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1、10申请公布号CN102070756A43申请公布日20110525CN102070756ACN102070756A21申请号201010596906622申请日20101210C08F293/00200601C08F230/06200601C08G65/48200601A61K47/34200601A61P3/1020060171申请人北京化工大学地址100029北京市朝阳区北三环东路15号72发明人杨晶王学敏74专利代理机构北京思海天达知识产权代理有限公司11203代理人沈波54发明名称一种糖响应型药物输送材料及其制备方法57摘要本发明公开了一种糖响应型药物输送材料及其制备方法，属于生物材。
2、料领域。具有糖响应型高分子药物输送材料的化学结构如下22N110，14M100，N，M为整数。制备方法包括将1，1，1三羟甲基丙烷和苯硼酸按摩尔比为11反应，得到化合物II；在0和氮气保护下，将化合物II、三乙胺和丙烯酰氯反应得到化合物III；将聚乙二醇单甲醚、三乙胺和2溴丙酰溴反应制备化合物IV；将聚乙二醇大分子引发剂IV、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和化合物III反应即可得到化合物I。本发明在水溶液中经自组装形成纳米药物输送载体，在血糖浓度高处两亲性聚合物从疏水性向亲水性转化，从而释放出承载的药物分子。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明。
3、书8页附图1页CN102070760A1/2页21一种具有糖响应性的高分子药物输送材料，其特征在于，所述的糖响应型高分子药物输送材料的化学结构如通式I所示式中，22N110，14M100，N，M为整数。2根据权利要求1所述的一种具有糖响应性的高分子药物输送材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1将1，1，1三羟甲基丙烷和苯硼酸按摩尔比为11溶于甲苯溶液中，在N2的保护下，加热至甲苯回流，搅拌4小时后，将反应体系浓缩并干燥，得化合物II；2在0和氮气保护下，将化合物II和三乙胺按摩尔比为112溶于二氯甲烷中后，向反应液滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，丙烯酰氯与化合物II的摩尔比为1210，反应8小。
4、时，反应液过滤并浓缩，柱层析分离，得化合物III；III3在0和氮气保护下，将聚乙二醇单甲醚和三乙胺按摩尔比为12溶于二氯甲烷中后，向反应液滴加2溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2溴丙酰溴与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为21，反应48小时后，反应液过滤，有机相经水洗后干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得引发剂IV；权利要求书CN102070756ACN102070760A2/2页3式中，22N1104在氮气保护下，聚乙二醇大分子引发剂IV、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和化合物III以摩尔比为100511250100溶于苯甲醚中，在8090下，搅拌1860小时，浓缩后在乙醚和正己烷的混合液中沉淀，得到聚合物I；。
5、式中，22N110，14M100，N，M为整数。权利要求书CN102070756ACN102070760A1/8页4一种糖响应型药物输送材料及其制备方法技术领域0001本发明属于生物材料领域，具体涉及聚乙二醇为亲水片断，聚2苯硼酸酯5乙基1，3二氧己环丙烯酸酯为疏水片断的糖响应型高分子药物输送材料及其制备方法。背景技术0002近年来，智能高分子材料在药物传输领域的研究已成为热门课题之一。药物到达目标患处后，药物载体通过对周围环境的变化或外界刺激产生智能响应，达到可控释放承载药物的目的。糖尿病是一种以高血糖特别是以餐后血糖升高为主要特征的代谢性疾病，降低血糖是目前治疗糖尿病的主要方法。由于血糖升。
6、高与进餐密切相关，而目前的给药方式难以达到同步和适量，临床上经常出现降糖效果不理想或低血糖反应，因此，寻找一种糖敏感材料作为糖尿病智能给药系统的载体显得尤为重要。糖敏感智能给药体系，可以实现体内自律给药，根据血糖浓度的变化自动调节胰岛素的释放，并且这种材料在体内是可降解的，对解决目前给药方式面临的困难具有重要的意义。苯硼酸以及苯硼酸的衍生物就是一种糖响应性的材料。苯硼酸PHENYLBORONICACID衍生物在水溶液中有带电荷与不带电荷两种形式，这两种形式是可逆的，而自然界中又有大量这样的多羟基化合物，例如多糖等物质，它们许多存在于生物体内，并且对于生物体的生命活动有重要影响，因此可以利用苯硼。
7、酸将其对体内多羟基物质的识别功能用于自律式给药系统或调节某些生命活动。因此，设计具有糖响应性的高分子药物输送材料更能够充分利用体内环境变化，方便、安全、智能地在血糖浓度高的患病处选择性释放药物，达到高效治疗的目的。0003到目前为止，大多数糖响应型高分子药物输送材料都是通过间氨基苯硼酸的氨基引入糖响应型官能团到聚合物结构中，完成智能性药物输送。然而在给药系统的应用中，还有一些问题亟待解决，例如在生理PH值74和生理温度37条件下，现有的苯硼酸衍生物对葡萄糖、唾液酸的识别能力低，对于体液中多羟基物质的选择性差等。发明内容0004本发明的目的在于解决现有糖响应药物输送载体材料中的问题，而提供一种以。
8、聚乙二醇为亲水片断，聚2苯硼酸酯5乙基1，3二氧己环丙烯酸酯为疏水片断的糖响应型高分子药物输送材料及其制备方法。本发明所提供的高分子药物输送材料合成简便，糖响应前后生物相容性好，在生理PH值74和生理温度37条件下，高血糖浓度刺激下实现药物智能性释放。0005本发明所提供的具有糖响应性高分子药物输送材料的化学结构如通式I所示0006说明书CN102070756ACN102070760A2/8页50007式中，22N110，14M100，N，M为整数。0008本发明所提供的具有糖响应性的高分子药物输送材料的制备方法，包括以下步骤00091将1，1，1三羟甲基丙烷和苯硼酸按摩尔比为11溶于甲苯溶液。
9、中，在N2的保护下，加热至甲苯回流，搅拌4小时后，将反应体系浓缩并干燥，得化合物II；001000112在0和氮气保护条件下，将化合物II和三乙胺按摩尔比为112溶于二氯甲烷中后，向反应液滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，丙烯酰氯与化合物II的摩尔比为1210，反应8小时后过滤并浓缩，柱层析分离，得到化合物III；001200133在0和氮气保护条件下，将聚乙二醇单甲醚和三乙胺按摩尔比为12溶于二氯甲烷中后，向反应液滴加2溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2溴丙酰溴与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为21，反应48小时，反应液过滤，有机相经水洗后干燥，浓缩液在乙醚中沉淀得引发剂IV；0014说明书CN102070756。
10、ACN102070760A3/8页60015式中，22N11000164在氮气保护下，引发剂IV、溴化铜、溴化亚铜、亚戊基二乙烯基三胺和化合物III以摩尔比为100511250100溶于苯甲醚中，在8090下，搅拌1860小时，浓缩液在乙醚和正己烷的混合液中沉淀，得到具有糖响应性的高分子药物输送材料聚合物I。0017本发明具有以下有益效果00181本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料具有糖响应官能团，其特殊的疏水链段结构能提供在水相中的自组装动力，形成纳米颗粒。00192本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料本身和糖响应后释放的小分子苯硼酸糖酯以及成为双亲水性的聚合物均具有良好的生物相容。
11、性。本发明提供的两亲性聚合物在水溶液中经自组装形成纳米药物输送载体，在血糖浓度高的患病处两亲性聚合物其聚2苯硼酸酯5乙基1，3二氧己环丙烯酸酯片断在糖刺激下从疏水性向亲水性转化，原有聚合物由两亲性向双亲水性转变，失去原有自组装成核动力，从而释放出承载的药物分子。并且聚合物与糖感应后苯硼酸从聚合物上脱落与糖形成小分子的络合物，这样苯硼酸就可以随体内新陈代谢排出体外，具有良好的生物相容性。附图说明0020图1本发明实施例3的聚合物化学结构表征图；0021图2是在PH74生理环境下，包裹的荧光分子从实施例1、2、3、4所得聚合物在糖浓度为0MG/ML、8MG/ML条件下随时间释放曲线关系图。0022。
12、以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。具体实施方式0023实施例100241向装有分水器的250毫升的三口圆底烧瓶中加入1，1，1，三羟甲基丙烷65G，484MMOL、苯硼酸59G，484MMOL、甲苯80毫升以及适量的分子筛。加热至甲苯回流，搅拌4小时，体系浓缩并干燥，得化合物II。002500262将装有恒压滴液漏斗的100毫升圆底烧瓶中加入化合物II10G，45MMOL，在N2说明书CN102070756ACN102070760A4/8页7的保护下依次加入三乙胺544G，54MMOL、干燥的二氯甲烷40ML，在冰浴的保护下，滴加丙烯酰氯488G，54MMOL的二氯甲烷10ML溶液，反。
13、应8小时，将体系抽滤，浓缩。柱层析分离，得到化合物III。002700283向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚200000035MOL，7G、三乙胺0007MOL，097ML、二氯甲烷20ML，置于0冰浴中开动电磁搅拌，滴加2溴丙酰溴0007MOL，073ML的30ML的二氯甲烷稀释溶液，搅拌48小时，反应液经过滤，水洗、经二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，在乙醚中沉淀，得到引发剂IV1。00290030式中，N4400314在惰性气体保护下，引发剂IV101MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III10MMOL的。
14、苯甲醚25ML混合液，在90下，氮气保护反应18小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得产物I1。00320033式中，N44，M640034实施例200351同实施例1步骤100362同实施例1步骤200373同实施例1步骤300384在惰性气体保护下，引发剂IV101MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜说明书CN102070756ACN102070760A5/8页801MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III10MMOL的苯甲醚18ML混合液，在90下，氮气保护反应18小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I2。00390040式中，N44，M540041实施例30042。
15、1同实施例1步骤100432同实施例1步骤200443同实施例1步骤300454在惰性气体保护下，聚合物IV101MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III8MMOL的苯甲醚22ML混合液，在90下，氮气保护反应21小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I3。00460047I30048式中，N44，M420049实施例400501同实施例1步骤100512同实施例1步骤200523同实施例1步骤300534在惰性气体保护下，聚合物IV101MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化。
16、合物III5MMOL的苯甲醚18ML混合液，在80下，氮气保护反应40小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得聚合物I4。0054说明书CN102070756ACN102070760A6/8页90055式中，N44，M290056实施例500571同实施例1步骤100582同实施例1步骤200593向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚1000001MOL，10G、三乙胺002MOL，277ML、二氯甲烷20ML，置于0冰浴中开动电磁搅拌，滴加2溴丙酰溴002MOL，208ML的30ML的二氯甲烷稀释溶液，搅拌48小时，反应液经过滤，水洗、经二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，在乙醚中。
17、沉淀，得到引发剂IV2。00600061IV20062式中，N2200634在惰性气体保护下，引发剂IV201MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III8MMOL的苯甲醚24ML混合液，在80下，氮气保护反应18小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得产物I5。00640065式中，N22，M480066实施例600671同实施例1步骤100682同实施例1步骤2说明书CN102070756ACN102070760A7/8页1000693向装有恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中依次加入聚乙二醇单甲醚50000002MOL，10G、三乙胺00。
18、04MOL，055ML、二氯甲烷20ML，置于0冰浴中开动电磁搅拌，滴加2溴丙酰溴0004MOL，041ML的30ML的二氯甲烷稀释溶液，搅拌48小时，反应液经过滤，水洗、经二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，在乙醚中沉淀，得到引发剂IV3。00700071式中，N11000724在惰性气体保护下，引发剂IV301MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III10MMOL的苯甲醚25ML混合液，在90下，氮气保护反应30小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得产物I6。00730074式中，N110，M330075实施例700761同实施例1步骤100772同实施例1步骤200783同实施例1步骤300794在惰性气体保护下，引发剂IV101MMOL、溴化铜0005MMOL、溴化亚铜01MMOL、亚戊基二乙烯基三胺012MMOL和化合物III10MMOL的苯甲醚25ML混合液，在90下，氮气保护反应60小时后浓缩，在乙醚/正己烷中沉淀得产物I7。0080说明书CN102070756ACN102070760A8/8页110081式中，N44，M100。说明书CN102070756ACN102070760A1/1页12图1图2说明书附图CN102070756A。