速释固体制剂、 其制备及其应用 发明背景发明领域 本发明包括使用加至饮用水系统的、 包含氟苯尼考 (florfenicol) 及其药学上可 接受的盐的可溶性固体剂型治疗动物的方法和药剂盒。
相关技术的描述
氟苯尼考是被开发用于兽医治疗的广谱抗生素。最近表明， 氟苯尼考控制因 肉用仔鸡中大肠杆菌 (E.coli) 性肺泡炎 (airsacculitis) 所致的死亡率， 以及用于治 疗和控制猪胸膜肺炎放线杆菌 (Actinobacillus pleuropneumoniae)、 多杀巴斯德氏菌 (P.multocida)、 支原体 (Mycoplasma)、 猪霍乱沙门菌 (Salmonella cholera suis) 和 II 型 猪链球菌 (Streptococcus suis Type II) 相关的呼吸道疾病。
将作为可溶性粉剂的氟苯尼考在饮用水系统中传递并不是一件容易的工作。 其中 的挑战之一是其相当低的水 - 溶性 (1.23mg/mL)。与开发含氟苯尼考的可溶性粉剂相关的 另一个挑战是药物在水中的有限可润湿性。一旦加至水中， 氟苯尼考漂浮在水面且不均匀 地播散在全部容量的水中。在过去的许多年中， 已经建议采用多种技术克服这些问题。已 经提议采用多种前 - 药制剂和其它溶解技术， 诸如使用包囊技术和表面活性剂 ( 参见， 如美 国专利号 7,122,198)。然而， 关于之前的制剂存在一些缺点。例如， 有机浓缩溶液产生处 置和存储问题。此外， 该类型的产物典型地具有有限的失效期。另外， 这样的制剂对动物而 言并不可口。 因此， 迫切需要寻找其它的给予氟苯尼考的组合物和方法， 以满足该行业的需 求。
发明简述 依据本发明的一个方面， 提供用氟苯尼考治疗动物的方法， 该方法包括以下步 a) 提供基于可溶性固体剂型的氟苯尼考组合物， 所述组合物包含 ： i) 从约 20 至约 60wt％的氟苯尼考或其药学上可接受的盐， ii) 从约 0.5 至约 5.0wt％的水溶性粘合剂， 和 iii) 从约 40 至约 80wt％的填充剂 ； b) 使步骤 a) 的组合物溶解于水 ； 和 c) 给予有需要的动物含氟苯尼考的水。 在本发明的其它方面， 以上的步骤 a) 的组合物基本上由 i) 直至 iii) 的成分组骤：
成。 本发明的另一个方面包括用于实施治疗方法的药剂盒。 药剂盒可包括以上提到的 基于可溶性固体剂型的氟苯尼考、 使基于可溶性固体剂型的氟苯尼考溶解或混合于水的说 明书， 及任选的用含氟苯尼考的饮用水治疗动物的说明书。
开发具有快速溶解速率特征的、 可直接加至饮用水中的基于可溶性固体剂型的组 合物， 将为该领域的用户引入多种优点。
图的描述
图 1 说明在实施例 1 中制备的样品的溶解速率特征。
图 2 说明在含不同百分率的 PVP30 的制剂中的氟苯尼考在水中 3 分钟后的溶解度。
图 3 说明在含不同百分率的 PVP30 的制剂中的氟苯尼考在水中 5 分钟后的溶解度。
图 4 说明在含不同百分率的 PVP30 的制剂中的氟苯尼考在水中 15 分钟后的溶解度。
图 5 说明在使用不同的水溶性粘合剂配制成颗粒剂的氟苯尼考的溶解速率特征。
发明详述
本发明提供用于动物饮用水系统的可溶性固体剂型抗生素组合物。 在本发明一些 优选的的方面， 组合物呈现含有效量的水溶性粘合剂的颗粒剂、 混合粉剂、 速溶片剂或丸剂 的形式， 当在类似条件下与不含水溶性粘合剂的类似的组合物比较时， 所述粘合剂使组合 物更快地完全溶解。颗粒剂通常低于 30 目， 且在少许或不搅动下可达到速溶。本发明的组 合物也含有填充剂。
预期可用所述组合物和通过本发明的方法治疗动物。为了本发明的目的， “动物” 应该被理解为包括非水生动物， 包括， 但不限于猪、 家禽和 / 或牛科动物 ( 包括小牛犊和新 生牛犊 )。 为了本发明的目的， “牛科动物” 应该被理解为包括家养牛和该科的其它成员 ( 即 山羊 )。为了本发明的目的， “可溶性固体剂型” 应该理解为包括适于在水中快速释放药物 的可溶性粉剂、 可溶性颗粒剂、 速溶片剂或丸剂。
已发现在组合物中存在特定百分比的水溶性粘合剂， 诸如聚乙烯吡咯烷酮 K30 可 增强药物氟苯尼考的润湿性， 由此提供药物在水中快速溶解的速率， 并快速地便利获得目 标浓度。 目前在市场上以粉剂形式呈现的含氟苯尼考的产物仅被批准和推荐作为预混合料 掺入动物饲料中， 用于熔融挤出饲料生产或用于饲料小丸的表面处理， 而不推荐直接加入 动物饮用水中。
本发明组合物的关键组分之一是药物氟苯尼考。 可将氟苯尼考制备为游离碱或其 盐的形式以及也可为其任何衍生物的形式， 诸如磷酸盐衍生物和任何氟苯尼考前药。氟苯 尼考不是吸湿性的， 所以其掺入组合物中不引起由于水的吸收而造成的不稳定性。氟苯尼 * 考也已知为 [R-(R ， S*)]-2， 2- 二氯代 -N-[1-( 氟代甲基 )-2- 羟基 -2-[4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ]- 乙基 ] 乙酰胺。制备这种优选的抗生素的方法和用于该方法的中间体， 在美国专 利 号 4,311,857 ； 4,582,918 ； 4,973,750 ； 4,876,352 ； 5,227,494 ； 4,743,700 ； 5,567,844 ； 5,105,009 ； 5,382,673 ； 5,352,832 ； 和 5,663,361 中描述。另一个优选的抗生素是甲砜氯 霉素。也预期前述的药学上可接受的盐可加至本文描述的组合物中。
在本发明的一些方面， 包含在用于治疗动物的组合物中的氟苯尼考的量， 可在组 合物的从约 20 至约 60wt％的范围内。在一些优选的方面， 氟苯尼考的量为组合物的约 25 至约 50wt％， 而在更优选的方面， 该量为约 45 至约 50wt％。
所述组合物可含第二种不干扰或以别的方式妨碍氟苯尼考效应的药用活性化合 物。这样的活性化合物可包括， 例如， 抗炎药， 诸如皮质类固醇类、 NSAIDS， 诸如氟尼克辛 (flunixin)， COX- 抑制剂和其它止痛剂、 抗寄生虫化合物， 例如阿佛菌素化合物， 诸如依维 菌素、 多拉克丁、 米尔倍霉素、 司拉克丁 (selamectin)、 依马菌素 (emamectin)、 伊立诺克丁 和莫昔克丁和 / 或任选杀吸虫剂。在制剂中也可优选使用第二种抗生素。优选的抗生素可 包括四环素类。特别优选的是金霉素和土霉素。其它优选的另外的抗生素包括 β- 内酰胺类， 诸如青霉素类、 头孢菌素类， 如青霉素、 阿莫西林或阿莫西林与克拉维酸或其它 β- 内 酰胺酶抑制剂的组合、 头孢噻呋、 头孢喹肟等。还优选的抗生素包括氟喹诺酮类， 例如恩氟 沙星 (enrofloxacin)、 达氟沙星、 二氟沙星 (difloxacin)、 奥比沙星 (orbifloxacin) 和马 波沙星和大环内酯类抗生素， 诸如替米考星、 妥拉霉素 (tulathromycin)、 红霉素、 阿奇霉素 及其药学上可接受的盐等。或者， 其可包括与本发明活性化合物组合的昆虫生长调节剂。
在本发明的许多优选的方面， 用于治疗动物的组合物优选含增强药物润湿性的水 溶性粘合剂， 并且从而增加药物在水中的溶解速率， 和减少组合物中使用可影响组合物的 可口性和稳定性的有机溶剂和昂贵的络合剂的需求。 在本发明组合物中用作粘合剂和溶解 速率增强剂两者的水溶性粘合剂， 也有助于使制备方法比于在先技术的方法更有效， 因为 较少加热和挤出对于获得快速溶解速率特征的产物是必需的。 水溶性粘合剂还有助于活性 剂在水中溶解， 并且在本发明的一些方面， 促进从约 80 至约 95％或更多的活性剂在最初 15 分钟内溶解。因此， 在可给予有需要的患者组合物之前必需的时间大大地缩减了。还已经 确定， 药物的治疗浓度可维持在水中 72 小时以上。因此本发明组合物的这种性质充分地减 少用于治疗的加药的水的更换频率。
非限制性的水溶性粘合剂的列表包括聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮 K30、 蔗 糖、 聚羧乙烯 ( 卡波姆 )、 羟丙基纤维素、 淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚丙烯酰胺、 聚乙烯醇、 其混合物等。水溶性粘合剂优选 K 值 ( 相对于在水中粘性的在水性溶液中的粘 性 ) 为 25-35 的聚乙烯吡咯烷酮。 包含在本发明组合物中的水溶性粘合剂的量可在从约 0.5 至约 5wt％的范围内。 优选的量为组合物的约 2.5 至约 3.5wt％， 且更优选为组合物的约 2.5 至约 3.0wt％。在一 个具体的实施方案中， 水溶性粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮， 其存在的量为组合物的约 2.5 至 约 3.5wt％。 在另一个具体的实施方案中， 聚乙烯吡咯烷酮存在的量为组合物的约 2.5 至约 3wt％。
本发明的组合物还优选包括填充剂或填充剂的混合物。填充剂增加总体积， 因此 最终产物具有适宜的体积供用户处理。填充剂的非限制性实例包括乳糖、 蔗糖、 甘露醇、 山 梨醇、 碳酸钙， 及其混合物等。在一些具体的实施方案中， 填充剂是乳糖。
存在于用于治疗动物的组合物中的填充剂的量， 可为组合物的从约 40 至约 80wt％。在一些具体的实施方案中， 存在的填充剂的量为组合物的约 50 至约 75wt％。其 它具体的实施方案包含组合物的约 65 至约 70wt％的量的填充剂。在一个具体的实施方案 中， 填充剂是以组合物的约 50 至约 75wt％的量存在的乳糖。在另一个具体的实施方案中， 乳糖以组合物的从约 65 至约 75wt％的量存在。
可将常规的赋形剂， 诸如着色剂、 填充剂、 稀释剂、 表面活性剂、 润温剂、 甜味剂、 调 味剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 稳定剂以及其它辅助的药学上可接受的成分等， 及其混合物， 加至 制剂中。 例如， 制剂也可含另外的常用赋形剂， 诸如粘合剂、 润滑剂、 稀释剂、 表面活性剂、 溶 剂及其混合物。一种特别的稀释剂是无水乳糖。适宜的其它稀释剂包括， 但不限于微晶纤 维素、 山梨醇、 淀粉和磷酸钙。稀释剂的量可在从约 0 至约 40wt％的范围内。一种特别的润 滑剂是硬脂酸镁， 但是其它适宜的润滑剂可包括， 但不限于磷酸钙和 / 或磷酸二钙。润滑剂 的量可在从约 0 至约 5wt％的范围内。一种特殊的表面活性剂是吐温 80， 但是其它适宜的 表面活性剂可包括， 但不限于月桂基硫酸钠或其混合物。表面活性剂的量可在组合物的从
约 0 至约 10wt％， 特别是组合物的从约 1 至约 10wt％， 尤其是组合物的约 1 至约 5％， 且更 尤其是从约 1 至约 3.5wt％的范围内。
在一些具体的实施方案中， 润湿剂可为聚维酮、 卡波姆、 十二烷基硫酸钠、 月桂基 硫酸钠、 其混合物等。润湿剂的量可在组合物的从约 0 至约 10wt％， 特别是组合物的从约 1 至约 10wt％， 尤其是组合物的从约 1 至约 5％的组合物， 且更尤其是从约 1 至约 3.5wt％的 范围内。
在需要时， 可将其它任选的惰性成分加至组合物中。这样的成分可包括防腐剂、 抗氧化剂、 稳定剂、 着色剂、 甜味剂和调味剂。作为例证的防腐剂包括对 - 羟基苯甲酸甲酯 ( 尼泊金甲酯 ) 和对 - 羟基苯甲酸丙酯 ( 尼泊金丙酯 )。作为例证的抗氧化剂包括丁羟茴 醚和单硫代甘油钠 (sodium monothioglycerol)。用于本发明的示例性稳定剂包括， 例如， BHT 或柠檬酸。防止本发明制剂中任何一种活性组分降解的一个特别的稳定剂是 BHT， 其存 在的浓度在 0.01％ (w/w) 和 0.05％ (w/w) 之间。其它适宜的稳定剂包括， 例如， 反丁烯二 酸、 苹果酸和酒石酸。作为例证的甜味剂包括甘露醇、 乳糖、 蔗糖和右旋糖。
在本发明的另一个方面， 提供治疗或预防氟苯尼考 - 易敏感的病症的方法。这些 方法包括使足量的本文描述的组合物溶解于水中， 并将得到的溶液给予有需要的患者， 作 为将要给患者摄取的液体的部分， 例如， 可将制剂加至动物的饮用水系统中， 以给予治疗和 治疗剂量。 给予有需要的患者的量是氟苯尼考溶液的治疗或预防有效量， 其由将该化合物导 入水中形成。在本实施方案的大多数方面， 加至水中的化合物的量是足以在饮用水中形成 氟苯尼考浓度从约 0.01mg/mL 至约 0.2mg/mL 的量。优选地， 在大量饮用水中的浓度将为约 0.1±0.09mg/mL， 且当将水溶液用于混合比率 1 ∶ 128 加仑的典型的配合加料器时， 浓度为 约 13.5±0.1mg/mL。 依据被治疗的病症和被治疗的动物的种类、 体格、 体重等， 根据需要， 使 用在饮用水中的上述浓度的化合物， 预期适当的治疗周期将在约 1 至约 5 天的范围内， 或更 长的时期。如普通技术人员应该理解的， 动物将随意饮用经处理的水。虽然如此， 当饮水可 达到以上提及的时期时， 预期将给予有需要的动物足量的氟苯尼考。
如果需要， 本发明组合物可作为药物包装或配药器装置， 如 FDA 核准的药剂盒存 在， 其可包括含该化合物的一个或多个单位剂型， 所述剂型呈现为含活性成分的稳定粉剂、 颗粒剂、 速溶片剂或丸剂的形式。包装可例如包括金属或塑料箔， 诸如泡罩包装。包装也可 由易于使用的、 密封在金属塑料箔 (metal plastic foil) 中的可溶性生物可降解的小袋组 成。包装或配药器装置可附有给药说明书。包装或配药器也可附有与容器相关的注意事 项， 其由管理药品的生产、 使用或销售的政府管理机构规定的形式呈现， 该注意事项反映了 管理机构的核准的人用或兽用给药组合物的形式。 这样的注意事项， 例如， 可为由美国食品 和药品管理局核准的用于处方药物的标签， 或核准的产品的插页说明书。
也可制备与相容的药用载体一起配制的包含本发明化合物的组合物， 将其装入适 宜的容器中， 并贴上治疗适应症的标签。 因而， 在关于治疗或预防需要的患者中的细菌感染 或其它疾病方面， 可使用药剂盒， 并且包括足量的本文描述的组合物和将组合物导入饮用 水以给予有需要的患者的说明书。在一个具体的实施方案中， 该药剂盒用基于可溶性固体 剂型的氟苯尼考组合物治疗动物， 该组合物包含从约 20 至约 60wt％的氟苯尼考或其药学 上可接受的盐、 从约 0.5 至约 5.0wt％的水溶性粘合剂和从约 40 至约 80wt％的填充剂、 用
于使基于可溶性固体剂型的氟苯尼考组合物溶解于水的说明书， 以及任选的用含氟苯尼考 的水治疗动物的说明书。
制备本发明颗粒剂的示例性方法， 可通过将氟苯尼考和优选的添加剂， 诸如乳糖 干混， 其后使用在纯化水中的 PVP30 溶液湿法制粒实现。然后将颗粒在约 50℃烘箱中干燥 约 3 小时。接着， 将颗粒碾碎并采用不锈钢筛过筛直至粒子小于 30 目。
制备本发明混合粉剂的示例性方法， 可通过将氟苯尼考和优选的稀释剂通过不锈 钢筛过筛， 直至粒子小于 30 目并且随后将此两种组分干混而实现。
普通技术人员应该理解， 可采用本领域熟知的技术， 而不进行过度的实验， 制备其 它传递系统， 诸如压制片剂、 丸剂等。
可直接加至饮用水中的具有快速溶解速率特征的基于可溶性固体剂型的产物的 开发， 将为本领域用户引入多个优点。 例如， 可溶性固体剂型制剂将克服与高容量有机溶剂 相关的处置 / 存储问题， 并将实质上消除液体产物可产生的稳定性问题和将改善与高含量 有机溶剂相关的可口性问题。 此外， 这样的直接加至饮用水中的制剂表现出显著的优点， 因 为它们有利于向多种动物给予该产物。 实施例 提供以下实施例以举例说明本发明的某些实施方案， 既不意欲也不被解释为无论 以任何方式限制其范围。
为了测定不同制剂的溶解度性质， 采用带 50rpm 轮桨搅动的 USP 仪器 2 实施溶解。 溶解介质为维持温度在 25℃的 Milli-Q 水。以正确的量将制剂直接加至水中， 获得最终浓 度为 0.1mg/mL 的氟苯尼考。抽出各等份的得到的溶液并采用或者 UV-VIS 分光光度测定法 或者 HPLC 分析， 后者要排除赋形剂的影响或氟苯尼考的降解。对于 HPLC 分析， 使用有机 / 水性流动相在 C18 反相柱上分离。通过 UV 吸收光谱实施检测。相对以被分析物的正常浓度 制备的外部参比标准 (external reference standard)， 计算溶解百分率。
实施例 1
分析作为对比物 (comparator) 的纯氟苯尼考， 以评估制剂的功效。如在图 1 中阐 述的， 在 15 分钟内仅有约 25％的纯氟苯尼考溶解， 而在 60 分钟内溶解约 43％。
作为本发明的实施例， 使用 3wt％ PVP30 和 47wt％乳糖制备配制为可溶性颗粒剂 的氟苯尼考。将氟苯尼考和乳糖干混， 使用在纯净水中的 PVP30 溶液实现湿法制粒。将颗 粒在 50℃烘箱中干燥约 3 小时。将颗粒碾碎并用不锈钢筛过筛， 直至颗粒小于 30 目。图 1 证实本发明组合物的氟苯尼考在 15 分钟内至少溶解 80％而在 30 分钟内约 100％溶解。
也是为了比较的目的， 将氟苯尼考与乳糖干混， 而不使用 PVP。 如图 1 所示， 该比较 组合物中的氟苯尼考在最初 15 分钟内约溶解 35％， 而在 60 分钟内约溶解 100％。
依据本发明， 包含水溶性粘合剂的本发明制剂的组合物增加氟苯尼考的溶解速 率， 并使得在加至水中后 15 分钟内几乎完全溶解。
实施例 2
分析 PVP30 以确定其在用作对活性成分氟苯尼考的溶解度增强剂的作用。在不同 百分率的 PVP30 存在下， 测定氟苯尼考的溶解速率特征。 在图 2、 3 和 4 中， 报告在不同时间、 相对于不同制剂中变动百分率的 PVP30 的药物氟苯尼考的溶解度。采用实施例 1 中描述的
相同手段， 将在这些图中描述的所有制剂制备为可溶性颗粒剂。
如在图 2、 3 和 4 中所说明的， 当 PVP30 存在的量为组合物的约 30wt％时， 在 3、 5和 15 分钟后， 溶液中氟苯尼考的百分数最大。 进一步观察指出， 当 PVP30 存在的量为组合物的 约 2.0 至约 35wt％时， 在 3、 5 和 15 分钟后， 溶液中氟苯尼考的百分数最大。
实施例 3
通过将 PVP 与不同的水溶性粘合剂比较， 证明 PVP 作为优选的溶解速率特征增强 剂的作用。
如在图 5 中所示， 样品 1 显示使用含 50％ w/w 的氟苯尼考、 47％ w/w 乳糖和 3％ w/ w PVP30 的粘合剂溶液配制的颗粒剂的溶解速率特征。样品 2 显示使用含 50％ wt 的氟苯 尼考、 45％ wt 的乳糖和 5wt％蔗糖的粘合剂溶液配制的颗粒剂的溶解速率特征。样品 3 显 示使用含 50％ wt 的氟苯尼考、 47％ wt 乳糖和 3％ wt 卡波姆 940 的粘合剂溶液配制的颗粒 剂的溶解速率特征。样品 4 显示使用含 50％ wt 的氟苯尼考、 47％ wt 乳糖和 3％ wt 羟丙基 纤维素的粘合剂溶液配制的颗粒剂的溶解速率特征。样品 5 显示纯氟苯尼考的溶解速率特 征。样品的组成概述如下。
图 5 证明， 与样品 2、 3、 4 和 5 组合物比较， 具有优选的水溶性粘合剂 PVP 的样品 1 组合物， 使氟苯尼考溶解于水的必需时间减少。图 5 也证明， 纳入本发明范畴之内的具有水 溶性粘合剂的样品 2、 3 和 4 组合物， 使氟苯尼考溶解于水的必需时间减少， 虽然该时间长于 使用优选的水溶性粘合剂 PVP 时的溶解时间。
实施例 4
分析 PVP30 以确定在作为表面活性剂的吐温 80 存在下， 其在作为活性成分氟苯尼 考的溶解度增强剂中的作用。
以在实施例 1 中描述的同样方式， 将吐温 80 加至 PVP30 粘合溶液中， 将实施例 4 制备为可溶性颗粒剂。对该制剂的溶解度研究已经证明， 100％的氟苯尼考在 15 分钟内溶 解。
尽管本文已经描述了某些目前优选的本发明实施方案， 本发明所属领域的技术人 员应该明白， 在不背离本发明的精神和范围时， 可作出对所描述的实施方案的改变和修正。
因此， 意欲使本发明仅受限于由所附权利要求书和可适用的法律条则要求的范 围。