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本发明公开了一种中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，人参补益血气使气血旺行则脉络自通，水蛭、土鳖虫活血通络，全蝎、蜈蚣搜风通络，赤芍凉血散血，活血化瘀，冰片芳香通窍，行气畅络，并能引诸药入络，可有效促进神经功能的恢复，明显改善患者的临床症状和体征。临床试验证明该药物组合物治疗血管性认知障碍的总有效率可达87.35％，且无明显不良反应。

1.  一种中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参3-10  水蛭3-11  土鳖虫5-10  乳香(制)1-5  赤芍3-9  降香1-5
檀香1-5   全蝎3-9   蝉蜕3-12    蜈蚣1-3      冰片1-7  酸枣仁(炒)3-10。

2.  如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参 6  水蛭 10  土鳖虫 7  乳香(制) 2  赤芍 5  降香 2
檀香 2  全蝎 7   蝉蜕 7    蜈蚣 1      冰片 5  酸枣仁(炒) 5。

3.  如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参 10  水蛭 8  土鳖虫 7  乳香(制) 2  赤芍 5  降香 2
檀香 2   全蝎 9  蝉蜕 7    蜈蚣 1      冰片 5  酸枣仁(炒) 5。

4.  如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参 6  水蛭 11  土鳖虫 7  乳香(制) 2  赤芍 5  降香 2
檀香 2  全蝎 3   蝉蜕 7    蜈蚣 1      冰片 5  酸枣仁(炒)5。

5.  如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及乳香(制)药粉；
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和酸枣仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

6.  如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

7、  如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备提高血管性认知障碍患者简易智力状态检查(MMSE)和日本长谷川智力量表(HDS)积分分值的药物中的应用。

8、  如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述血管性认知障碍为轻度血管性认知障碍。

一种中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术
血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI。以下简称VCI)是随着脑血管疾病研究的不断深入提出的一个新概念，是指由脑血管病危险因素、明显或不明显的脑血管病(包括遗传性脑血管病)引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征[孟晓梅，张茁.血管性认知障碍.中国神经免疫学和神经病学杂志[J].2007，14(4)：201-204]。
按病情程度分为轻、中、重度VCI[刘建辉，冀凤云.血管性认知障碍与轻度认知障碍的研究进展.中国脑血管病杂志[J].2007，4(5)：238-240]，VCI的提出使由于血管因素或血管疾病引起的各种水平的认知障碍及痴呆得到了合理的临床命名和分类，使达不到痴呆程度的认知障碍得到诊断，更有利于二级预防的开展[Bowler JV，Hachinski V，Steenhuis R，et al.Vascular cognitiveimpairment：clinical，neuropsychological and imaging findings in early vasculardementia[J].Lancet，1998，352(Suppl4)：63(Abstract)]。
VCI是发生在脑血管疾病基础上以记忆、认知功能缺损为主，或伴有语言、视空间功能、情感及人格障碍的获得性智能的持续性损害。现代研究认为VCI的主要病因是获得性或遗传性皮层下小血管疾病，其高危因素与高血压、高血糖、高血脂等因素密切相关，并且卒中与VCI的发生发展有着密切的因果关系。目前国内外对于治疗本病尚无特效的方法和药物。我们根据多年的中医临床观察治疗，通过对CVI病情发生发展的中医辨证分型及论治，取得了丰富的临床经验。认为VCI的基本病机变化为久病气血不足，脑络失养；络气不通，淤血内生导致脑络不通，壅滞化火生风导致病情波动。
日本长谷川智力量表是日本学者长谷川于1974年编制了一个简易量表(简称HDS)，用以测定智力。这个表设计了11顶内容，简单易行，对痴呆的早期诊断很有帮助。该量表经我国学者修正后，已适合中国国情，故在我国应用比较多，可以说是目前国内应用最广泛的量表。长谷川智力量表(HDS)虽只11项，但包括了常识，识记，记忆，计算攻定向5个方向的测试，总分为32.5，HDS>30.2为正常，30.5-22之间为亚正常，21.5-10.5为可疑痴呆，10-0为痴呆。在实践应用中发现，只有严重痴呆才会在10分以下；
简易智力状态检查(Mini-Mental State Examimation，MMSE)，由弗尔斯特因(Folstein)编制于1975年。它是最具影响的认知缺损筛选工具之一，被选入诊断用检查提纲(DIS)，用于美国ECA的精神疾病流行病学调查；最近WHO推荐的复合国际诊断用检查(CIDl)，亦将之组合在内。国内以修订的版本为主，广泛用于智力评测。
MMSE共19项。项目1～5是时间定向。6～10为地点定向、项目11分三小项，为语言即刻记忆。项12为五小项，检查注意和计算。项13分三小项，查短程记忆。项14分二小项，为物体命名。项15为语言复述。项16为阅读理解。项17为语言理解，分三小项。
MMSE方法简便，对评定员的要求不高，只要经合适训练便可操作，适合用于社区和基层，其主要用途为检出需进一步诊断的对象。
目前西医针对这一疾病的治疗尚无特效方法，近年来研究发现中医药治疗VCI取得了较为满意的疗效。
本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在治疗血管性认知障碍的应用。本发明在其基础上进行了相关研究，提供了该中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参 3-10   水蛭 3-11   土鳖虫 5-10   乳香(制) 1-5   赤芍 3-9   降香 1-5
檀香 1-5    全蝎 3-9    蝉蜕 3-12     蜈蚣 1-3       冰片 1-7   酸枣仁(炒) 3-10；
优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参6     水蛭10      土鳖虫7      乳香(制)2     赤芍5     降香2
檀香2     全蝎7       蝉蜕7        蜈蚣1         冰片5     酸枣仁(炒)5；
或：
人参10    水蛭8       土鳖虫7      乳香(制)2     赤芍5      降香2
檀香2     全蝎9       蝉蜕7        蜈蚣1         冰片5      酸枣仁(炒)5；
或：
人参6     水蛭11      土鳖虫7       乳香(制)2     赤芍5       降香2
檀香2     全蝎3        蝉蜕7        蜈蚣1         冰片5       酸枣仁(炒)5；
更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a 平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；
b 冰片药粉；
c 由降香和檀香提取的挥发油；
d 人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e 提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。
本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
本发明还提供了该中药组合物制备提高血管性认知障碍患者简易智力状态检查(MMSE)和日本长谷川智力量表(HDS)积分分值的药物中的应用。
优选地，本发明在制备治疗血管性认知障碍的药物中的应用，所述血管性认知障碍为轻度血管性认知障碍。
本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。
本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明制剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；
d)制剂工艺：
将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
VCI是发生在脑血管疾病基础上以记忆、认知功能缺损为主，或伴有语言、视空间功能、情感及人格障碍的获得性智能的持续性损害。现代研究认为VCI的主要病因是获得性或遗传性皮层下小血管疾病，其高危因素与高血压、高血糖、高血脂等因素密切相关，并且卒中与VCI的发生发展有着密切的因果关系。目前国内外对于治疗本病尚无特效的方法和药物。我们根据多年的中医临床观察治疗，通过对CVI病情发生发展的中医辨证分型及论治，取得了丰富的临床经验。认为VCI的基本病机变化为久病气血不足，脑络失养；络气不通，淤血内生导致脑络不通，壅滞化火生风导致病情波动；酿而成毒，毒损脑络是导致认知功能损害甚至痴呆的关键环节所在。
本发明药物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等原料药组成，人参补益血气使气血旺行则脉络自通，水蛭、土鳖虫活血通络，全蝎、蜈蚣搜风通络，赤芍凉血散血，活血化瘀，冰片芳香通窍，行气畅络，并能引诸药入络。现代研究表明本发明药物有很好的抗凝、降低血小板聚集力和黏附力、抗血栓形成、扩张血管和保护内皮功能作用，能改善血液高凝状态和显著改善脑血流，从而促进神经功能的恢复，明显改善患者的临床症状和体征。
本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。
具体实施方式
实施例1：
a)原料药配方为：
人参  39.6g   水蛭  72.6g   土鳖虫  46.2g   乳香(制)  13.2g
赤芍  33g     降香  13.2g   檀香    13.2g   全蝎      19.8g
蝉蜕  46.2g   蜈蚣  6.6g   冰片  33g   酸枣仁(炒)  33g；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。
为阐明本发明中药组合物对血管性认知障碍的治疗活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列临床试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
实验例：
1.资料与方法
1.1 一般资料  171例VCI患者均来自于2006年8月至2007年7月河北医科大学附属以岭医院门诊和住院的患者。其中轻度VCI患者63例，中度VCI患者48例，重度VCI患者60例。按病情程度随机分为本发明药物治疗组(治疗组)和阳性药对照组(对照组)两组：治疗组男性41例，女性43例；年龄56～77(64.68±6.57)岁；病程6～120(18.25±3.21)月；其中轻度VCI患者30例，中度VCI患者24例，重度VCI患者30例；合并冠心病21例，高血压24例，糖尿病28例；对照组男性40例，女性47例；年龄53～74(64.57±8.27)岁；病程7～124(16.25±4.21)月；其中轻度VCI患者33例，中度VCI患者24例，重度VCI患者30例；合并冠心病19例，高血压21例，糖尿病25例；两组在性别、年龄、病情程度及并发症等方面比较无统计学差异。
1.2 诊断标准
1.2.1 血管性痴呆诊断标准：采用1994年美国精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)标准和NINDS-AIREN1993年制订的血管性痴呆的标准诊断。
1.2.2.VCI诊断标准：目前尚无统一的诊断标准。参照刘氏等提出的诊断标准[刘建辉，冀凤云.血管性认知障碍与轻度认知障碍的研究进展.中国脑血管病杂志[J].2007，4(5)：238-240]：轻度是指有血管因素或血管疾病存在；记忆力相对保留，注意和执行等认知功能受损；除外其他疾病；不能达到痴呆的诊断标准。中度是指界于轻、重度之间，在语言、记忆、视觉空间功能、情感、人格和认知(概括、计算、判断等)中有两项以下受损。重度VCI是指符合VD的诊断标准。
2.2 病例纳入标准：
(1)符合西医VCI的诊断标准。
(2)年龄40～80岁之间。
(3)不具备下列排除标准者。
1.2.3 病例排除标准：
(1)不符合西医VCI诊断标准者。
(2)阿尔茨海默病，路易体痴呆，感染、中毒、代谢、外伤所致的痴呆。
(3)过敏体质及对多种药物过敏者。
(4)伴有严重的神经缺损患者，如各种失语、失认等。
(5)合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。
(6)妊娠或哺乳期妇女。
(7)病情危重，难以对药物的有效性和安全性做出确切评价者。
1.2.4 给药方法：
治疗组：本发明药物，由石家庄以岭药业股份有限公司生产，服用方法：每次4粒，每日3次，口服。3个月为一个疗程，共治疗1疗程。
对照组：盐酸多奈哌齐(卫材药业有限公司制造)合银杏叶片(江苏晨牌药业有限公司生产)，盐酸多奈哌齐每次1片，每日一次；银杏叶片，每次2片，每天3次。3个月为一个疗程，共治疗1疗程。两组同时进行降压降脂控制血糖等基础病的治疗，但临床观察期间均停用其他对痴呆有治疗作用的药物。
1.2.5 检测指标：所有病例在治疗前、后以及每4周进行病情监测，即症状、体征、药物不良反应、简易智力状态检查(MMSE)和日本长谷川智力量表(HDS)社会功能活动调查表(FAQ)检测评定。
1.3 疗效判定：
1.3.1 根据治疗前、后症状积分值的变化情况及各种量表检查评分情况分为临床控制、显效、有效、无效或加重。
临床控制：主要症状消失或基本消失，积分减少≥95％；
显效：主要症状明显改善，积分减少≥70％；
有效：主要症状有好转，积分减少≥30％；
无效：主要症状无明显改善，积分减少不足30％；
总有效率为临床控制+显效+有效。
1.3.2 统计方法：采用SPSS10.0统计软件；计量数据用t检验，计数资料用卡方检验，等级计数资料用非参数检验，疗效与病情分级的关系采用Kendall′s tau-b检验。
2.结果
2.1 临床疗效观察结果
两组临床疗效和总有效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组，见表1。
表1 两组临床总疗效比较。

治疗组和对照组患者治疗后MMSE、HDS积分比较比治疗前明显提高，FAQ积分下降。经t检验，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗组和对照组治疗后各量表积分比较，治疗组量表的积分改善情况明显优于对照组。
表2 两组治疗前后神经心理检查积分的变化。

注：与治疗前比较，^**P<0.01；与对照组比较^#P<0.05，^##P<0.01。
表3 两组病情与疗效的关系[例数(％)]

疗效与病情分级的关系分析表明，治疗组病情轻重与疗效均有明显相关性，两组比较均有统计学意义(P<0.01)，结果表明，治疗组疗效对轻度病情疗效较好，对重度病情疗效较差，对轻度病情疗效优于重度病情疗效。对照组病情轻重与疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
本发明药物对于轻度血管性认知障碍患者总的有效率为87.35％，对照组治疗轻度血管性认知障碍患者总的有效率为59.07％，二者进行比较差异有统计学意义(P<0.01)，治疗组疗效优于对照组；本发明药物治疗组对于轻度血管性认知障碍患者的疗效要优于重度血管性认知障碍患者，即血管性痴呆患者。
2.4 不良反应  治疗组无明显反应，治疗期间患者的血压、心率、肝肾功能均未见异常。但4例患者出现轻微胃肠道不适，经改为饭后服用，症状自行消失。对照组3例出现呕吐、腹泻，4例出现失眠、烦躁易激怒的精神紊乱。
3 结论
本研究结果显示，本发明药物治疗血管性认知障碍气血亏虚，瘀血阻络证患者的总显效率为20.68％，总有效率为87.35％，为保证疗效更准确客观，选择了敏感性和特异性均较高的MMSE、HDS、和FAQ量表进行神经心理、认知功能的检测，治疗后各测量表的积分均有明显改善。疗效要优于盐酸多奈哌齐合银杏叶片治疗后的效果，并且疗效与病情相关，即对于早期血管性认知功能患者的疗效要优于血管性痴呆的患者。
总之，本发明药物治疗VCI有明显的疗效，益智作用明显。尤其是早期用药效果更为明显，值得临床上开发应用。