一种阿扑西林抗菌组合药物 技术领域 本发明涉及一种注射用半合成青霉素类抗菌药物， 具体来说， 本发明涉及阿扑西 林与 β- 内酰胺酶抑制剂组成的抗菌组合药物， 属于制药领域。
背景技术 阿扑西林 (Aspoxicillin) 为目前世界上第一个注射用氨基酸型半合成青霉素类 药物， 有较强的抗菌作用， 抗菌谱包括葡萄球菌属、 链球菌属、 肠球菌、 肺炎球菌等革兰氏阳 性菌和大肠杆菌、 流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。临床上用于敏感菌引起的 败血症、 心内膜炎、 呼吸道感染、 胆道感染、 腹膜炎等。其化学名为甲基 - 天冬酰基 - 羟氨苄 青霉素。该药物于 1987 年在日本上市， 1990 年在韩国上市， 后来在美国、 意大利、 葡萄牙、 欧洲、 东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用， 对常见致病菌的作用强度是美洛 西林、 阿洛西林、 羧氨苄青霉素、 替卡西林等药的 2 ～ 4 倍， 亦优于第Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ常见头孢类抗 生素， 尤其是对于耐庆大霉素和羧氨苄青霉素的绿脓杆菌的抑菌率可达 81.7％和 85％， 因 而被称为青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的 “王牌” 抗生素。据报道， 浓度为 6.25μg/ ml 的阿扑西林可抑制绿脓杆菌率为 88％， 美洛西林和羧氨苄青霉素的抑菌率仅有 18％和 12％， 替卡西林抑菌率仅 4％。 同时， 阿扑西林还具有广泛的相互协同作用， 便于临床对症联 合用药 ； 如与氨基糖苷类抗生素合用时， 有协同抗菌效应， 尤其是与庆大霉素合用时， 能产 生出强大的协同抗菌效应。
然而， 随着临床应用时间的延长， 一些原来对其敏感的细菌逐渐产生出了耐药性。 根据细菌耐药机制之一——通过产酶来破坏 β- 内酰胺环使之失去抗菌作用， 本发明采用 阿扑西林与 β- 内酰胺酶抑制剂组合成复合剂， 从而获得抗菌谱更广、 抗菌作用更强， 且临 床应用效果更好的阿扑西林抗菌组合药物。
发明内容
本发明的目的就是针对单一阿扑西林成分药物对阿扑西林耐药菌、 产 β- 内酰胺 酶菌不敏感， 疗效欠佳的缺陷， 提供一种抗菌谱更广、 抗菌作用更强的阿扑西林抗菌组合药 物。
为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案是 ：
阿扑西林抗菌组合药物， 其特征在于由阿扑西林与 β- 内酰胺酶抑制剂按重量比 为 1 ∶ 1 ～ 10 ∶ 1 混合而成。
其中， 阿扑西林与 β- 内酰胺酶抑制剂优选的重量配比为 2 ∶ 1 ～ 8 ∶ 1， 特别优 选的重量配比为 4 ∶ 1 ～ 8 ∶ 1。
所述阿扑西林选择的是阿扑西林水合物、 阿扑西林碱金属盐、 阿扑西林内盐、 阿扑 西林盐酸盐或阿扑西林盐酸盐水合物 ； 或者是上述药物化合物之一与附加剂按任意比例组 成的混合物。
所述附加剂为 L- 精氨酸、 碳酸钠或碳酸氢钠等。所述 β- 内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦 (Sulbactam) 或其衍生物， 或者是他唑巴坦 (Tazobactam) 或其衍生物， 亦或者是克拉维酸 (Clavulanic acid) 或其衍生物。
所述舒巴坦衍生物即舒巴坦碱金属盐， 例如舒巴坦钠。
所述他唑巴坦衍生物即他唑巴坦的碱金属盐， 例如他唑巴坦钠。
所述克拉维酸衍生物即克拉维酸的碱金属盐， 例如克拉维酸钾。
本发明所述的阿扑西林组合药物， 按本领域技术人员公知的粉针剂或冻干粉针剂 工艺步骤方法制备得到成品复方药物制剂 ； 亦可将阿扑西林和 β- 内酰胺酶抑制剂分别制 成粉针剂， 临床使用时再将阿扑西林粉针剂与 β- 内酰胺酶抑制剂粉针剂按 1 ∶ 1 ～ 10 ∶ 1 重量配比混合后给药， 或者将两种粉针剂按所述重量配比分别给药。
本发明所述的阿扑西林抗菌组合药物通常为注射给药， 也可作为静脉注射或静脉 输注用。成人通常每日 2 ～ 4g( 效价 )， 儿童每日 40 ～ 80mg( 效价 )/kg， 每日 2 ～ 4 次。对 难治性重症感染， 成人静脉输注量每日可增至 8g( 效价 )， 儿童可增至每日 160mg( 效价 )/ kg。临床用药应注意的是 ： 对青霉素和 ( 或 ) 头孢类抗生素， 或者 β- 内酰胺酶抑制剂有过 敏史者禁用本品。
本发明的有益技术效果表现在 ： 1、 感染有大肠杆菌 KC-14 的小鼠静注本发明组合药物后， 其 ED50 优于现有的青霉 素类抗生素。
2、 本发明组合药物与其它青霉素类抗生素一样对青霉素酶不稳定， 对由普通变形 杆菌 GN7919 及洋葱伯克霍尔德菌 GN11164 产生的呋肟头孢菌素酶引起的水解程度与氧哌 嗪青霉素的几乎相同， 而对脆弱拟杆菌 GN1147 产生的呋肟头孢菌素酶及各种菌株产生的 头孢菌素酶稳定。
3、 由于本发明的主要有效成分为有按特定比例的抗生素阿扑西林与 β- 内酰胺 酶抑制剂混合而成的组合药物， 故特别适用于治疗对其敏感的微生物感染， 同时也解决了 对青霉素酶 (PCase) 不稳定的问题， 拮抗了 β- 内酰胺酶的水解作用， 提高了抗菌活性， 拓 展了抗菌谱。
总之， 由于本发明组合药物中的 β- 内酰胺酶抑制剂与阿扑西林混合具有显著的 协同作用， 因而能有效抑制 β- 内酰胺酶的活性， 有利于阿扑西林稳定发挥其抗菌作用， 能 明显的增强阿扑西林的抗菌活性和抗菌谱， 从而有效地解决了目前越来越多的细菌对阿扑 西林产生耐药的问题， 增强了药物阿扑西林的临床疗效。
本发明组合药物适用于 ：
1、 对阿扑西林耐药， 但对阿扑西林舒巴坦 / 他唑巴坦 / 克拉维酸钾敏感的产 β- 内酰胺酶的细菌引起的中、 重度感染， 如： 败血症、 感染性心内膜炎、 外伤、 烧伤及手术 创伤等二次感染、 咽喉炎、 扁桃体炎、 急性支气管炎、 肺炎、 肺脓疡、 继发感染的慢性呼吸系 统疾病、 胆囊炎、 胆管炎、 中耳炎、 副鼻窦炎、 颚炎。
2、 由耐阿扑西林、 产 β- 内酰胺酶的大肠埃希菌和拟杆菌属 ( 脆弱拟杆菌、 卵形拟 杆菌、 多形拟杆菌或普通拟杆菌 ) 所致的阑尾炎 ( 伴发穿孔或脓肿 ) 和腹膜炎。
3、 由耐阿扑西林、 产 β- 内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的非复杂性和复杂性皮 肤及软组织感染， 包括蜂窝组织炎、 皮肤脓肿、 缺血性或糖尿病性足部感染。
4、 由耐阿扑西林、 产 β- 内酰胺酶的大肠埃希菌所致的产后子宫内膜炎或盆腔炎
性疾病。
5、 由耐阿扑西林、 产 β- 内酰胺酶的流感嗜血杆菌所致的社区获得性肺炎 ( 仅限中度 )。 6、 由耐阿扑西林、 产 β- 内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的中、 重度医院获得性 肺炎 ( 医院内肺炎 )。
7、 敏感细菌所致的全身和 ( 或 ) 局部细菌感染。
8、 还可用于动物的敏感病原体感染疾病的治疗。
具体实施方式
规格为 1.0g， 3000 支
实施例 1 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.5kg 与舒巴坦钠 1.5kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 2 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2kg 与舒巴坦钠 1kg( 按 游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 3 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.4kg 与舒巴坦钠 0.6kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 4 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.664kg 与舒巴坦钠 0.333kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 5 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.727kg 与舒巴坦钠 0.273kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 6 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.5kg 与他唑巴坦钠 1.5kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 7 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2kg 与他唑巴坦钠 1kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 8 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.4kg 与他唑巴坦钠 0.6kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 9 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.664kg 与他唑巴坦钠 0.333kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 10 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.727kg 与他唑巴坦 钠 0.273kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 11 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.5kg 与克拉维酸钾1.5kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 12 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2kg 与克拉维酸钾 1kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 13 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.4kg 与克拉维酸钾 0.6kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 14 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )2.664kg 与克拉维酸钾 0.333kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 15 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林钠 ( 按游离酸计 )2.727kg 与克拉维酸 钾 0.273kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
0.5g， 3000 支
实施例 16 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.75kg 与舒巴坦钠 0.75kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。 实 施 例 17 ： 在 无 菌 洁 净 条 件 下， 将 阿 扑 西 林 ( 按 游 离 酸 计 )1kg 与 舒 巴 坦 钠 0.5kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 18 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.2kg 与舒巴坦钠 0.3kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 19 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.334kg 与舒巴坦钠 0.166kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 20 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.364kg 与舒巴坦钠 0.136kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 21 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.75kg 与他唑巴坦钠 0.75kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 22 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1kg 与他唑巴坦钠 0.5kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 23 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.2kg 与他唑巴坦钠 0.3kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 24 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.334kg 与他唑巴坦钠
0.166kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 25 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.364kg 与他唑巴坦 钠 0.136kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 26 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.75g 与克拉维酸钾 0.75kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 27 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1kg 与克拉维酸钾 0.5kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 28 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.2kg 与克拉维酸钾 0.3kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 29 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.334kg 与克拉维酸钾 0.166kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。 实施例 30 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )1.364kg 与克拉维酸 钾 0.136kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
0.25g， 3000 支
实施例 31 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林钠 ( 按游离酸计 )0.375kg 与舒巴坦钠 0.375kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 32 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.5kg 与舒巴坦钠 0.25kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 33 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.6kg 与舒巴坦钠 0.15kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 34 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.667kg 与舒巴坦钠 0.083kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 35 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.682kg 与舒巴坦钠 0.068kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 36 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.375kg 与他唑巴坦钠 0.375kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 37 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.5kg 与他唑巴坦钠 0.25kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 38 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.6kg 与他唑巴坦钠 0.15kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 39 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.667kg 与他唑巴坦钠 0.083kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 40 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.682kg 与他唑巴坦 钠 0.068kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 41 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.375g 与克拉维酸钾 0.375kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。 实施例 42 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.5kg 与克拉维酸钾 0.25kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 43 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.6kg 与克拉维酸钾 0.15kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 44 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.667kg 与克拉维酸钾 0.083kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 45 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )0.682kg 与克拉维酸 钾 0.068kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
2.0g， 3000 支
实施例 46 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )3.0kg 与舒巴坦钠 3.0kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 47 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.0kg 与舒巴坦钠 2.0kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 48 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.8kg 与舒巴坦钠 1.2kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 49 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林钠 ( 按游离酸计 )5.334kg 与舒巴坦钠 0.666kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000
支。 实施例 50 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )5.454kg 与舒巴坦钠 0.546kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 51 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )3.0kg 与他唑巴坦钠 3.0kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 52 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.0kg 与他唑巴坦钠 2.0kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 53 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.8kg 与他唑巴坦钠 1.2kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 54 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )5.334kg 与他唑巴坦钠 0.666kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 55 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )5.454kg 与他唑巴坦 钠 0.546kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 56 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林钠 ( 按游离酸计 )3.0g 与克拉维酸钾 3.0kg( 按游离酸计 ) 按 1 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 57 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.0kg 与克拉维酸钾 2.0kg( 按游离酸计 ) 按 2 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 58 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )4.8kg 与克拉维酸钾 1.2kg( 按游离酸计 ) 按 4 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 59 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )5.334kg 与克拉维酸钾 0.666kg( 按游离酸计 ) 按 8 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 60 ： 在无菌洁净条件下， 将阿扑西林 ( 按游离酸计 )5.454kg 与克拉维酸 钾 0.545kg( 按游离酸计 ) 按 10 ∶ 1 混合， 按粉针剂制备工艺程序操作， 制备本发明粉针剂 3000 支。
实施例 61 ： 药物组合物最低抑菌浓度 MIC 的测定 ： 采用平皿二倍稀释法。将过夜 培养的菌液稀释， 用多点接种仪接种到含系列受试样品的琼脂平皿上， 接种浓度为 105CFU/ ml， 37 ℃过夜培养， 观察抑制细菌产生情况， 以肉眼未见细菌菌落生长的受试样品浓度为 MIC。结果见表 1、 2。
表 1 阿扑西林及阿扑西林 / 舒巴坦对细菌的 MIC(μg/mL)
10101904842 A CN 101904844说明书4 ～ 256 89/12 页32ASPC/SBT(10 ∶ 1) 大肠埃希菌 (56 株， 产酶 49 株 ) ASPC ASPC/SBT(1 ∶ 1) ASPC/SBT(2 ∶ 1) ASPC/SBT(4 ∶ 1) ASPC/SBT(8 ∶ 1) ASPC/SBT(10 ∶ 1) 克雷伯菌属 (15 株， 产酶 10 株 ) ASPC ASPC/SBT(1 ∶ 1) ASPC/SBT(2 ∶ 1) ASPC/SBT(4 ∶ 1) ASPC/SBT(8 ∶ 1) ASPC/SBT(10 ∶ 1) 肠杆菌属 (30 株， 产酶 26 株 ) ASPC ASPC/SBT(1 ∶ 1) ASPC/SBT(2 ∶ 1) ASPC/SBT(4 ∶ 1) ASPC/SBT(8 ∶ 1) ASPC/SBT(10 ∶ 1) 绿脓假单胞菌 (36 株， 产酶 30 株 ) ASPC ASPC/SBT(1 ∶ 1) ASPC/SBT(2 ∶ 1) ASPC/SBT(4 ∶ 1) ASPC/SBT(8 ∶ 1) ASPC/SBT(10 ∶ 1)1 ～ 256 0.125 ～ 256 0.125 ～ 256 0.25 ～ 256 0.25 ～ 256 0.25 ～ 256128 8 8 16 16 16256 128 128 256 256 2564 ～ 256 1 ～ 128 1 ～ 128 2 ～ 256 2 ～ 256 2 ～ 25632 4 4 8 16 16256 64 64 128 256 2560.06 ～ 256 0.125 ～ 256 0.125 ～ 256 0.5 ～ 256 0.25 ～ 256 0.25 ～ 2568 4 4 4 4 4256 256 256 256 256 256＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 2568 2 2 4 8 8256 64 64 64 64 64ASPC ： 阿扑西林 ； SBT ： 舒巴坦。 表 2 阿扑西林及阿扑西林 / 他唑巴坦对细菌的 MIC(μg/mL)
表皮葡萄球菌 (30 株， 产酶 17 株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 其它凝固酶阴性葡萄球菌 (21) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 肺炎链球菌 (11 株， 无产酶株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) 0.5 ～ 256 0.5 ～ 128 8 1 32 2 ＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 2 2 2 2 2 2 128 16 16 32 32 32 0.5 ～ 256 0.03 ～ 64 0.03 ～ 64 0.06 ～ 64 0.5 ～ 64 0.5 ～ 64 4 2 2 2 2 2 64 8 8 8 16 1612101904842 A CN 101904844说明书0.5 ～ 128 0.5 ～ 128 0.5 ～ 128 0.5 ～ 128 1 1 1 111/12 页2 2 2 2ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 肠球菌属 (15 株， 产酶 3 株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 大肠埃希菌 (56 株， 产酶 49 株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 克雷伯菌属 (15 株， 产酶 10 株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1)4 ～ 256 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 1288 4 4 4 4 432 16 16 16 32 321 ～ 256 0.125 ～ 64 0.125 ～ 64 0.25 ～ 64 0.5 ～ 64 0.5 ～ 64128 2 2 2 2 2256 8 8 8 16 164 ～ 256 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 12832 2 2 2 2 2256 4 4 4 8 813101904842 A CN 101904844肠杆菌属 (30 株， 产酶 26 株 )说明书12/12 页ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1) 绿脓假单胞菌 (36 株， 产酶 30 株 ) ASPC ASPC/TAZ(1 ∶ 1) ASPC/TAZ(2 ∶ 1) ASPC/TAZ(4 ∶ 1) ASPC/TAZ(8 ∶ 1) ASPC/TAZ(10 ∶ 1)0.06 ～ 256 0.125 ～ 128 0.125 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 128 1 ～ 1288 2 2 2 2 2256 4 4 8 8 8＜ 0.015 ～ 256 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 ＜ 0.015 ～ 128 0.5 ～ 128 0.5 ～ 1288 2 2 4 1 1256 8 8 8 16 16
ASPC ： 阿扑西林 ； TAZ ： 他唑巴坦。
从表 1、 表 2 可看出 ： 本发明所述的阿扑西林组合药物与现有青霉素药物抗菌活性 受攻击菌量影响的情形相比， 即使菌量增加， 其抗菌活性也几乎不受影响。组合药物中的 β- 内酰胺酶抑制剂与阿扑西林混合具有显著的协同作用， 因而能有效抑制 β- 内酰胺酶 的活性， 有利于阿扑西林稳定发挥其抗菌作用。通过大量的不同重量配比的药物组合物最 低抑菌浓度 MIC 的测定可知， 由阿扑西林与 β- 内酰胺酶抑制剂按重量比为 1 ∶ 1 ～ 10 ∶ 1 其中， 优选的重量配比为 ： 2∶1～8∶1； 特别优选 ： 4 ∶ 1 ～ 8 ∶ 1 混合而成 ； 能明显的增 强阿扑西林的抗菌活性和抗菌谱， 从而有效地解决目前越来越多的细菌对阿扑西林产生耐 药的问题， 增强了药物阿扑西林的临床疗效。
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