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一种口腔护理产品，该护理产品包括包含不为磷酸钙盐的不溶性钙盐的第一种组合物，包含磷酸根离子源的第二种独立组合物，以及将每种组合物释放至牙齿表面的工具。

1.  一种口腔护理产品，所述口腔护理产品包含第一种组合物，该组合物含有不为磷酸钙盐的不溶性钙盐；第二种独立组合物，该组合物含有磷酸根离子源；和将每种组合物释放至牙齿表面的工具。

2.  权利要求1的口腔护理产品，其中所述不溶性钙盐是硅酸钙。

3.  权利要求2的口腔护理产品，其中所述硅酸钙的Ca∶Si比为1∶3至3∶1。

4.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述不溶性钙盐是生物材料。

5.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述不溶性钙盐是中孔的。

6.  权利要求5的口腔护理产品，其中所述中孔钙盐的平均孔径大小(直径)优选为0.4-4nm。

7.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述不溶性钙盐以所述组合物计为5-20％重量存在于第一种组合物中。

8.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述第一种组合物包含低于0.1％重量的磷酸根离子。

9.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述第一种组合物的pH为8.5-10。

10.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述磷酸根离子源是水溶性盐。

11.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中一种或多种所述组合物作为凝胶处理涂覆。

12.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述释放工具涉及双管，该双管具有用于第一种组合物的第一室和用于第二种组合物的第二个独立室。

13.  前述权利要求中任一项的口腔护理产品，其中所述释放工具涉及带，特别是粘性带，在放置条状物与牙齿接触之前，将所述组合物之一或优选两种组合物施用至所述带上。

14.  权利要求1-11中任一项的口腔护理产品，其中所述释放工具涉及单管，该单管含有作为独立组合物存在于同一管内的第一种组合物和第二种组合物。

15.  权利要求14的口腔护理产品，其中各所述组合物中的含水量低于30％重量。

16.  权利要求15的口腔护理产品，其中所述第一种组合物含有低于20％重量的水，且第二种组合物含有低于25％重量的水。

17.  一种使牙齿再矿物化和/或增白牙齿的方法，所述方法包括用第一种组合物，该组合物含有不为磷酸钙盐的不溶性钙盐；和含有磷酸根离子源的第二种独立组合物处理牙齿的步骤。

18.  一种产品，所述产品包括第一种组合物，该组合物含有不为磷酸钙盐的不溶性钙盐，和联合应用的第二种独立组合物，该组合物含有磷酸根离子源用作药物。

19.  第一种组合物，该组合物含有不为磷酸钙盐的不溶性钙盐；和联合应用的第二种独立组合物，该组合物含有磷酸根离子源，在制备口腔护理产品中的用途。

20.  权利要求19的用途，所述口腔护理产品用于增白牙齿。

21.  权利要求19的用途，所述口腔护理产品用于治疗牙侵蚀。

22.  权利要求19的用途，所述口腔护理产品用于治疗牙蛀。

23.  权利要求19的用途，所述口腔护理产品用于治疗敏感性牙齿。

口腔护理产品
本发明涉及适用于维护和/或增强牙本质量的口腔护理产品。产品包含一起反应最终在牙齿表面形成羟磷灰石的组合物，该羟磷灰石为可导致牙齿再矿物化和/或变白的材料。
由于今天不断地增加酸性饮料和食物消费的生活方式，牙侵蚀变得越来越普遍和常见。釉质(牙齿的坚硬保护层)易受酸的侵害，导致釉质变软，最终导致在釉质下面的敏感性牙本质的暴露。为了维护良好的口腔健康，需要减少或防御人们牙釉质的侵蚀。
许多口腔护理产品寻求按照下列反应流程，用氟离子通过“再矿物化”抵御釉质的侵蚀。
Ca₅(PO₄)₃OH→Ca₅(PO₄)₃F
用氟离子取代氢氧根离子，产生的氟磷灰石组合物比初始的羟磷灰石组合物坚硬，更能够抵抗酸性侵蚀。然而不幸的是，这种通过氟化物处理的离子取代不能获得损失材料的完全恢复。该方法是预防性处理，不能积极地将脱矿物质化的牙齿恢复到它们最初的化学和机械状态。
牙釉质层的天然颜色为乳浊白或轻微米白色；然而，该釉质层可被染色或变色。牙齿的釉质层由可产生稍微多孔表面的羟磷灰石矿物结晶组成。相信釉质层这种多孔的性质允许染色剂和脱色物质渗透到釉质并使牙齿脱色。
很多物质可以使人的牙齿染色或降低白度，特别是某些食物、烟草产品以及例如茶和咖啡这样的液体。这些染色和脱色物质经常能够渗透到釉质层。这种问题是经过多年逐渐地发生的，但赋予人牙釉质明显的脱色。
目前很多产品用于牙齿增白。这类产品常常含有过氧化物化合物(单独或与酶组合)。可以条状物的形式使用这类产品。在充分限定的时间之后，这类产品通常必需除去，如果停留时间太长，过氧化物会造成对牙齿和/或齿龈的损害。过氧化物(以及含有擦洗剂的牙膏)的一个特殊问题是它可使牙齿表面变粗糙。
US 5,605,675(Enamelon，1997)公开了通过施用两相组合物使牙釉质再矿物化的方法；一相含有水溶性的钙化合物，另一相含有水溶性的无机磷酸盐和水溶性含氟化合物。
US 4,083,955(P&G，1978)公开了通过两种组合物依次施用，使牙釉质再矿物化的方法，第一种含有钙离子，第二种含有磷酸根离子，或者反之亦然。
WO 04/017929(Septodont ou Specialites Sepodont S.A.，2004)公开了一种制剂，该制剂含有：液体水溶液部分；固体部分，该固体部分含有至少一种选自硅酸三钙和硅酸二钙的硅酸盐；氯化钙和减水剂，该制剂用于恢复矿物化的物质，特别是在牙科领域中。
本发明的目的是提供一种产品，该产品使侵蚀的牙齿再矿物化和/或使牙齿变白，而无需漂白的化学品。
本发明涉及通过同时或依次施用磷酸根离子源，将不溶性钙盐释放至牙齿表面，并将该盐原位转化成羟磷灰石。不溶性钙盐和磷酸根离子从独立的组合物释放，从而使其过早相互作用的能力减至最低。
羟磷灰石的原位生成导致牙齿的再矿物化，潜在地减少牙蛀的可能性，并改善牙齿的外观，尤其是其白度。结果牙齿也可显得光滑且明亮。因为很多“增白”处理导致牙齿表面的粗糙，因此能够增白而降低表面粗糙度是本发明特别的益处。
羟磷灰石的原位生成主要针对釉质；然而，也期望任何暴露的牙本质也可以类似的方式受到有益的影响。
在本发明的第一个方面，提供一种口腔护理产品，该产品包括第一种组合物，该组合物含有不为磷酸钙盐的不溶性钙盐；第二种独立组合物，该组合物含有磷酸根离子源；和将每种组合物释放至牙齿表面的工具。
在本发明的第二个方面，提供了一种将牙齿再矿物化和/或增白牙齿的方法，该方法包括用第一种组合物和第二种独立组合物处理牙齿的步骤，第一种组合物包含不是磷酸钙盐的不溶性钙盐，第二种独立组合物包含磷酸根离子源。
在本发明的第三个方面，提供了一种产品，该产品包括第一种组合物，该组合物包含不为磷酸钙盐的不溶性钙盐，和联合应用的第二种独立组合物，该组合物包含用作药物的磷酸根离子源。
在本发明的第四个方面，提供了第一种组合物，和联合应用的第二种独立组合物在制备口腔护理产品中的用途，第一种组合物包含不为磷酸钙盐的不溶性钙盐，第二种独立组合物包含磷酸根离子源。这类产品可用于改善牙齿白度，减少牙蛀和/或降低敏感性。
相信，在口腔唾液中与磷酸盐早期相互作用可能发生之前，不溶性钙离子源的使用使钙能够沉积到牙齿上。已经沉积到牙釉质和/或牙本质上，与存在于唾液中的磷酸盐的缓慢反应，重要的是加入第二种组合物，导致在确实需要它的地方产生羟磷灰石。
在第一种组合物中使用的不溶性钙盐可以是除磷酸钙以外的任何盐，这些盐当组合物施用时能够释放至牙齿表面。因此，钙盐如羟磷灰石和氟磷灰石不作为合适的盐包括在内。
优选，不溶性钙盐是硅酸钙，以复合材料氧化钙-二氧化硅：CaO-SiO₂存在。优选使用该不溶性钙盐，因为其在牙齿表面能优异的转化成羟磷灰石。不希望受理论的束缚，相信硅酸钙与磷酸根离子反应，形成硅酸钙-磷酸盐粘固粉(CSPC)，该材料与牙齿牢固地结合，然后在牙齿表面上逐渐地转化成羟磷灰石。相信CSPC对牙齿表面的高亲和性构成出色的再矿物化和所得增白益处的基础。
使用硅酸钙时，其钙与硅的比率(Ca∶Si)可为1∶10至3∶1。优选Ca∶Si比为1∶5-2∶1，更优选为1∶3-1∶1，最优选为约1∶2。硅酸钙可包括硅酸单钙、硅酸二钙或硅酸三钙。优选较高的钙与硅(silicate)比率，因为相信此类比率可增强与牙齿表面的有效结合，并随后转化为羟磷灰石；然而，为了易于得到期望的pH(参见下文)，优选较低的比率。
在整个本说明书中，钙与硅的比率(Ca∶Si)应理解为原子比。
优选，不溶性钙盐是“生物材料”，该术语表示能够与人和/或动物组织结合的材料。尤其优选生物材料能够与牙釉质和/或牙本质结合。
应理解，在本说明书中所使用的术语“不溶性”和“可溶性”是指通常在口腔温度下，材料在水中的不溶性或溶解性。不溶性钙盐的溶解度低于0.01mol/L。
第一种组合物中不溶性钙盐的含量通常是0.1-50％，特别为1-30％，尤其为5-20％重量。
不溶性钙盐可以是结晶或无定形状态；优选其为无定形状态；更优选其为中孔状态，即其为具有直径为1-50微米孔隙的材料。中孔硅酸钙是特别优选的，在本说明书中缩写为MCS。
在本发明的一个方面，提供了MCS，该MCS的平均孔径大小(直径)优选0.4-4nm，更优选0.4-3.5nm，最优选0.4-3nm。
在本发明的另一个方面，提供了MCS，该MCS的平均孔径大小(直径)优选2-4nm，更优选2-3.5nm，最优选2-3nm。
在本发明的再一个方面，提供了MCS，该MCS的平均孔径大小(直径)优选1-2.7nm，更优选1.35-2.45nm。
可用任何合适的方法或手段测量孔径大小。例如，可用BET氮气吸附法或压汞技术(特别是BET氮气吸附技术)测量孔径大小。
优选第一种组合物基本上不含磷酸根离子。术语“基本上不含”是指相对于钙离子的重量，磷酸根离子的量低于2.5％，特别是低于1％，更特别是低于0.1％，尤其低于0.01％重量。通过使用高纯度的起始材料，制备含有低于0.005％重量磷酸根离子的氧化钙-二氧化硅是可能的，例如使用由北京中国医药总公司(SINOPHARM)提供的纯度超过99％的氮化钙。
优选第一种组合物基本上不含氟离子。术语“基本上不含”是指相对于不溶性钙盐中钙的重量，氟离子的量低于2.5％，特别是低于1％，更特别是低于0.1％，尤其低于0.01％重量。在第一种组合物中，整体上氟离子的含量优选低于0.1％，更优选低于0.01％，最优选低于0.001％重量。
用在我们共同待审的申请PCT/EP2007/057556中所描述的方法，可制备适用于在本发明中使用的硅酸钙。
第一种组合物的pH优选为7-11，更优选为8-10.5，最优选为9-10。
在第一种组合物中优选另外的组分是酸性缓冲剂，如柠檬酸。此类缓冲剂使组合物能够在期望的pH值、特别是期望在较高的Ca∶Si比率，例如1∶1及以上，尤其是2∶1及以上进行配制。
为避免疑义，将第二种组合物与第一种组合物一起加入口腔中。当自然存在于口腔中的唾液提供了磷酸根离子源时，不应将该唾液认为是根据本发明的第二种组合物。通过将第二种组合物和第一种组合物一起加入，不论同时还是依次加入，将产生优异的再矿物化和/或增白结果。
在第一种组合物中使用的磷酸根离子源可以是在组合物施用至牙齿时，能够释放磷酸根离子的任何离子源。优选所述离子源是水溶性盐。合适的水溶性盐包括磷酸三钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
在第二种组合物中优选的另外组分是氟离子源。所述离子源可以是例如氟化钠、氟化亚锡或单氟磷酸钠。存在于第二种组合物中的氟离子水平通常为10mM-100mM，优选25mM-75mM，更优选40mM-60mM。氟离子，特别是在优选的浓度下，能帮助在从第二种组合物中加入和存在于唾液的不溶性钙盐和磷酸根离子之间的反应。
将每种组合物释放至牙齿表面的工具可以是允许第一种组合物中的不溶性钙盐和第二种组合物中的磷酸盐释放到牙齿的任何工具。组合物的释放可以是依次或同时进行的。在某些实施方案中，例如双相牙膏，优选同时释放组合物。
释放工具可涉及双管，该双管具有用于第一种组合物的第一室和用于第二种组合物的第二独立室。此类双管通常使一个室包围另一个室。通常，双管允许两种组合物共挤出。
释放工具可涉及单管，该单管具有作为独立组合物存在于同一管中的第一种组合物和第二种组合物。在此类实施方案中，各组合物或相从管中作为一个整体挤出，该挤出称为“接触挤出”。在此类实施方案中，组合物之一可以条状物存在于其它组合物中。在优选的实施方案中，组合物之一以鞘的形式存在，包围在芯的其它组合物。在特别优选的实施方案中，第一种组合物作为芯组合物存在，第二种组合物作为鞘组合物将其包围。
当第一种组合物和第二种组合物作为独立组合物存在于同一个管中时，每种组合物的含水量优选低于35％，更优选低于30％，最优选低于25％重量。在该类型特别优选的实施方案中，第一种组合物含有低于20％重量的水分，第二种组合物含有低于25％重量的水分。已发现将含水量降至最低可减少钙盐和磷酸根离子源的过早相互作用。
组合物可作为双相牙膏施用至牙齿，该施用涉及将组合物(相)混合，并且通常涉及使用牙刷。
组合物之一或优选两种组合物可作为凝胶组合物施用至牙齿，该处理涉及在施用时将组合物混合，通常涉及在施用后将混合的组合物留在牙齿上。该施用后，混合的组合物通常留在牙齿上10分钟至10小时，更通常为30分钟至8小时。可每天进行施用。可从双室管的独立室或从在通常是管的单个容器内所含产品的独立相，施用组合物。
在某些实施方案中，特别是涉及凝胶组合物的那些，释放工具可涉及带，特别是粘性带，在将条状物置于与牙齿接触之前，将组合物之一或优选两种组合物施用至所述带上。利用该释放工具，可保持组合物与牙齿表面紧密接触，促进高浓度的钙盐和/或磷酸根离子源接近牙齿表面。使用该释放工具，很少组合物损失到唾液中。
凝胶组合物涉及凝胶的使用。在优选的实施方案中，第一种组合物包含凝胶。凝胶通常包含聚合物基质，更通常是水凝胶(参见下文)。除存在的任何水分外，聚合物基质通常以组合物的1-25％重量存在，其为组合物的一部分。
在本发明的上下文中，“凝胶”是胶体系统，其中互联的纳米粒子的多孔网络跨越液体介质的体积。一般而言，凝胶显然为固体、果冻样材料。以重量和体积两者计，凝胶在组成上大多为液态，因此表现出与液体相似的密度；然而，它们具有固体的结构一致性。
聚合物基质材料可以是水凝胶，在本发明上下文中，水凝胶是含有吸收水相的不溶性聚合物网络。通常，聚合物网络是交联的。通常，在含有水凝胶的组合物中，其它液体组分的含量不超过10％重量。通常在含水凝胶的组合物中，水的含量是80-99％。
用于制备水凝胶的单体可选自乙烯醇和丙烯酸酯(盐)，特别是丙烯酸钠。也可使用含有许多亲水性基团的其它单体。
优选的水凝胶包括多糖、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸。
合适的多糖可以是贮存多糖，如淀粉或糖原，或结构多糖如纤维素或甲壳质。
合适的多糖可包括选自下列一种或多种的糖单元：异麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、麦芽酮糖、核糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、海藻糖、黑糖、曲二糖和乳果糖。
优选的水凝胶包含一种或多种多糖，所述多糖选自：罗望子胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、塔拉、葫芦巴、芦荟、芡欧鼠尾草、亚麻籽、车前子、桲籽(Quince seed)、黄原胶、吉兰糖、文莱胶、鼠李糖、右旋糖苷、凝胶多糖、普鲁兰多糖、小核菌葡聚糖、裂褶多糖、甲壳质、羟烷基纤维素、阿拉伯聚糖、去支化阿拉伯聚糖、阿拉伯木聚糖、半乳聚糖、果胶半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡苷聚糖、地衣多糖、甘露聚糖、茯苓多糖、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、壳聚糖、clavan、透明质酸、肝素、菊粉、纤维糊精、纤维素和纤维素衍生物。
特别优选的水凝胶包含选自以下的多糖：藻酸钠、藻酸羟丙基酯、角叉菜胶、阿拉伯胶(gum grabic)、瓜尔胶、卡拉牙胶、壳聚糖、果胶和淀粉。
其它优选的水凝胶形成组分是卡伯波(Carbopol)聚合物，其可从Noveon购买得到。
依据本发明使用的组合物之一或两种组合物也可包含本领域常见的其他成分，例如：
·抗微生物剂，例如三氯生、氯己定、铜、锌和亚锡盐如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌钠和焦磷酸亚锡、血根碱提取物、甲硝唑、季铵盐化合物如氯化十六烷基吡啶鎓；双胍如葡萄糖酸氯己定、海克替啶、奥替尼啶、阿来西定；和卤代双酚化合物，如2，2′-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；
·抗炎药如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；
·防龋剂如三偏磷酸钠和酪蛋白；
·牙菌斑缓冲剂如尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；
·维生素如维生素A、C和E；
·植物提取物；
·脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；
·抗结石剂，例如碱金属焦磷酸盐、含次磷酸盐聚合物、有机膦酸盐和磷酸柠檬酸盐等；
·生物分子，例如细菌素、抗体、酶等；
·香料，例如薄荷和薄荷油；
·蛋白质材料如胶原蛋白；
·防腐剂；
·遮光剂；
·着色剂；
·pH调节剂；
·甜味剂；
·药学上可接受的载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇系统等；
·表面活性剂，如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性表面活性剂；
·颗粒研磨材料如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、焦磷酸钙、羟磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括凝聚的颗粒研磨材料，以口腔护理组合物计，用量通常为3-60％重量。
·湿润剂如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；
·粘合剂和增稠剂如羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶等，以及合成聚合物如聚丙烯酸酯和羧基乙烯基聚合物如卡伯
·还包括可增强活性成分如抗微生物剂的释放的聚合物。这类聚合物的实例是聚乙烯基甲醚与马来酸酐的共聚物和其它相似的增强释放的聚合物，例如在DE-A-3,942,643(高露洁)中所描述的那些。
·缓冲口腔护理组合物pH和离子强度的缓冲剂和盐；以及
·其它可包括的任选成分是例如漂白剂如过氧化物，例如过二磷酸钾，泡腾系统如碳酸氢钠/柠檬酸系统，颜色变化系统等。
附图概述
图1：(a)处理前，和(b)在含有磷酸盐的唾液中，用MCS-凝胶按照8小时/天循环处理处理两周后，人牙釉质表面形态学的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图2：被处理牙齿的横切面的SEM图像。在原始牙釉质(左区)上形成5微米厚度的薄层(右边的亮区)。
图3：穿越图2SEM横切面图像上所示暗线扫描(从左到右)的Ca和P的能散X-射线(EDX)元素分析。所示“距离”是以微米计的距离。
图4：在含磷酸盐组合物存在下，MCS-凝胶处理前和后的牙齿表面的拉曼光谱。
图5a：用磷酸“侵蚀”之前牙齿表面的SEM图像。
图5b：用磷酸侵蚀之后牙齿表面的SEM图像。
图6a：磷酸侵蚀的牙齿表面的拉曼光谱。
图6b：用MCS-凝胶组合物和含磷酸盐组合物处理一周后，磷酸侵蚀的牙齿表面的拉曼光谱。
下列实施例用于举例说明本发明，而不是将本发明限于它们。如果没有另外的说明，百分比和份以重量计。本发明的实施例用数字指示，而比较实施例用字母指示。
实施例
步骤I-包含MCS的凝胶组合物的制备
采用超声处理，以表1中所示的约0.5％至5％的浓度范围，形成细粉MCS(Ca∶Si＝1∶2)在蒸馏水中的均匀悬浮液。然后，在剧烈搅拌下加入藻酸钠凝胶颗粒。大约5-15分钟之后，得到均匀的白色凝胶悬浮液。测量凝胶悬浮液的pH，并且也显示在表1中。
表1：“第一种”组合物