一种治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物组合物及其制备方法 技术领域 本发明涉及医药技术领域， 具体来讲涉及一种治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物组合 物及其制备方法。
背景技术 据文献记载， 美洲大蠊是蜚蠊科中体积最大的昆虫， 原产于南美洲， 美洲大蠊是传 统的中药材， 以干燥和鲜成虫入药， 其性塞味咸， 有毒， 有辛辣味， 有散瘀、 消积、 解毒、 利水、 消肿等功能 ； 主治儿童疳积、 扁桃腺炎、 身体包块、 痈疮肿痛和蜈蚣、 毒蛇咬伤等。
近年来随着科技不断地发展， 经多年研究发现， 美洲大蠊表皮含有巩膜质和甲壳 质， 溴、 锌、 镍、 猛、 钾、 钙、 钛、 氯、 硫、 硅、 铝、 镁等元素 ； 肌肉水解 13 种氨基酸 ； 其醇提取物对 癌细胞有明显的抑制作用， 对心血管疾病具有明显的疗效。此外， 身体贮藏维生素 B1、 B2， 烟 酸和抗坏血酸等， 淋巴含海藻糖、 海藻糖酶、 糖蛋白、 肌醇、 原儿茶酸葡萄甙等。全体含麦角 硫因、 龙虾肌碱、 胡芦巴碱、 甘氨酸、 甜菜碱、 肛碱、 三甲胺、 腺嘌呤等。 临床主要应用有 ： 治疗
儿童疳积、 治痈疮肿毒、 治蜈蚣伤、 治无名肿毒、 治虫蛇咬伤。 还有美洲大蠊与草药配伍可辅 助治疗结肠癌。美洲大蠊提取物可治乙型肝炎， 提取物 AT-2 制剂可主治原发性肝癌、 心血 管疾病等。
公告号为 CN 100525781C， 名称为 “美洲大蠊提取物、 含该提取物的药物组合物及 其制备方法” 和公开号为 CN1943600A， 名称为 “含有美洲大蠊及其乙醇提取物的药物组合物 及其新用途” 是申请人于 2006 年申请的两项和美洲大蠊提取物相关的专利文献， 其公开了 美洲大蠊提取物的制备方法和部分医药用途， 近年来， 随着对美洲大蠊提取物的进一步研 究， 美洲大蠊提取物在医药上的用途得到了进一步的发展。
甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用， 临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的 感染， 如呼吸道、 消化道、 腹腔及盆脓感染， 皮肤软组织、 骨和骨关节等部位的感染以及脆弱 拟杆菌引起的心内膜炎、 败血症及脑膜炎等， 此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感 染。
然而甲硝唑在对口腔溃疡疗效欠佳， 一般情况下， 单独使用甲硝唑的有效治愈率 为 65％～ 85％左右。 发明内容 本发明的目的在于克服上述技术不足， 提供一种有效提高治愈率的治疗口腔溃疡 的美洲大蠊药物组合物及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现的 ： 一种治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物 组合物， 所述药物组合物主要是由美洲大蠊提取物和甲硝唑混合制得的有效成分混合物组 成， 按重量份计， 其配比为 ： 美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 0.8 ～ 1.2 ∶ 0.1 ～ 0.8。优选配 比为 ： 美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 1 ∶ 0.45。
所 述 药 物 组 合 物 还 包 括 纯 化 水 和 甘 油， 以 1000g 重 量 计 的 含 美 洲 大 蠊 提
取 物 和 甲 硝 唑 的 有 效 成 分 混 合 物， 其配比为 ： 有效成分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 800 ～ 1200ml ∶ 4 ～ 6ml。优选方案的配比为 ： 有效成分混合物∶纯化水∶甘油 ＝ 1000g ∶ 1000ml ∶ 5ml。
治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物组合物的制备方法， 包括以下步骤 ：
①、 美洲大蠊提取物的制备 ：
a、 粗碎 ： 将干燥的美洲大蠊进行粉碎， 制得美洲大蠊粗粉， 备用 ；
b、 浸泡 ： 浸泡 ： 按照每 100kg 的粗粉加入 3 ～ 5 倍量的水， 在 70 ～ 78℃的温度条 件下浸泡 0.5 ～ 2 小时制得粗粉混合液， 备用 ； 其中， 优选方案为 ： 加入水的量为 4 倍量， 浸 泡时间为 1 小时， 浸泡温度为 74℃ ；
c、 三次提取 ： 粗粉混合液采用煎煮的方法进行三次提取， 对粗粉混合液进行第一 次提取时， 提取时间为 7 ～ 9 小时 ； 然后向经第一次提取后的余液中加入余液 2 ～ 4 倍量的 水后进行第二次提取， 提取时间为 5 ～ 7 小时 ； 最后向经第二次提取后的余液中加入余液 2 ～ 4 倍量的水后进行第三次提取， 提取时间为 3 ～ 5 小时， 分别制得三次的提取液， 备用 ；
d、 第一次过滤 ： 将三次的提取液合并混合， 然后进行过滤制得一级滤液， 备用 ；
e、 第一次浓缩 ： 将一级滤液浓缩至 70 ～ 90℃时相对密度为 1.05 ～ 1.25 的一级 浓缩液， 备用 ；
f、 醇化处理 ： 向一级浓缩液中逐渐加入浓度为 93 ～ 97 ％ w/w 的乙醇， 并充分搅 拌， 使其含醇量达到 45 ～ 55％为止， 在 70 ～ 90℃的温度条件下保温 20 ～ 40 分钟， 然后静 置 10 ～ 14 小时， 制得醇化液， 备用 ；
g、 第二次过滤 ： 将醇化液弃去上层油脂， 下层药液进行过滤制得二级滤液， 备用 ；
h、 第二次浓缩 ： 将二级滤液进行乙醇回收处理后， 浓缩至 70 ～ 90℃时相对密度为 1.15 ～ 1.30 的二级浓缩液， 备用 ；
i、 膏剂制备 ： 将二级浓缩液在常压条件下浓缩至水分≤ 25 ～ 35％的膏剂， 即得含 美洲大蠊提取物， 备用 ；
②、 有效成分的混合 ： 按照美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 0.8 ～ 1.2 ∶ 0.1 ～ 0.8 的 重量份比进行称量、 混合， 制得有效成分混合物， 备用 ；
③、 成药 ： 按照有效成分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 800 ～ 1200ml ∶ 4 ～ 6ml 的重量比向有效成分混合物中加入纯化水和甘油， 充分搅拌均匀， 经板框过滤， 滤液煮 沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml/ 瓶， 再经高温高压灭菌消毒， 冷至室温， 即得成药。
所 述 步 骤 ③ 中 的 高 温 高 压 灭 菌 消 毒 是 在 温 度 115 ～ 127 ℃、 压 力 为 0.05 ～ 0.15Mpa 的条件下进行灭菌消毒， 灭菌时间为 25 ～ 35 分钟 ； 其中， 优选方案为 ： 消毒温度为 121℃， 压力位 0.1Mpa， 灭菌时间为 30 分钟。
本发明制备方法简单， 充分发挥了美洲大蠊提取物的作用， 有效提高了对口腔溃 疡疾病的疗效。 具体实施方式
以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明 ：
一种治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物组合物， 所述药物组合物主要是由美洲大蠊提 取物和甲硝唑混合制得的有效成分混合物组成， 按重量份计， 其配比为 ： 美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 0.8 ～ 1.2 ∶ 0.1 ～ 0.8。优选配比为 ： 美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 1 ∶ 0.45。
所 述 药 物 组 合 物 还 包 括 纯 化 水 和 甘 油， 以 1000g 重 量 计 的 含 美 洲 大 蠊 提 取 物 和 甲 硝 唑 的 有 效 成 分 混 合 物， 其配比为 ： 有效成分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 800 ～ 1200ml ∶ 4 ～ 6ml。优选方案的配比为 ： 有效成分混合物∶纯化水∶甘油 ＝ 1000g ∶ 1000ml ∶ 5ml。
治疗口腔溃疡的美洲大蠊药物组合物的制备方法， 包括以下步骤 ：
①、 美洲大蠊提取物的制备 ：
a、 粗碎 ： 将干燥的美洲大蠊进行粉碎， 制得美洲大蠊粗粉， 备用 ；
b、 浸泡 ： 浸泡 ： 按照每 100kg 的粗粉加入 3 ～ 5 倍量的水， 在 70 ～ 78℃的温度条 件下浸泡 0.5 ～ 2 小时制得粗粉混合液， 备用 ； 其中， 优选方案为 ： 加入水的量为 4 倍量， 浸 泡时间为 1 小时， 浸泡温度为 74℃ ；
c、 三次提取 ： 粗粉混合液采用煎煮的方法进行三次提取， 对粗粉混合液进行第一 次提取时， 提取时间为 7 ～ 9 小时 ； 然后向经第一次提取后的余液中加入余液 2 ～ 4 倍量的 水后进行第二次提取， 提取时间为 5 ～ 7 小时 ； 最后向经第二次提取后的余液中加入余液 2 ～ 4 倍量的水后进行第三次提取， 提取时间为 3 ～ 5 小时， 分别制得三次的提取液， 备用 ； d、 第一次过滤 ： 将三次的提取液合并混合， 然后进行过滤制得一级滤液， 备用 ；
e、 第一次浓缩 ： 将一级滤液浓缩至 70 ～ 90℃时相对密度为 1.05 ～ 1.25 的一级 浓缩液， 备用 ；
f、 醇化处理 ： 向一级浓缩液中逐渐加入浓度为 93 ～ 97 ％ w/w 的乙醇， 并充分搅 拌， 使其含醇量达到 45 ～ 55％为止， 在 70 ～ 90℃的温度条件下保温 20 ～ 40 分钟， 然后静 置 10 ～ 14 小时， 制得醇化液， 备用 ；
g、 第二次过滤 ： 将醇化液弃去上层油脂， 下层药液进行过滤制得二级滤液， 备用 ；
h、 第二次浓缩 ： 将二级滤液进行乙醇回收处理后， 浓缩至 70 ～ 90℃时相对密度为 1.15 ～ 1.30 的二级浓缩液， 备用 ；
i、 膏剂制备 ： 将二级浓缩液在常压条件下浓缩至水分≤ 25 ～ 35％的膏剂， 即得含 美洲大蠊提取物， 备用 ；
②、 有效成分的混合 ： 按照美洲大蠊提取物∶甲硝唑＝ 0.8 ～ 1.2 ∶ 0.1 ～ 0.8 的 重量份比进行称量、 混合， 制得有效成分混合物， 备用 ；
③、 成药 ： 按照有效成分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 800 ～ 1200ml ∶ 4 ～ 6ml 的重量比向有效成分混合物中加入纯化水和甘油， 充分搅拌均匀， 经板框过滤， 滤液煮 沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml/ 瓶， 再经高温高压灭菌消毒， 冷至室温， 即得成药。
所 述 步 骤 ③ 中 的 高 温 高 压 灭 菌 消 毒 是 在 温 度 115 ～ 127 ℃、 压 力 为 0.05 ～ 0.15Mpa 的条件下进行灭菌消毒， 灭菌时间为 25 ～ 35 分钟 ； 其中， 优选方案为 ： 消毒温度为 121℃， 压力位 0.1Mpa， 灭菌时间为 30 分钟。
实施例 1
按照上述方法进行实施， 将干燥的美洲大蠊粗碎， 每 100Kg 粗粉加 300Kg 水， 浸 泡 0.5 小时后， 温度约在 70℃， 提取三次， 第一次 7 小时 ； 第二次加水 200Kg， 提取 5 小时 ； 第三次加水 200Kg， 提取 3 小时 ； 合并三次提取液， 过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.05 ～ 1.08(70℃ ) 时， 加入浓度为 93％ w/w 的乙醇， 使成含醇量为 40％， 70℃保温搅拌 20 分钟，
静置 10 小时， 弃去上层油脂， 下层药液过滤， 滤液回收乙醇， 减压浓缩至相对密度为 1.15 ～ 1.18(70℃ )， 常压浓缩至水分≤ 25％的膏， 即得含美洲大蠊提取物， 备用 ； 按美洲大蠊提取 物∶甲硝唑＝ 0.8 ∶ 0.1 的重量份比， 加入甲硝唑混合制的有效成分混合物， 然后按有效成 分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 800ml ∶ 4ml， 加入纯化水和甘油， 充分搅拌均匀， 经板 框过滤， 滤液煮沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml 瓶， 在温度为 115℃， 压力为 0.05Mpa 的条件下进行高温高压灭菌， 灭菌时间为 25 分钟， 冷至室温， 即得成药。
实施例 2
按照上述方法进行实施， 将干燥的美洲大蠊粗碎， 每 100Kg 粗粉加 500Kg 水， 浸泡 2 小时后， 温度约在 78℃， 提取三次， 第一次 9 小时 ； 第二次加水 400Kg， 提取 7 小时 ； 第三次加 水 400Kg， 提取 5 小时 ； 合并三次提取液， 过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.22 ～ 1.25(90℃ ) 时， 加入浓度为 97％ w/w 的乙醇， 使成含醇量为 55％， 90℃保温搅拌 40 分钟， 静置 14 小时， 弃去上层油脂， 下层药液过滤， 滤液回收乙醇， 减压浓缩至相对密度为 1.27 ～ 1.30(90℃ )， 常压浓缩至水分≤ 35％的膏， 即得含美洲大蠊提取物， 备用 ； 按美洲大蠊提取物∶甲硝唑 ＝ 1.2 ∶ 0.8 的重量份比， 加入甲硝唑混合制的有效成分混合物， 然后按有效成分混合物∶ 纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 1200ml ∶ 6ml， 加入纯化水和甘油， 充分搅拌均匀， 经板框过滤， 滤 液煮沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml 瓶， 在温度为 127℃， 压力为 0.15Mpa 的条件下 进行高温高压灭菌， 灭菌时间为 35 分钟， 冷至室温， 即得成药。 实施例 3
按照上述方法进行实施， 将干燥的美洲大蠊粗碎， 每 100Kg 粗粉加 400Kg 水， 浸泡 1 小时后， 温度约在 74℃， 提取三次， 第一次 8 小时 ； 第二次加水 300Kg， 提取 6 小时 ； 第三次加 水 300Kg， 提取 4 小时 ； 合并三次提取液， 过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.10 ～ 1.20(80℃ ) 时， 加入浓度为 95％ w/w 的乙醇， 使成含醇量为 50％， 80℃保温搅拌 30 分钟， 静置 12 小时， 弃去上层油脂， 下层药液过滤， 滤液回收乙醇， 减压浓缩至相对密度为 1.20 ～ 1.25(80℃ )， 常压浓缩至水分≤ 30％的膏， 即得含美洲大蠊提取物， 备用 ； 按美洲大蠊提取物∶甲硝唑 ＝ 1 ∶ 0.45 的重量份比， 加入甲硝唑混合制的有效成分混合物， 然后按有效成分混合物∶ 纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 1000ml ∶ 5ml， 加入纯化水和甘油， 充分搅拌均匀， 经板框过滤， 滤 液煮沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml 瓶， 在温度为 121℃， 压力为 0.1Mpa 的条件下进 行高温高压灭菌， 灭菌时间为 30 分钟， 冷至室温， 即得成药。
实施例 4
按照上述方法进行实施， 将干燥的美洲大蠊粗碎， 每 100Kg 粗粉加 420Kg 水， 浸泡 0.8 小时后， 温度约在 76℃， 提取三次， 第一次 7.5 小时 ； 第二次加水 380Kg， 提取 5.5 小时 ； 第三次加水 380Kg， 提取 3.5 小时 ； 合并三次提取液， 过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.06 ～ 1.09(78℃ ) 时， 加入浓度为 94％ w/w 的乙醇， 使成含醇量为 48％， 76℃保温搅拌 35 分钟， 静置 13 小时， 弃去上层油脂， 下层药液过滤， 滤液回收乙醇， 减压浓缩至相对密度为 1.16 ～ 1.18(76℃ )， 常压浓缩至水分≤ 28％的膏， 即得含美洲大蠊提取物， 备用 ； 按美洲大蠊提取 物∶甲硝唑＝ 1.1 ∶ 0.32 的重量份比， 加入甲硝唑混合制的有效成分混合物， 然后按有效 成分混合物∶纯化水∶甘油＝ 1000g ∶ 900ml ∶ 5.5ml， 加入纯化水和甘油， 充分搅拌均 匀， 经板框过滤， 滤液煮沸 30 分钟后， 分装成 100ml/ 瓶或 50ml 瓶， 在温度为 124℃， 压力为 0.12Mpa 的条件下进行高温高压灭菌， 灭菌时间为 32 分钟， 冷至室温， 即得成药。
试验例 ： 口腔溃疡患者治愈率的临床试验数据
一、 一般资料 ：
口腔溃疡患者 149 例， 符合诊断标准。随机分为治疗组和对照组， 治疗组 76 例， 男 53 例、 女 23 例， 年龄 1 ～ 40 岁 ； 对照组 73 例， 男 52 例、 女 21 例， 年龄 1 ～ 40 岁。患者病 程多在 2 ～ 5d， 长者 10 ～ 15d， 两组。两组患者年龄、 性别和病程经统计学处理， 差异无显 著性意义， 具有可比性。
二、 治疗方法 ：
治疗组 ： 本专利药物， 口服， 成人一次 1g， 儿童三岁以下一次 0.5g， 三岁以上一次 1g， 一日三次。甲硝唑， 口服， 一次 0.4g， 一日三次。
对照组 ： 甲硝唑， 口服， 一次 0.4g， 一日三次。
三、 结果 ：
治疗组 76 例， 治愈 62 例。治愈率为 81.58％， 总有效率为 97.37％； 对照组 73 例， 治愈 35 例， 治愈率为 47.95％， 总有效率为 89.05％。治疗 3d 内， 治疗组治愈率为 67.11％， 对照组治愈率为 24.66％。由此可见， 治疗组疗效明显优于对照组。( 见表 1、 表 2， 其中 n 代表人数 )
表 1 两组疗效比较
表 2 两组 3 天疗效比较组别 治疗组 对照组 n 76 73 3 天愈合患者数 51 18 3 天治愈率 (％ ) 67.11 24.66四、 结论 ：
综合结论 ： 由上述临床数据可见， 治疗组疗效明显优于对照组。
口腔溃疡是临床常见的口腔疾病， 可发生在任何年龄， 有反复发作的特点。 口腔溃 疡的发生与多种因素有关， 常见的有感染， 免疫， 缺锌等等。甲硝唑是常用于口腔溃疡治疗 的一种药物， 有一定疗效。 美洲大蠊是一种昆虫， 俗称蟑螂， 体内含有多种活性成分， 其提取 物主要成分为多元醇类及肽类活性物质， 经药理研究证实具有促进上皮细胞、 肉芽组织生 长， 促进创面修复， 增强免疫的作用， 但不具有抗菌作用， 美洲大蠊提取物与甲硝唑搭配使 用， 不仅可以抗感染， 同时能促进溃疡组织修复， 提高溃疡愈合率， 缩短溃疡愈合时间， 两者 合用治疗口腔溃疡更有效。
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