牙龈干胶片.pdf

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1、10申请公布号CN102056597A43申请公布日20110511CN102056597ACN102056597A21申请号200980108630822申请日20090227102008014533520080315DEA61K9/20200601A61K9/0020060171申请人LTS罗曼治疗方法有限公司地址德国安德奈斯市72发明人博多阿斯穆森米夏埃多西蒙74专利代理机构北京金信立方知识产权代理有限公司11225代理人朱梅鲁云博54发明名称牙龈干胶片57摘要本发明涉及用于经由牙龈的粘膜施用活性成分的条形剂型。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010091386PCT申请的申。

2、请数据PCT/EP2009/0014392009022787PCT申请的公布数据WO2009/115178DE2009092451INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图2页CN102056604A1/1页21用于经由牙龈透粘膜施用活性成分的条形剂型，其包括条状材料，在所述条状材料的两个纵向侧面中的一个的边缘具有凹口；以及至少一种活性成分。2根据权利要求1所述的条形剂型，其特征在于，它的高度为0315CM，优选0510CM。3根据权利要求1或2所述的条形剂型，其特征在于，它的宽度为10120CM，优选2060CM。4根据前述权利要求的任何一项所述的。

3、条形剂型，其特征在于，它的厚度为10500M，优选20300M。5根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述凹口为楔形、矩形、锥形或至少末端多边形，或者是近似于椭圆形或近似于圆形的裂口。6根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述凹口基于它的最宽处的宽度为110MM。7根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述凹口基于切口最深处的深度为213MM。8根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述条状材料由符合使用者的牙龈的形状的柔性材料形成。9根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述活性成分是活性化妆用成分或者活性药。

4、物成分。10根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型，其特征在于，所述条状材料是多层的。11根据前述权利要求的任何一项所述的条形剂型用于经由牙龈的粘膜透粘膜施用药物的用途。权利要求书CN102056597ACN102056604A1/6页3牙龈干胶片技术领域0001本发明涉及用于经由牙龈的粘膜施用活性成分的条形剂型。背景技术0002在口中应用的条形产品在化妆品领域内作为牙科护理产品销售。例如，市场上可以获得的牙齿增白条，其具有牙齿漂白组分并置于牙齿上以实现牙齿和漂白组分之间的长期接触。该牙齿增白条描述在例如专利说明书US5,879,691、US6,045,811和US6,136,297，以及公。

5、开的申请US2006/0292520A1中。0003用于口腔施用活性药物成分的条形产品可以以在口中崩解的剂型的形式获得。这些条形剂型通常指的是“薄的口腔条”或“干胶片WAFER”。已经推向市场的这些类型的产品是例如以商标或销售的产品。这些产品是设计的药物制剂，以使所述剂型在口中快速崩解。它们的快速崩解意味着有利于吞咽包含在其中的活性药物成分。吞咽之后，所述活性药物成分在胃肠道中被吸收。因此，所述以这些商业可获得的条形剂型施用的活性药物成分经历“首过”代谢。0004避免所述“首过”代谢的一种可能性是活性药物成分直接经由粘膜吸收。经过粘膜的血液循环经由毛细血管网发生，该毛细血管网允许所述活性成分直。

6、接进入到全身血液循环中。由此可以通过活性成分扩散到口腔粘膜的毛细血管网而避免所述“首过”代谢。为了实现这些，必须防止所述活性成分过早地被吞咽以及它的经由粘膜的口腔内的吸收也必须提高。0005唇、面颊、硬腭和软腭、舌和口底形成口腔。由于口腔的粘膜很容易进入，因此口腔是特别适合透粘膜施用活性成分的部位。所述口腔粘膜包括舌下粘膜、颊粘膜、牙龈的粘膜、腭的粘膜、以及唇的粘膜。口腔内应用的具体部位可以对活性成分的生物利用度产生影响。在口腔内，活性成分的透粘膜吸收主要经由非角质化的粘膜进行，尤其是在面颊的区域内和舌的下面。然而，活性成分也可以经由牙龈的角质化组织吸收。选择牙龈作为应用部位具有三个主要优点A。

7、非常强的血液循环，由此可以很好地进入全身血液循环中，B低的机械应激作用于应用的剂型，例如咀嚼动作，C仅少许唾液在所述剂型的周围流动，由此被吞咽的活性药物成分的部分减少。0006影响生物利用度的一个重要的因素是有吸收性的上皮组织和活性药用物质之间的接触时间。大体而言，局部吸收也可以在快速崩解的剂型中发生，但是就透粘膜吸收而言，仅在所述活性成分具有有利的物理化学性质的条件下，例如，低分子量、亲脂特性等，这种情况才会发生。对于大多数的活性成分，特别是肽制剂，透粘膜施用将是有益的，与有吸收性的粘膜表面的延长的接触时间是至关重要的，它使得活性成分能够以达到治疗效果所必需的量被吸收。0007在市场上可以获。

8、得的用于经由口腔粘膜施用活性成分的剂型，除了喷雾溶液之外，最重要的是各种片剂。有舌下片剂，例如微片，其含有尼古丁；或片剂，其含有阿扑吗啡作为活性成分。此外，有颊含片，例如，其含有芬太尼；或者说明书CN102056597ACN102056604A2/6页4，其含有丙氯拉嗪作为活性成分。然而，这些片剂确实具有某些缺点，包括A令人不愉快的口感，因为它们引起舌下产生异物感，B吸收程度的差异性，以及C不能排除整个的药片被吞咽的风险。0008为了避免或者至少改善这些缺点，人们希望有一种剂型，通过它活性成分可以经由口腔中的粘膜可靠地施用，所述剂型应用于口中不妨碍患者的部位且在那里它可以保持更长的时间。此外，。

9、为了避免应用错误，如果改动所述剂型以使只有一个正确的能够放置的位置，而该位置对于使用者来说也是不言而喻的，那么这将会是有益的。发明内容0009上述目的通过提供一种在口腔中应用的条形剂型，特别是覆盖外部牙龈的区域的条形剂型而由本发明以令人惊讶的简单方式实现。根据本发明的剂型能够与牙龈的粘膜紧密接触并在有吸收性的组织上长时间保留，由此提高经过牙龈粘膜的活性成分的透粘膜吸收。0010本发明的主题是用于经由牙龈透粘膜施用活性成分的条形剂型，其包括条状材料以及至少一种活性成分。0011根据本发明的条形剂型在所述条状材料的两个纵向侧面中的一个的边缘具有凹口。在根据本发明的剂型中，所述凹口通常安排在纵向边缘。

10、的中部。然而，所述凹口也可以安排较近于所述条状材料的一个末端。该凹口是所述条状材料中的裂口，当使用所述剂型时，上唇的系带上唇系带或下唇的系带下唇系带穿过该裂口。所述系带是覆盖有口腔粘膜并突出到口的前庭内的结缔组织的薄襞，并且其在口的正中面内从唇的内部延伸到牙槽突的牙龈。所述上唇的系带比下唇的系带更明显。因此，根据本发明的剂型的条状材料中的凹口确保本发明的剂型正确地放置在牙龈上。由此，相当大地改善药物代谢动力学重复性、应用的安全性以及患者的顺应性，特别是对于需要长期施用的药物。附图说明0012图1为说明根据本发明的剂型在上牙龈和下牙龈上的正确放置的图。0013图2A2E显示根据本发明的剂型的各种。

11、实施方式。0014图3A3E显示所述凹口的各种可能的构造。具体实施方式0015下面，参照附图将更加详细地描述本发明的剂型。所述附图仅仅以示例的方式起到说明本发明的作用而不以任何方式限制本发明的范围。0016根据本发明的剂型1或者，分别地，根据本发明的条形剂型的条状材料优选的高度H为03CM15CM，且更优选高度为05CM10CM。0017根据本发明的剂型1或者，分别地，根据本发明的条形剂型的条状材料优选的宽度B为10CM120CM，且更优选宽度为20CM60CM。0018根据本发明的剂型1或者，分别地，根据本发明的条形剂型的条状材料优选的厚度D为10M500M，且更优选为20M300M。001。

12、9本发明的条形剂型1可以具有不同的几何形状。优选地，所述剂型具有弧形轮说明书CN102056597ACN102056604A3/6页5廓、角形轮廓、直线轮廓或来自上述轮廓的组合的轮廓。特别优选的几何形状示于图2A2E中。0020根据本发明的剂型1在它的两个纵向边缘的一个上具有凹口2。“凹口”理解为意指提供在所述条状材料的一个纵向边缘内的缺口、切口或裂口。位于所述条状材料的两个纵向边缘的一个上的凹口2可以是几乎任何形状。特别优选地，所述凹口2具有弧形轮廓、角形轮廓或直线轮廓，或者来自上述轮廓的组合的轮廓。所述凹口可以设置成例如楔形、矩形、锥形、至少末端多边形，或者是近似于椭圆形或近似于圆形的裂口。

13、。特别优选的所述凹口2的构造示于图3A3E中。0021基于所述凹口2中切口最深处，所述凹口2的深度T优选为2MM13MM。0022在优选的实施方式中，所述凹口2的深度不小于所述条状材料的高度H的十分之一、九分之一、八分之一、七分之一、六分之一、五分之一、四分之一、三分之一或二分之一。0023在优选的实施方式中，所述凹口2的深度T不超过所述条状材料的高度H的十分之九、九分之八、八分之七、七分之六、六分之五、五分之四、四分之三、三分之二或二分之一。0024所述凹口2的宽度W优选为1MM10MM，指的是它的最大宽度。所述凹口的最大宽度通常在所述凹口的边缘和所述条状材料的纵向边缘交汇的地方。0025在。

14、优选的实施方式中，基于所述条状材料的宽度B，所述凹口2的宽度为二分之一八百三十三分之一，优选为十分之一百分之一。0026给所述凹口定尺寸并配置使得如果该剂型正确地放置在牙龈上时，所述上唇的系带3或者所述下唇的系带4穿过所述裂口。所述凹口确保所述剂型仅仅可以用在预定部位的牙龈上，并确保甚至在重复应用的情况下保持同样的部位，由此，影响所述剂型并因此影响生物利用度的因素总是保持不变。0027根据本发明的条形剂型1可以由刚性材料或者由柔性材料构成。可以考虑由人和/或动物使用的适合用于药物和/或化妆品用途的多种材料，即不具有任何不想要的副作用的材料。不想要的副作用可以是毒性效应，例如，引起刺激或触发过敏。

15、反应。例如，适合的材料可以是热塑性聚合物、热固性聚合物、共聚物薄膜、纸、蜡、织物无纺布、编织物或针织物、白垩、膜、凝胶和木材复合材料，以及前述材料的组合。0028适合作为所述条状材料的具体聚合物可以选自由纤维素醚类、丙烯酸甲酯类、羟烷基纤维素类例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素、聚砜类、聚乙烯吡咯烷酮类、交联的聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇类、聚丙烯酸类、聚丙烯酸酯聚合物类、交联的聚丙烯酸类、聚氧化乙烯类、聚乙二醇类、聚乙烯基烷基醚马来酰亚胺共聚物和羧基乙烯基聚合物组成的聚合物中。0029适合的聚合物也可以选自包括海生胶体、天。

16、然树胶和多糖的聚合物中。这些聚合物包括，例如，海藻酸钠、角叉菜胶、黄单胞菌胶、金合欢胶GUMACACIA、阿拉伯树胶GUMARABIC、瓜尔胶、芽霉菌糖、琼脂、甲壳质、壳聚糖、果胶、卡拉雅胶、玉米朊、大麦醇溶蛋白、麸朊、角豆粗粉CAROBMEAL、西黄蓍胶和其它多糖，淀粉，例如麦芽糊精、直链淀粉、支链淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、说明书CN102056597ACN102056604A4/6页6蜡质玉米淀粉、变性淀粉、糊精类、果聚糖、爱生兰和麸质；以及蛋白质，例如胶原、乳清蛋白、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白质、明胶、蜡类和松香，以及合成蜡类和蜂。

17、蜡。0030通过将两种或更多种的前述聚合物组合，根据人们的愿望和需要可以改变所述条状材料的性能，例如粘膜粘附性、柔性、溶解度性能、溶胀性能等。0031所述条状材料，或者所述条状材料的层，包括至少一种聚合物，其表示所述条状材料或所述层的主要成分。在各种情况下，分别相对于所述条状材料或所述层，所述聚合物部分为至少5WT且不超过90WT，优选1070WT，更优选3060WT。0032所述条状材料，或者所述条状材料的各个层，可以进一步含有辅料或添加剂，以控制化学或物理性质，例如柔性、粘膜粘附性、崩解能力、溶胀能力和/或扩散性质。0033可以考虑的辅料或添加剂为，特别是，选自包括抗氧化剂、乳化剂、胶凝剂。

18、、增味剂、矫味剂、香料、甜味剂、稳定剂、PH调节剂、酸化剂、填充剂、防腐剂、着色剂、增稠剂、增塑剂和润湿剂的物质。本领域技术人员应当了解被批准用于药物应用的合适的辅料和添加剂。0034由于许多活性成分特别是肽的药物试剂仅通过粘膜吸收是不够的，添加所谓的增强剂即，使得能够和/或加速吸收的物质是非常重要的。0035增强剂可以选自下面的物质或物质组中饱和或不饱和脂肪酸、碳水化合物类、直链或支链的脂肪醇、胆汁盐和胆汁酸衍生物、环糊精、二甲基亚砜、合成和非离子的乳化剂、磷脂类、丙二醇、癸醇、十二醇、2辛基十二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和其它糖醇、异亚丙基甘油、卡必醇二乙二醇单乙醚、DEETN，N二乙基间。

19、甲苯酰胺、甘油醇缩丙酮SOLKETAL、乙醇、1，2丙二醇或其它的醇、薄荷醇和其它精油或者精油的组分、月桂酸二乙醇酰胺、D生育酚和右泛醇、例如EDTA乙二胺四乙酸的螯合剂；该列表不是穷举的。0036在各种情况下，分别相对于所述条状材料或所述条状材料的层，这些辅料的部分优选可以为0540WT，特别是130WT。0037所述条状材料可以由在将所述剂型应用到牙龈之后的特定时期内在牙龈上分解的材料形成。所述剂型可以在它们分解之前将活性成分释放到口腔中或者释放的牙龈的粘膜，和/或所述活性成分的释放可以发生在所述剂型分解之后。所述剂型的分解可以任何方式进行，例如通过机械、化学和/或物理应激。因此，所述剂型。

20、可以通过溶解、直接地或在化学反应之后分解。在机械应激的情况下，这可以是，例如剪切方法或研磨方法。作为物理应激，可以提及升高温度。根据本发明的剂型可以，例如，崩解成视觉上难以相互识别的小的碎片，或者可以形成连续的凝胶层。然而，在使用所述剂型的过程中，所述条状材料也可以崩解成在唾液中溶解的水溶性组分。0038对于根据本发明的剂型的其它实施方式，所述条状材料由至少一种水不溶性但是在水中可分散的可分解聚合物组成。这意味着所述聚合物分解成小的片段。所述聚合物是水不溶性的，但是可溶胀的。在其中所述聚合物在使用过程中不分解的其他实施方式中，所述聚合物可以是拒水的聚合物或者水稳定的亲水性聚合物，例如特定类型的。

21、纤维素，如纸。在某些实施方式中，所述牙龈条可以包括膜形成材料的混合物。0039在水不溶性条状材料的情况下，或者在多层条状材料中的水不溶性层的情况下，使用之后保留的层在预定时间之后必须从牙龈上移除。说明书CN102056597ACN102056604A5/6页70040在简单的实施方式中，根据本发明的剂型1可以包括单层的条状材料，但是所述条状材料也可以由数个层或层片组成。0041例如，所述条状材料可以包括含有聚合物和/或粘合剂的第一层、含有活性成分或功能组分的第二层、以及一层或多层附加层，该附加层提供另外的或附加的成分或者赋予所述剂型特殊的性质。0042在特别优选的实施方式中，所述外层中的一层可。

22、以是粘膜粘着剂以通过提供直接接触提高所述剂型与粘膜的粘着并促进活性成分经由粘膜的吸收。0043特别地，多层条状材料可以具有标记以确保患者将正确的一面用于粘膜，即，通过该面所述活性成分可以释放到牙龈的粘膜。该标记可以是，例如，所述层中的一层中的印痕、着色的层或其它标记。0044水不溶性层可以用作保护层，其阻止所述活性成分释放到口腔中并确保所述释放在牙龈组织发生。此外，所述活性成分可以包埋在水不溶性层所谓的基质层中，在长期应用期间经过孔隙通过扩散从其中释放活性成分。一旦所述活性成分已经被释放，如果所述剂型由不消化的材料组成，则需要将其移除。0045根据本发明的条形剂型1含有活性成分。所述活性成分可。

23、以是活性药物成分，即，用于治疗、预防或诊断目的的药物试剂，或者它可以是活性化妆用成分。0046有多种适合的活性成分通过透粘膜剂型施用将是有益的，尤其是在镇痛药、抗心律不齐药、治疗痴呆的药、止泻药、止吐药、抗癫痫药、抗高血压药、抗眩晕药、肾上腺皮质激素、激素类、强心剂、冠状药物、偏头痛镇痛药、精神安定药、精神药理药物、镇静药等中。0047对于牙龈吸收，下面的活性成分或其各自的衍生物和盐是特别优选地阿普唑仑、阿扑吗啡、阿司匹林、丁丙诺啡、卡托普利、氯丙嗪、可待因、氰钴胺、地塞米松、右美沙芬、地西泮、双氯芬酸、地尔硫卓、多潘立酮、麦角胺、雌二醇、炔雌醇、芬太尼、硝酸异山梨酯、左炔诺孕酮、洛哌丁胺、劳。

24、拉西泮、美沙酮、甲泼尼龙、甲睾酮、甲氧氯普胺、甲硝唑、咪康唑、吗啡、纳布啡、硝苯地平、尼古丁、硝酸甘油、甲基孕酮、醋酸炔诺酮、那可丁、奥氮平、奥美拉唑、奥沙西泮、奥昔布宁、哌替啶、丙氯拉嗪、普萘洛尔、利培酮、罗替戈汀、睾酮、噻吗洛尔、维拉帕米、维生素B12。0048甚至更优选的是经由口腔粘膜肠胃外应用肽的药物，尤其是肠胃外应用分子量10KDA的蛋白质，例如，降钙素、去氨加压素、GLP1类似物，例如艾塞那肽EXENATIDE、高血糖素、GNRH类似物，例如布舍瑞林、胰岛素及其类似物、亮氨酸脑啡肽、那法瑞林、缩宫素、普罗瑞林、加压素和生长抑素类似剂，例如奥曲肽。该列表是非穷举的。所描述的剂型原则上。

25、可以与任何适合的活性成分使用。0049根据本发明的剂型1的条状材料起到所述活性成分的载体的作用。成为活性成分的载体意指任何类型的活性成分的包容物。所述活性成分可以例如，以分散液、乳液或溶液的形式，并作为凹陷或袋中的贮藏所被包含。然而，所述条状材料也可以用活性成分的分散液、乳液或溶液浸渍，或者具有含有活性成分的涂层。0050实施例10051使用下面的组分制备具有单层构造的粘膜粘着牙龈干胶片重量百分比0052劳拉西泮7810053羧甲基纤维素钠7LF25CP6069说明书CN102056597ACN102056604A6/6页80054甘油1800055环糊精1000056薄荷醇250057糖精钠。

26、100058与本实施方式相应的各干胶片的形状示于图2C中，宽度B为41MM、高度H为8MM、凹口的宽度W为5MM、所述凹口的深度T为4MM以及侧面曲率半径为42MM。每单位面积的质量干的为40G/M2，厚度D为50M。0059具有这些尺寸，所述干胶片的面积为32CM2，且它含有10MG单剂量的劳拉西泮。0060实施例20061制备具有双层构造的牙龈干胶片，其具有第一水不溶性层作为保护层，以及含有活性成分的第二粘膜粘着层。0062所述含有活性成分的层将被应用到牙龈，然而所述水不溶性层将降低所述活性成分在口中的溶出并由此降低对所述活性成分的吞咽。为了区别这两个层，所述粘膜粘着层着色为白色而所述保护。

27、层为红色。0063所述保护层的组成重量百分比0064乙基纤维素N1005000065乙基纤维素N501500066MIGLYOL8123400067氧化铁红E100068所述保护层的每单位面积的质量干的为45G/M2，厚度为60M。0069所述含有活性成分普萘洛尔的粘膜粘着层的组成重量百分比0070盐酸普萘洛尔104160071羟丙基甲基纤维素50CPS730840072聚氧化乙烯WSRN10700073甘油700074二氧化钛250075所述层的每单位面积的质量干的为150G/M2，厚度为110M。0076所述双层干胶片的厚度D为170M。所述单个双层干胶片的其它尺寸符合实施例1的单层实施方式中示出的尺寸。具有32CM2的总面积，普萘洛尔的单剂量为50MG。说明书CN102056597ACN102056604A1/2页9图1图2A说明书附图CN102056597ACN102056604A2/2页10图2B图2C图2D图2E图3A图3B图3C图3D图3E说明书附图CN102056597A。