制剂三个疗程后，睡眠恢复正常。经检查视力基本恢复正常。
病例四：×××患者，73岁，因视力减退三个月就诊，被医院确诊为白内障，主要表现为视力减退，视物模糊，精神烦躁。经连续服用本发明制剂三个疗程后，经复查：视力恢复正常，精神状况良好。现已痊愈。
本发明具体实施方式：
本发明实施例1：
组方配比：
珍珠层粉 250份   葡萄糖酸锌 1.675份   密蒙花 500份
本发明胶囊剂的制备方法：
取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分，将所的药物活性成分与适量淀粉混匀，制粒，干燥，既得本发明胶囊剂。
本发明实施例2：
组方配比：
珍珠层粉 250份   葡萄糖酸锌 1.675份   密蒙花 500份
本发明颗粒剂的制备方法：
取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.1260℃)，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分，将所的药物活性成分与适量糊精混匀，制粒，干燥，既得本发明颗粒剂。
本发明实施例3：
组方配比：
珍珠层粉 250份   葡萄糖酸锌 1.675份   密蒙花 500份
本发明片剂的制备方法：
取密蒙花加8倍量50％乙醇，加热回流三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为(1.08-1.12 60℃)的稠膏，喷雾干燥，得干膏粉备用；将珍珠层粉，葡萄糖酸锌，密蒙花干膏粉混匀，得药物活性成分，将所的药物活性成分与适量淀粉混匀，制粒，干燥，加入适量硬脂酸镁混匀，压片，即得本发明片剂。