一种用于治疗高血压的中药组合物 【技术领域】
本发明涉及一种治疗高血压的中药组合物。 具体地说是川芎、 钩藤、 麦冬的中药组合物。 背景技术 高血压病是当前最常见的心血管疾病之一， 其较高的致残率、 死亡率给社会家庭 带来了严重的物质与精神损害。在我国 15 岁以上人群患病率高达 11.2％， 在 60 岁以上老 年人群患病率达 43.7％， 估计在我国 13 亿人口中， 高血压病患者总数在 1.2 亿左右， 且高血 压患者具有终身服药的特点。
目前， 西医学治疗高血压病的六大类药物仍为临床应用的主要降压药物。其服用 后具有血压易反弹， 波动， 且副作用大等缺点。 而中医药治疗高血压病降压速度虽然不及西 药， 但具有独到优势 ： ①整体调节， 治病求本， 能明显改善症状， 有效调节机体各系统之间的 功能平衡 ； ②降压作用和缓， 稳定血压效果较好 ； ③副作用较少。中医学认为其病机为风、 火、 痰、 虚、 瘀， 病位以肝肾为主， 证型以″肝阳上亢、 肝风上扰、 肝肾阴虚、 风痰上扰″为主， 体质阴阳偏盛或偏虚， 气血功能失调， 是发病内在因素， 治以″清热平肝、 镇肝熄风、 滋水涵 木、 祛风化痰″为主。血瘀贯穿始终， 开发有养阴活血作用的中药是目前迫切要解决的问 题。中医辨证分型中， 肝肾阴虚、 瘀血阻络证患者占有一定的比例。因此， 研制具有平肝熄 风、 养阴活血之功能， 抗高血压疗效确切、 副作用小、 适合长期服用及安全可靠的中药组合 物具有良好的社会意义与经济意义。
发明内容 本发明的目的是提供一种用于治疗高血压的中药组合物及其制剂。
本发明治疗高血压的药物组合物， 所用原料的重量配比可以为 ： 川芎 1 ～ 2 份， 钩 藤 1.5 ～ 2 份， 麦冬 1 ～ 1.5 份。
所 述 的 川 芎 为 伞 科 植 物 川 芎 Ligusticum chuanxiong Hort. 的 干 燥 根 茎； 钩 藤 为 茜 草 科 植 物 贯 叶 钩 藤 Uncaria rhynchophylla(MIQ.)jacks.、大 叶 钩 藤 UncariamacrophyllaWall.、 毛 钩 藤 Uncariahirsuta Havil.、 华 钩 藤 Uncariaxinensis(Oliv.)Havil. 或无柄果钩藤 Uncaria sessilifructus Roxb. 的干燥带 钩茎枝 ； 麦冬为百合科植物麦冬 Opiopogonjaponicus(Thunb.)Ker-Gawl. 的干燥快根。这 些都是符合药典规定的中药材。
本发明提供治疗高血压的中药组合物的制备方法， 可采用一般的煎煮提取的方法 制备， 也可以采用醇提取的方法。从成本等角度考虑， 优选按如下步骤的方法制备 ：
选用川芎 1 ～ 2 份， 钩藤 1.5 ～ 2 份， 麦冬 1 ～ 1.5 份， 加水煎煮 2 ～ 3 次， 第一次 加 8 ～ 10 倍量水， 浸泡 0.5 小时， 煎煮 1 ～ 2 小时， 第二次加 6 ～ 8 倍量水， 煎煮 1 ～ 2 小 时， 第三次加 6 倍量水煎煮 1 小时， 滤过， 合并滤液浓缩即得到。
一般而言， 浓缩至 60℃下测得的相对密度为 1.30。后经干燥、 粉碎， 作为组合物制
剂的原料。
本发明药物组合物制剂的制备方法可以采用制药领域的常规方法， 使用常规的药 用辅料进行。例如采用一般方法将提取物与任意一种或一种以上药剂学上常用的载体或 辅料混合， 然后制成各种固体口服剂型。所述的载体例如赋形剂、 填料、 稀释剂、 润滑剂、 湿 润剂、 崩解剂、 表面活性剂、 防腐剂、 甜味剂、 芳香剂等。 具体地， 所述载体例如淀粉、 糊精、 乳 糖、 微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 葡萄糖、 甘露醇、 木糖醇、 甘氨酸等。
根据需要， 本发明的药物组合物可制成适于固体口服用药的制剂， 可以是下述的 任一剂型 ： 片剂、 胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 滴丸、 分散片、 口腔崩解片、 丸剂等。
本发明三药合用， 具有平肝熄风， 养阴活血的功能。药理研究表明， 该组合物对多 种高血压模型均有降压作用。 具体实施方式
为了对本发明进行更进一步的详细描述， 给出具体实施例， 但仅作为阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 实施例 1 本发明药物组合物的颗粒剂剂型
采用常规制备颗粒剂方法， 取川芎 1.4 份， 钩藤 1.8 份， 麦冬 1.2 份， 加水煎煮 2 次， 第一次加 8 倍量水浸泡 30 分钟， 煎煮 2 小时， 第二次加 6 倍量水煎煮 1.5 小时， 滤过， 合并 滤液浓缩至相对密度 1.30(60℃测 )， 干燥、 粉碎后加辅料适量， 混匀， 制粒， 过筛， 干燥， 制 得颗粒剂型的药物组合物制剂。
实施例 2 本发明药物组合物的片剂剂型
采用常规制备片剂的方法， 取川芎 1.2 份， 钩藤 2 份， 麦冬 1.5 份， 加水煎煮 2 次， 第一次加 10 倍量水浸泡 30 分钟， 煎煮 2 小时， 第二次加 8 倍量水煎煮 1.5 小时， 滤过， 合并 滤液浓缩至相对密度 1.30(60℃测 )， 干燥、 粉碎后加辅料适量， 混匀， 制粒， 过筛， 干燥， 将 制得的颗粒经进一步压片， 干燥， 即制得片剂剂型的药物组合物制剂。实施例 3 本发明药物 组合物的胶囊剂剂型
采用常规制备胶囊剂的方法， 取川芎 1.0 份， 钩藤 1.5 份， 麦冬 1.0 份， 加水煎煮 2 次， 第一次加 9 倍量水浸泡 30 分钟， 煎煮 2 小时， 第二次加 7 倍量水煎煮 1.5 小时， 滤过， 合 并滤液浓缩至相对密度 1.30(60℃测 )， 干燥、 粉碎后加辅料适量， 混匀， 制粒， 过筛， 干燥， 将制得的颗粒装入胶囊壳， 制成胶囊剂， 即制得胶囊剂型的药物组合物制剂。
实施例 4 本发明组合物的药理试验
实验一 不同中药提取物对麻醉犬血压的影响
1 实验材料
1.1 药物 钩藤、 罗布麻、 天麻、 夏枯草、 川芎、 豨莶草等药材均由湖南中医药大学 第一附属医院中药房提供。
1. 2 动物 健康成年犬 (beagle)， 犬体重 8.0kg ～ 12.0kg， 由长沙市开福区东创 实验动物科技服务部提供， 实验动物环境设施合格证号 ： SYXK( 湘 )2003-0001。
1.3 仪器 16 导生理信号记录仪， AY120 分析天平， 日本岛津 ； DT-1000A 电子天平 ( 常熟市意欧仪器仪表厂 ) ； HH-S8 电热恒温水浴锅， 北京科伟永兴仪器有限公司。
2 实验方法
2.1 受试物的制备
取夏枯草、 豨莶草、 罗布麻、 天麻各 100g， 分别按常规方法水煎煮， 过滤， 将滤液浓 缩 50ml( 含生药量 2g/ml) ； 分别取钩藤、 川芎 100g 各 100g， 分别用 75％乙醇提取 2 次， 得 浸膏均含生药量 10g/g。
2.2 不同中药提取物对麻醉犬血压的影响
2.2.1 动物分组及给药 每种中药各选用健康成年犬 18 只， 随机分为 3 组， 每组 6 只。根据 2005 版药典规定的临床剂量， ， 实验组分为中药提取物高剂量组 ( 相当于临床剂 量的 4 倍 )、 中药提取物中剂量组 ( 相当于临床剂量的 2 倍 )、 中药提取物低剂量组 ( 相当 于临床剂量 )3 个剂量组， 均采用十二指肠给药。
2.2.2 实验操作及指标 将犬用戊巴比妥钠 (30mg/kg) 静脉麻醉， 仰卧位固定于 手术台上， ， 分离右侧股静脉和股动脉， 股静脉补充生理盐水， 股动脉插管连接压力转换器 测定动脉收缩压及舒张压。 将上述各项指标同步记录于十六导生理信号记录仪数据采集系 统。 分离十二指肠并插管给药。 手术完毕， 待所观察指标稳定后， 测给药前和给药后 15min， 30min， 60min， 90min， 120min， 150min 时收缩压、 舒张压数据。并计算收缩压平均降低百分 率， 结果如下表。
表 1 中药提取物对麻醉犬收缩压的影响 (mmHg， n ＝ 6，)
表 2 不同中药各剂量组的收缩压最大降压幅度及所出现的时间点 (％ /min)结果表明， 6 种提取物对麻醉犬血压都存在一定影响。对麻醉犬收缩压的影响明 显， 对麻醉犬舒张压的影响不明显。 且随着剂量的增加， 所能达到的收缩压最大降压幅度也 越大。不同中药起效时间不一样， 其降压作用， 以天麻、 钩藤、 罗布麻、 川芎为好。
实验二 处方筛选正交实验
前期实验结果表明， 川芎、 天麻、 罗布麻、 钩藤 4 种提取物降低麻醉犬外周血压作 用较为显著。依据 “滋阴平肝” 、 “活血化瘀平肝清热” 的中医理论， 现由上述药物配伍组方， 以 SHR 大鼠为动物模型， 进行 L8(27) 正交设计的处方配伍研究， 考察不同处方对模型动物血 压的影响及药物的交互作用。并采用 RHR 大鼠进行结果验证， 为项目的研发提供试验依据。
1 材料
1.1 药物 天麻 + 麦冬 + 罗布麻的提取物， 取天麻 1 份， 麦冬 1 份， 罗布麻 1.4 份， 加水煎煮 2 次， 第一次加 8 倍量水浸泡 30 分钟， 煎煮 2 小时， 第二次加 6 倍量水煎煮 1.5 小 时， 滤过， 合并滤液浓缩至相对密度 1.30(60℃测 )， 干燥， 制得。川芎 + 麦冬 + 罗布麻提取 物， 取川芎 1 份， 麦冬 1 份， 罗布麻 1.4 份， 同上制备。川芎 + 天麻提取物， 取川芎 1 份， 天麻 1 份， 同上法制备。钩藤 + 罗布麻提取物， 取钩藤 1.4 份， 罗布麻 1.4 份， 同上法制备。钩藤 + 天麻 + 麦冬提取物， 取钩藤 1.4 份， 天麻 1 份， 罗布麻 1.4 份， 同上法制备。钩藤 + 川芎 + 麦冬组提取物， 取钩藤 1.4 份， 川芎 1 份， 麦冬 1 份， 同上法制备。钩藤 + 川芎 + 天麻 + 罗布 麻提取物， 取钩藤 1.4 份， 川芎 1 份， 天麻 1 份， 罗布麻 1.4 份， 同上法制备。
1.2 动 物 雄 性 SHR80 只， 体 质 量 (254±16)g， 同 龄 雄 性 WKY 大 鼠 20 只， 体质 量 (251±6)g， 均为 SPF 级， 由中科院上海分院斯莱克实验动物有限公司提供 ( 许可证 号： SCXK 沪 200320003)。在湖南中医药大学动物实验中心 SPF 级动物房 ( 许可证号 ： SYXK( 湘 )2009-0001) 饲养， 适应 1 周后 (10 周龄 ) 进行实验。
1.3 仪器 BP-2006A 智能无创血压计。
2 方法
1.2.1 分组 将 80 只 SHR 模型大鼠按血压分层， 随机分成 10 组， 每组 8 只动物， 另 将 8 只 WKY 大鼠设为正常组作对照。具体分组如下 ： A、 WKY 组 ( 蒸馏水 10ml/kg)， B、 模型对 照组 ( 蒸馏水 10ml/kg)， C、 天麻 + 麦冬 + 罗布麻提取物组， D、 川芎 + 麦冬 + 罗布麻提取物 组， E、 川芎 + 天麻提取物组， F、 钩藤 + 罗布麻提取物组， G、 钩藤 + 天麻 + 麦冬提取物组， H、 钩 藤 + 川芎 + 麦冬提取物组， I、 钩藤 + 川芎 + 天麻 + 罗布麻提取物组， J、 替米沙坦组 3.6mg/ kg。 2.2 给药 ： 所有提取物均用蒸馏水配置成所需浓度， 每日 10:00 按 10ml/kg 容量灌 胃给药， 每天灌胃给药 1 次， 治疗持续 4 周。 模型对照组及 WKY 组均给予同容积蒸馏水 20ml/ kg。
2.3 观察指标 ： 选用 BP-2006A 智能无创血压计测量大鼠血压， 连续测量 4 次， 以 均值作为收缩压。各组于给药前测定血压。每周测量血压一次。血压要求是在动物清醒时 测。
2.4 统计学处理
采用 t 检验进行统计学分析， 数据以 x±s 表示， 以 P ＜ 0.05 为有显著性差异。
3 结果分析
3.1 不同处方对血压的影响
分组给药 7 周后， 计算各组动物平均血压及标准差， 结果见表 3 ～ 6。
表 3 中药提取物配方对 SHR 大鼠收缩压的影响 (n ＝ 8， mmHg)
* ** # ## 注： 与模型组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01 ； 与正常组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01表 4 中药提取物配方对 SHR 大鼠收缩压的影响 (n ＝ 8， mmHg)
* ** 注： 与模型组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01。表 5 中药提取物配方对 SHR 大鼠舒张压的影响 (n ＝ 8， mmHg)
注： 与模型组比较 *P ＜ 0.05**P ＜ 0.01。 n ＝ 8， mmHg)表 6 中药提取物配方对 SHR 大鼠舒张压的影响 (注： 与模型组比较 *P ＜ 0.05 **P ＜ 0.01。
与模型组比较， 药后 3、 6 周 H 组收缩压血压明显下降， 差异具有统计学意义 (P ＜ 0.05) ； 其他各组收缩压变化不明显， 差异不具有统计意义 (P ＞ 0.05)。
与模型组比较， 药后 2 周， 除 C 组外各药物组舒张压明显降低 (P ＜ 0.01) ； 药后 3、 5、 6 周， C 组舒张压降低 (P ＜ 0.05) ； 药后 3、 6 周， H 组舒张压明显降低 (P ＜ 0.05)。
综上， 观察各配伍组对收缩压的影响， 中药 H 组对收缩压影响比较明显， 其中给药 后第 3、 6 周收缩压降低值具有统计学意义 ； 观察各配伍组对舒张压的影响， 各组均对舒张 压有明显的降低作用， 但是， 药后 5 周， E 组舒张压明显升高， C、 E 组均具有较好的降低舒张 压作用。
3.2 对收缩压影响的正交结果分析
正交试验结果极差分析， 麦冬、 川芎在药后 2 ～ 7 周， 降压效果较为明显， 具有降压 作用持久的特点 ； 钩藤在药后 1 周， 降压作用明显， 表现出起效快的特点。
各因素降血压作用的主次为 ： 药后 1 周， 钩藤＞罗布麻＞麦冬＞川芎＞天麻 ； 药后 2 周， 川芎＞天麻＞罗布麻＞钩藤＞麦冬 ； 药后 3 周， 麦冬＞川芎＞钩藤＞罗布麻＞天麻 ； 药 后 4 周， 川芎＞罗布麻＞麦冬＞钩藤＞天麻 ； 药后 5 周， 麦冬＞罗布麻＞钩藤＞川芎＞天麻 ； 药后 6 周， 钩藤＞川芎＞麦冬＞天麻＞罗布麻 ； 药后 7 周， 麦冬＞川芎＞天麻＞钩藤＞罗布 麻。可知， 给药 1 ～ 7 周， 钩藤、 川芎、 麦冬始终排序在前。
正交方差分析结果表明， 药后 2 周， 川芎、 天麻、 罗布麻降低血压作用明显， 差异具 有统计学意义， 降压作用选择水平 2 ； 其余各周， 各药物作用均无显著性差异。
对收缩压影响结果的各药物交互作用分析表明， 药后 1 周， 各药物之间均无交互 作用 ； 药后 2 周， 川芎与罗布麻、 川芎与天麻具有交互作用 ； 药后 3 周， 钩藤与川芎、 钩藤与 麦冬、 川芎与麦冬有交互作用 ； 药后 4 周， 川芎与麦冬有交互作用 ； 药后 5 周， 川芎与麦冬、 麦冬与罗布麻有交互作用 ； 药后 6 周， 川芎与钩藤、 钩藤与麦冬、 川芎与麦冬有交互作用 ； 药 后 7 周， 川芎与钩藤、 钩藤与麦冬、 川芎与麦冬有交互作用。
3.3 对舒张压影响结果分析
极差分析， 钩藤、 麦冬、 川芎在药后 1 ～ 7 周， 降低舒张压效果较为明显， 具有降压 作用持久的特点。
各因素降血压作用的主次为 ： 药后 1 周， 钩藤＞罗布麻＞麦冬＞川芎＞天麻 ； 药后 2 周， 钩藤＞川芎＞天麻＞罗布麻＞麦冬 ； 药后 3 周， 麦冬＞钩藤＞天麻＞罗布麻＞川芎 ； 药
后 4 周， 川芎＞天麻＞罗布麻＞钩藤＞麦冬 ； 药后 5 周， 麦冬＞天麻＞钩藤＞川芎＞罗布麻 ； 药后 6 周， 麦冬＞罗布麻＞川芎＞天麻＞钩藤 ； 药后 7 周， 麦冬＞川芎＞钩藤＞天麻＞罗布 麻。可知， 给药 1 ～ 7 周， 钩藤、 川芎、 麦冬排序在前。
正交方差分析结果表明， 药后 7 周， 川芎、 麦冬降低舒张压作用明显， 差异具有统 计学意义， 降压作用选择水平 2 ； 其余各周， 各药物作用均无显著性差异。
交互作用分析， 药后 1 周， 麦冬与钩藤有交互作用 ； 药后 2 周， 钩藤与川芎、 钩藤与 天麻、 钩藤与罗布麻、 天麻与川芎、 罗布麻与川芎具有交互作用 ； 药后 3 周， 钩藤与川芎、 钩 藤与麦冬、 川芎与麦冬有交互作用 ； 药后 4 周， 钩藤与川芎、 川芎与麦冬有交互作用 ； 药后 5 周， 川芎与麦冬、 麦冬与罗布麻有交互作用 ； 药后 6 周， 钩藤与麦冬、 天麻与麦冬有交互作 用； 药后 7 周， 川芎与麦冬、 罗布麻与麦冬有交互作用。
4. 结论
综上， 钩藤、 川芎、 麦冬配伍能明显降低 SHR 大鼠收缩压与舒张压， 且具有良好的 交互作用， 降压效果持久。
实验三 本发明中药组合物对肾性高血压大鼠血压的影响
根据前期处方筛选结果， 钩藤、 川芎、 麦冬为最佳配伍， 现拟以 RHR 大鼠为动物模 型， 进行处方验证试验。 1 材料
1.1 药物 取钩藤 1.4 份、 川芎 1 份、 麦冬 1 份， 制备成钩藤 + 川芎 + 麦冬复方提取 物， 批号为 20080224。
1.2 动物 健康 Wistar 大鼠， 雌雄各半， 由上海西普尔 - 必凯实验动物有限公司提 供， 许可证号 ： SCXK( 沪 )2003-0002。
1.3 仪器 BP-2006A 智能无创血压计。
2 实验方法
2.1 造模 RHR 模型的建立 ： 采用两肾一夹法复制肾性高血压大鼠模型。
2.2 分组 将 48 只造模成功的 RHR 模型大鼠按血压分层， 随机分成 6 组， 每组 8 只动物， 另将 8 只假手术大鼠设为假手术对照组。具体分组如下 ： A、 模型对照组 ( 蒸馏水 10ml/kg)， B、 假手术组 ( 蒸馏水 10ml/kg)， C、 阳性药组 ( 替米沙坦 3.6mg/kg)， D、 钩藤 + 川 芎 + 麦冬组 0.8g/kg， E、 钩藤 + 川芎 + 麦冬组 0.4g/kg， H 钩藤 + 川芎 + 麦冬组 0.2g/kg。
2.3 给药 所有药物用蒸馏水配置成所需浓度， 每日 10:00 按 10ml/kg 容量灌胃给 药， 每天灌胃给药 1 次， 治疗持续 3 周。模型对照组及 WKY 组均给予同容积蒸馏水。
2.4 观察指标 选用 BP-2006A 智能无创血压计测量大鼠血压， 连续测量 4 次， 以均 值作为收缩压。 各组于给药前测定血压。 每周测量血压一次。 血压要求是在动物清醒时测。
2.4 统计学处理 采用 t 检验进行统计学分析， 数据以表示， 以 P ＜ 0.05 为有显著性差异。
3 结果
与假手术组比较， 模型组收缩压明显升高， 差异有统计学意义 (P ＜ 0.05 ～ 0.01)。 表明造模成功。 与模型组比较， 替米沙坦组给药后各周收缩压明显下降， 差异具有统计学意 义 (P ＜ 0.05 ～ 0.01) ； 药后 5 周， 钩藤 + 川芎 + 麦冬复方高、 中剂量组收缩压明显下降， 差 异具有统计学意义 (P ＜ 0.05)。结果见表 7、 表 8.表 7 药后 3-5 周中药提取物配方对 RHR 大鼠收缩压的影响 (n ＝ 8， mmHg)
* ** ▲ 注： 与模型组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01 ； 与假手术组比较， P ＜ 0.05’▲▲ P＜ 0.01.
表 8 药后 3-5 周中药提取物配方对 RHR 大鼠舒张压的影响 (n ＝ 8， mmHg)* ** ▲ 注： 与模型组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01 ； 与假手术组比较， P ＜ 0.05’▲▲ P ＜ 0.01．
4. 结论
由上述结果可见， 替米沙坦组对 RHR 大鼠收缩压作用明显， 对舒张压升高有一定 的抑制。本发明具有明显降低 RHR 动物收缩压与舒张压作用。
实例 540 例临床疗效观察
将本发明提供的中药组合物制成胶囊， 对其治疗高血压的临床疗效进行了观察。
1 资料与方法
1.1 药物 取钩藤 1.4 份、 川芎 1 份、 麦冬 1 份， 制备成钩藤 + 川芎 + 麦冬复方提取 物， 并制成胶囊， 批号为 20080324。
1.2 分组 治疗组 40 例， 男 27 例、 女 13 例， 年龄 51±12 岁， 合并冠心病 17 例。对 照组 38 例， 男 24 例、 女 14 例， 年龄 53±11 岁， 合并冠心病 16 例。
1.3 治疗方法
治疗组 复方钩藤降压胶囊 4 粒， 每日 3 次， 温开水送服。
对照组 尼群地平片 10mg， 每日 3 次， 温开水送服。
1.4 疗效评定标准
1.4.1 血压疗效判定标准
(1) 显效①舒张压下降 10mmHg 以上， 并达到正常范围 ； ②舒张压虽未下降至正常 但已下降 20mmHg 或以上。
(2) 有效①舒张压下降不及 10mmHg， 但已达到正常范围 ； ②舒张压较治疗前下降
10 ～ 19mmHg， 但未达到正常范围 ； ③收缩压较治疗前下降 30mmHg 以上。须具备其中一项。
(3) 无效 未达到以上标准者。
1.4.2 证候疗效判定标准
(1) 显效 临床症状、 体征明显改善， 证候积分减少≥ 70％
(2) 有效 临床症状、 体征均有好转， 证候积分减少≥ 30％
(3) 无效 临床症状、 体征无明显改善， 甚或加重， 证候积分减少不足 30％。
1.5 统计学处理
采用 t 检验进行统计学分析， 数据以 表示， 以 P ＜ 0.05 为有显著性差异。
2 结果
组别 治疗组 对照组n 40 38显效 26 22有效 13 14无效 1 212