治疗失眠、焦虑的中药组合物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种具有镇定、催眠功效的中药组合物，本发明还涉及该中药组合物的制备方法，属于失眠的中药治疗领域。
背景技术
现代社会生活节奏逐渐加快，竞争日益激烈，从而导致失眠、焦虑患者与日俱增。据统计，发达国家人群中的失眠率达15-30％。我国的失眠患者近年来也呈上升趋势。据2008年3月份统计，我国约有3亿人存在不同程度的睡眠障碍。失眠、焦虑不仅影响着人们的正常生活作息和工作，而且会降低免疫力，严重影响人体健康。
目前西医治疗失眠主要采用镇定、催眠类药物，如苯二氮类和巴比妥类药物。但是这类药物长期使用容易影响记忆力，并易造成药物依赖性。治疗失眠的中成药有安神定智丸、天王补心丹、柏子养心丸、养血安神丸等，上述这些中成药对于失眠虽然取得一定的治疗效果，但是前三者中均含有镇定安神的矿物质药朱砂，会对人体造成一定的伤害。养血安神丸中含有首乌藤，长期服用，其所含的蒽醌类化合物会造成严重的肝毒性。除此以外，上述中成药的药方多以养血安神为主，主要是针对人体的各个器官进行调节，以至治疗过程缓慢。此外，现有的药物未针对大多数失眠患者的工作压力大，紧张焦虑这一病因进行对症治疗，导致现有的药物均存在着疗效不够显著的缺陷。
【发明内容】
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有的中西药在治疗失眠所存在的不足，提供一种新的治疗失眠、焦虑的中药组合物，该中药组合物具有显著的缓解压力，镇定催眠，养血安神等功效，可有效缓解和治疗因工作压力大而引起的失眠、紧张、焦虑；此外，该中药组合物既无任何毒性，也无任何药物依赖性。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种治疗失眠、焦虑的中药组合物，包括以下重量份的各原料药制成：
沉香2-4份、柏子仁2-5份、酸枣仁5-8份、麦门冬1-4份和甘草1-4份；
优选的，各原料药的重量份是：沉香3份、柏子仁5份、酸枣仁7份、麦门冬3份、甘草2份；
本发明中药组合物是在中医药理论指导下，结合现代中医药学对失眠的研究成果，结合发明人多年临床实践经验，筛选出镇定催眠、养血安神、养阴润肺，清心除烦的原料药，根据中医理论组方，按照一定的重量组方而成的。
本发明中药组合物的配伍依据是：本发明以沉香为君，柏子仁和酸枣仁为臣，麦门冬为佐，甘草为使；沉香镇静催眠，解痉；柏子仁、酸枣仁养血安神，收敛心气，以防耗散，使心血足心气平则神自宁；麦门冬养阴润肺，清心除烦，益胃生津；甘草调和诸药。
沉香提取物能使环己巴比妥引起的小鼠睡眠时间延长。沉香药材中所含的白木香酸对小鼠有一定的麻醉作用和良好的镇痛作用。沉香的水煎液对离体豚鼠回肠的自主收缩有抑制作用，并能对抗组胺、乙酰胆碱引起的痉挛性收缩。柏子仁醇提取物可使猫的慢波睡眠时间延长，表明其有效成分有助于猫的入睡，并使深睡时间明显延长，对体力恢复作用很显著。酸枣仁总皂苷可减少小鼠自发活动，显著延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠的时间，增加阈下剂量戊巴比妥钠睡眠动物数和睡眠时间，对抗苯丙胺引起的小鼠兴奋作用。酸枣仁多糖还具有增强免疫力的作用。麦门冬中的麦冬多糖均可显著增加小鼠免疫器官胸腺、脾脏重量，并激活小鼠网状内皮系统(RES)的吞噬功能，提高血清溶血素抗体水平。甘草中的甘草酸具有明显的增强免疫作用。
本发明所用到的各种原料药都可从医药商店购买得到，其规格符合国家或行业标准即可。
本发明中药组合物可按本领域常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜制剂，例如，可以向本发明药物的活性组分中加入制备不同剂型时所需的各种辅料(例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等)以常规的中药制剂方法制备成任何一种适宜的临床制剂，例如可以是各种口服制剂；其中，所述的口服制剂优选自片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂或滴丸剂等。此外也可将本发明中药组合物制备成保健酒或非酒精性保健饮料。
优选的，一种制备上述中药组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)按所述重量配比称取各原料药；
(2)将各原料药混合在一起后加入40-90％乙醇回流提取；过滤，将滤液减压浓缩至稠膏；
(3)将稠膏干燥；加入制剂成型所需地辅料或赋型剂，制备成胶囊剂、片剂或丸剂等。
上述制备方法中，优选的，步骤(2)中将各原料药混合在一起后加入80％乙醇回流提取2次，每次提取60min；步骤(3)中在60℃以下将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12的稠膏；
此外，也可将本发明中药组合物制备成保健酒或非酒精性保健饮料，例如，可参考以下方法将本发明中药组合物制备成具有镇定、催眠功效的保健酒：
(1)按所述重量配比称取各原料药；
(2)各原料药混合后用米酒加热回流提取；过滤，将滤液于70℃高温处理1-3小时，冷却，放置过夜，过滤，灌装，气密保存，即得。
毒性研究试验证明，本发明中药组合物无任何毒副作用，也无任何药物依赖性。临床疗效观察试验表明，本发明中药组合物对于失眠、焦虑有显著的疗效。
使用方法与用量：本发明中药组合物的用药量取决于具体剂型、病人的年龄、健康状况等因素。作为指导：对于口服制剂，本发明中药组合物的用量为10-20g生药/日，每晚睡前一次服完。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1胶囊剂的制备
取沉香300g、柏子仁500g、酸枣仁700g、麦门冬300g、甘草200g。加入12000ml 80％乙醇回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量羧甲淀粉钠，混匀，制粒，装入1号胶囊，即得。
实施例2片剂的制备
取沉香300g、柏子仁500g、酸枣仁700g、麦门冬300g、甘草200g。加入12000ml 40％乙醇中回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入及适量羧甲淀粉钠，混匀，制成片剂。
实施例3颗粒剂的制备
取沉香200g、柏子仁200g、酸枣仁500g、麦门冬100g、甘草100g。加入10000ml 85％乙醇中回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入及适量蔗糖粉和羧甲淀粉钠，混匀，制成颗粒剂。
实施例4丸剂的制备
取沉香400g、柏子仁500g、酸枣仁800g、麦门冬400g、甘草400g。加入15000ml 80％乙醇中回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量纯芝麻油或者蜂蜜混匀，制成丸剂。
实施例5保健酒的制备
取沉香200g、柏子仁400g、酸枣仁700g、麦门冬300g、甘草200g。置于12000ml 40度米酒中加热回流提取2次，每次提取60min，过滤，将滤液于70℃高温处理2小时，冷却，于8℃以下放置过夜，过滤，灌装，气密保存，即得保健酒。
对比实施例1对比药物1的制备
取沉香100g、柏子仁600g、酸枣仁300g、麦门冬500g、甘草400g。加入12000ml 80％乙醇回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量羧甲淀粉钠，混匀，制粒，装入1号胶囊，即得。
对比实施例2对比药物2的制备
取柏子仁500g、酸枣仁700g、麦门冬300g、甘草200g。加入12000ml 80％乙醇回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量羧甲淀粉钠，混匀，制粒，装入1号胶囊，即得。
对比实施例3对比药物3的制备
取沉香300g、酸枣仁700g、麦门冬300g、甘草200g。加入12000ml 80％乙醇回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量羧甲淀粉钠，混匀，制粒，装入1号胶囊，即得。
对比实施例4对比药物4的制备
取沉香300g、柏子仁500g、麦门冬300g、甘草200g。加入12000ml 80％乙醇回流提取2次，每次60min。过滤，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.12(60℃)，喷雾干燥；加入适量羧甲淀粉钠，混匀，制粒，装入1号胶囊，即得。
试验例1本发明中药组合物的药效学试验
1、实验动物：昆明种小鼠160只，购自海南医学院实验动物中心。雌雄各半，平均体重为20g。
2、实验分组：将小鼠分为九组，分别为本发明药物(实施例1所制备的胶囊剂)低剂量试验组、本发明药物(实施例1所制备的胶囊剂)中剂量试验组、本发明药物(实施例1所制备的胶囊剂)高剂量试验组，对比药物1试验组、、对比药物2试验组、对比药物3试验组、对比药物4试验组、阳性对照组和空白对照组，每组雌雄各半。
3、本发明药物对小鼠自主活动的影响：将本发明药物(实施例1所制备的胶囊)的低、中、高剂量组用水配制成相同体积的液体，给小鼠灌胃，给药量分别为每次2g/Kg、4g/Kg和8g/Kg。阳性对照组服用安神定智丸，剂量为3g/Kg，即成人剂量的20倍。对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组、对比药物4试验组的剂量均为8g/Kg。空白对照组用水代替本发明药物，灌胃体积与本发明药物组相同。60min后将小鼠置于小动物自主活动测定仪中，计10min内小鼠自主活动次数，结果见表1。由表1可知，本发明药物组灌胃给药60min后能明显减少小鼠自主活动次数。说明在本剂量范围内，本发明药物对小鼠具有明显的镇静作用，其效果明显高于对比药物1试验组、对比药物2试验组、对比药物3试验组和对比药物4试验组。
表1本发明药物对小鼠自主活动的影响
分组 剂量(g/Kg) 10min内活动次数 空白对照组 0 168.4±37.1 本发明药物低剂量组 4 131.5±18.8** 本发明药物中剂量组 6 125.4±19.2** 本发明药物高剂量组 8 121.6±20.3** 对比药物试验2组 8 151±14.8* 对比药物试验3组 8 152±18.8** 对比药物试验4组 8 153±15.8* 对比药物试验1组 8 142.6±16.8* 阳性对照组 3 129.9±20.3**
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与空白组比较。
4、本发明药物对阈下催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的催眠作用：取昆明种小鼠160只，分组及给药同3，于灌胃给药后60min，各组动物分别腹腔注射30mg/kg戊巴比妥钠，观察给予戊巴比妥钠后30min内各组小鼠入睡率(以翻正反射消失达1min以上者为入睡)。统计各组小鼠入睡率，结果见表2。由表2可知，本发明药物在本实验所用剂量范围内可明显增加阈下剂量戊巴比妥钠引起的小鼠入睡数，与空白对照组比较差异显著。说明本发明药物对小鼠具有中枢镇静催眠作用，其催眠效果明显优于对比药物1试验组、、对比药物2试验组、对比药物3试验组和对比药物4试验组。
表2本发明药物对阈下催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的催眠作用
分组 剂量(g/g) 入睡小鼠(只) 入睡率(％) 空白对照组 0 2 10 本发明低剂量组 4 14 70 本发明中剂量组 6 15 75 本发明高剂量组 8 17 85 对比药物试验2组 8 13 65 对比药物试验3组 8 12 60 对比药物试验4组 8 13 65 对比药物试验1组 8 13 65 阳性对照组 3 15 75
5、本发明药物对催眠剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响：取昆明种小鼠160只，分组及给药同3，于灌胃给药后60min，各组动物分别腹腔注射催眠剂量戊巴比妥钠50mg/kg，观察记录动物睡眠持续时间(以翻正反射消失至恢复所需的时间)，结果见表3。由表3可知，本发明药物能明显延长催眠剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，与空白对照组比较有显著差异，且睡眠时间明显长于对比药物1试验组、、对比药物2试验组、对比药物3试验组和对比药物4试验组。
表3本发明药物对催眠剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响
分组 剂量(g/Kg) 睡眠时间(min) 空白对照组 0 79.1±19.3 本发明药物低剂量组 4 108.5±12.6** 本发明药物中剂量组 6 111.3±11.8** 本发明药物高剂量组 8 118.3±15.2** 对比药物试验2组 8 96.2±15.6* 对比药物试验3组 8 95.4±10.6* 对比药物试验4组 8 91.5.±13.8* 对比药物试验1组 8 98.4±10.7* 阳性对照组 3 112.5±13.4**
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与空白组比较。
上述药理试验结果说明，将沉香、柏子仁、酸枣仁、麦门冬和甘草配伍在一起后得到的药物组合物，各组分之间具有显著的协同增效的药理功效；试验结果也说明，将沉香、柏子仁、酸枣仁、麦门冬和甘草进一步按照2-4∶2-5∶5-8∶1-4∶1-4的特定重量配比配伍在一起后所得到的药物组合物具有更好的镇静、催眠活性。
试验例2本发明中药组合物的毒性研究试验
(1)急性毒性研究
取昆明种小鼠，按10g/kg灌胃给予本发明药物(实施例1所制备的胶囊)，1天连续给药4次，每次间隔6h，然后给予正常饮食，对各个器官进行病理性检查，未发现脏器病变。
(2)长期毒性研究
取昆明种小鼠，按中、大剂量组(4g/kg，8g/Kg)灌胃给予本发明药物(实施例1所制备的胶囊)，每天1次，连续给药14天后，测定小鼠体重、心功能、肝功能、肾功能、心电图等指标，给药组分别与对照组比较，未见明显异常。病理学检查心、肝、肾、脾、肺、胃、十二指肠、大肠、小肠、肾上腺和生殖器等脏器，给药组分别与对照组比较，均未见明显中毒性改变。以上结果提示该中药组合物安全无毒，可用于临床。
试验例3本发明中药组合物的临床疗效观察试验
一、诊断标准
中国精神疾病分类方案与诊断标准第二版修订版(CCMD-2-R)中的有关51.0失眠症(307.4；F51.0)诊断标准如下：
本症是指持续相当长时间的对睡眠的质和量不满意的状况，不能以统计上的正常睡眠时间作为诊断失眠的主要标准。对失眠有忧虑或恐惧心理可形成恶性循环，从而使症状持续存在。如果失眠是某种精神障碍(如神经衰弱、抑郁症)症状的一个组成部分，不另诊断为失眠症。
(1)以睡眠障碍为几乎惟一的症状，其他症状均继发于失眠，包括难以入睡、睡眠不深、易醒、多梦、早醒、醒后不易再睡、醒后感不适、疲乏或白天困倦。
(2)上述睡眠障碍每周至少发生三次，并持续一个月以上。
(3)失眠引起显著的苦恼，或精神活动效率下降，或妨碍社会功能。
(4)不是任何一种躯体疾病或精神障碍症状的一部分。
二、疗效评定标准
参考中医药管理局1994年发表的“中医病症诊断疗效标准”中相关内容进行疗效评定。
治愈：失眠症状消失，入睡时间及睡眠时间正常，即1小时内入睡，整夜睡眠时间超过5小时。
显效：失眠症状有所改善，入睡时间和睡眠时间基本正常。
无效：失眠症状无明显变化，入睡时间及睡眠时间不正常。
三、受试者纳入标准
门诊病人中，18-55岁，经诊断为失眠症患者，其中18岁以下，55岁以上，严重原发性疾病、精神病患者、短期内服用与本发明药物功能有关的药物或食品，影响对结果判断者除外。
四、分组
符合受试者纳入标准的300例失眠症受试者，随机分为治疗组阳性对照组及空白对照组，每组100例，男女各半，平均病程为1.50±0.7年。治疗组服用本发明药物胶囊，用量为10-20g/日，每晚睡前一次服完。阳性对照组服用商品药物柏子养心丸水蜜丸剂，每次1丸(9g)，每日2次。空白对照组服用空白安慰剂，用法用量同治疗组。
五、疗效观察
表4睡眠情况
组别 例数 平均入睡时间/min 平均睡眠时间/h 治疗组 100 20±7* 7.2±0.2* 阳性对照组 100 41±6* 6.7±0.1* 空白对照组 100 85±5 4.6±0.3
组间比较，*P＜0.05
表5主要症状改善
由表4和表5可知，治疗组的平均入睡时间明显短于阳性对照组和空白对照组，平均睡眠时间显著长于阳性对照组和空白对照组。其中治疗组患者的临床症状有明显的改善，治愈率为73％，总有效率为97.5％；阳性对照组的治愈率为67.8％，总有效率为95.5％；空白对照组的治愈率为0，总有效率为3.7％。
临床疗效观察试验表明，本发明中药组合物对于失眠症有显著的治疗功效。