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索法酮的晶型Ⅸ及其制备方法和用途
     技术领域

     本发明属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型IX及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。 

     背景技术

     索法酮(sofalcone)，化学名为[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。 

     化学结构： 

    

     分子式：C₂₇H₃₀O₆

     分子量：450.5 

     索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。 

     该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953和文献U.S.4085135，中国专利CN1733682A，CN101434533A中记载了索法酮的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。 

     索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。 

     发明内容

     本发明的一个目的是提供索法酮晶型IX。 

     本发明的另一个目的是提供索法酮晶型IX的制备方法。 

     本发明还有一个目的是提供索法酮晶型IX作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面的应用。 

     现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。 

     本发明的索法酮具有下述结构式： 

    

     索法酮晶型IX具有以下特征： 

     用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。 

    

    

     索法酮晶型IX，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰： 

     3469cm^-1、2938cm^-1、2814cm^-1、1768cm^-1、1712cm^-1、1451cm^-1、1418cm^-1、1239cm^-1、1115cm^-1、798cm^-1。 

     用于制备索法酮晶型IX的索法酮，可由两种合成方法方便制得。一种为文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953中报道的方法，反应路线如下： 

    

    

     还有一种是本发明人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下： 

    

     合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱(¹H-NMR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)确证其化学结构(见附图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为Cambridge Isotope Laboratories公司的DMSO-d6。高效 液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为0.235％。 

     但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.2％。 

     索法酮的晶型IX是在环己烷-丙酮的混合液中结晶得到。混合液的使用量为索法酮质量的5～15倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选8～13倍。 

     丙酮占混合液总体积的20～60％，其中优选30～50％。 

     溶解时的温度为50℃～80℃。然后自然降温至室温，放置1～5小时，即得到索法酮的新晶型IX型。 

     具体操作过程为： 

     取一定量的索法酮，加入环己烷一丙酮混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得索法酮晶型IX。 

     然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了特征。 

     热重分析显示索法酮晶型IX中不含结晶水和结晶溶剂。 

     该方法制得的晶型IX纯度高，单一杂质小于1％，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。 

     本发明索法酮晶型IX药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、 低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。 

     药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。 

     说明书附图 

     图1为索法酮核磁共振氢谱(¹H-NMR)。 

     图2为索法酮核磁共振碳谱(¹³C-NMR)。 

     图3为索法酮晶型IX的X-粉末衍射图。 

     图4为索法酮晶型IX的红外光谱图。 

     具体实施方式：

     下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 

     实施例1 

     称取索法酮20.0g，加入100mL环己烷-丙酮混合液(体积比2∶3)，加热至50℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体，过滤，真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。 

     实施例2 

     称取索法酮20.0g，加入200mL环己烷-丙酮混合液(体积比3∶2)，加热至66℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得 黄色结晶性粉末。 

     实施例3 

     称取索法酮20.0g，加入300mL环己烷-丙酮混合液(体积比4∶1)，加热80℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置1小时。析出固体，过滤，真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。 

     实施例4 

     每片含100mg活性成分的片剂制备： 

                             用量/片 

     索法酮晶型IX              100mg 

     乳糖                      80mg 

     微晶纤维素                20mg 

     淀粉                      50mg 

     羟丙甲纤维素              10mg 

     羧甲淀粉钠                内加5mg，外加5mg 

     硬脂酸镁                  1mg 

     工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。 

     实施例5 

     每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备： 

     用量/囊 

     索法酮晶型IX              80mg 

     微晶纤维素                20mg 

     乳糖                      60mg 

     羧甲基淀粉钠              6mg 

     羟丙甲纤维索              5mg 

     微粉硅胶                  5mg 

     硬脂酸镁                  1mg 

     滑石粉                    1mg 

     工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。