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1、10申请公布号CN102038658A43申请公布日20110504CN102038658ACN102038658A21申请号200910213181522申请日20091020A61K9/20200601A61K31/56200601A61K47/40200601A61P13/0820060171申请人江苏联环药业股份有限公司地址225009江苏省扬州市广陵区文峰路21号江苏联环药业股份有限公司72发明人贺曾佑74专利代理机构北京连和连知识产权代理有限公司11278代理人贺小明54发明名称一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法57摘要本发明提供了一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、乳。
2、糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基环糊精和硬脂酸镁，组分按重量份为爱普列特48份、乳糖335份、淀粉319份、微晶纤维素048份、羧甲基纤维素钠05份、羟丙基环糊精288份、硬脂酸镁002份。本发明还提供上述高溶出度的爱普列特片的制备方法。本发明所述的爱普列特片的溶出度明显提高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页CN102038660A1/1页21一种高溶出度的爱普列特片，其特征在于，包含组分爱普列特、羟丙基环糊精和药用辅料。2根据权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素。
3、钠和硬脂酸镁。3根据权利要求2所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，各组分按重量份为爱普列特48份、乳糖335479份、淀粉319463份、微晶纤维素048份、羧甲基纤维素钠05份、羟丙基环糊精144288份、硬脂酸镁002份。4根据权利要求3所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，爱普列特与羟丙基环糊精形成爱普列特羟丙基环糊精包合物。5一种爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤将羟丙基环糊精溶解于水中，制得羟丙基环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得。
4、爱普列特羟丙基环糊精包合物。6根据权利要求5所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基环糊精水溶液通过将羟丙基环糊精溶解于28倍量的水中得到。7根据权利要求5或6所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基环糊精水溶液的温度为2575。8根据权利要求7所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基环糊精水溶液的温度为50。9根据权利要求8所述的爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述爱普列特乙醇溶液通过将爱普列特溶于310倍量的95乙醇溶液中得到。10权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其特征在于，包含。
5、以下步骤A将羟丙基环糊精溶解于水中，制得羟丙基环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基环糊精包合物；B将步骤A制得的爱普列特羟丙基环糊精包合物与药用辅料混合，过筛，制粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。权利要求书CN102038658ACN102038660A1/8页3一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的药物及制备方法，更具体地说涉及一种高溶出度的爱普列特片及制备方法。背景技术0002良性前列腺增。
6、生是常见于中老年男性的疾病，主要临床症状有尿频、尿急、尿痛、排尿不尽，可继发感染，引起结石，进而使肾功能受损。其发病率随年龄的增加而升高，由于生活水平不断提高，医疗卫生事业迅速发展，人类平均寿命逐年增长，故该病发病人数日趋增多。良性前列腺增生病因学研究标明，前列腺增生与体内性激素代谢失衡有关，双氢睾酮在组织中的积聚是良性前列腺增生的重要致病因素，因双氢睾酮是前列腺雄激素的活性形式，它能促进前列腺分化、生长，形成增生变化，而前列腺内的睾酮在5还原酶的作用下，可转化为双氢睾酮，双氢睾酮与前列腺细胞内雄激素受体结合，促使前列腺增生。0003对大多数良性前列腺增生患者来说，服用药物是最为安全有效的治疗。
7、方法，爱普列特，又称依立雄胺，化学名17N叔丁基氨基甲酰基雄甾3，5二烯3羧酸，是一种新型5还原酶抑制剂，它通过与甾体5还原酶和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形成三元复合物，抑制睾酮向双氢睾酮的转化，从而降低前列腺内双氢睾酮的含量，导致增生的前列腺萎缩。临床应用显示，爱普列特在改善排尿症状、增加尿流率、减少残余尿量和缩小前列腺体积等方面具有较好的疗效，不良反应发生率低，是一种理想的良性前列腺增生治疗药物。0004目前爱普列特在临床使用的是其片剂，每片含爱普列特5MG，日服2次，每次1片。爱普列特是强疏水物质，不溶于水1G爱普列特在10000ML水中不溶，按常法制成的爱普列特片，在接近人体胃液的介质。
8、中，即在以9ML盐酸用水稀释至1000ML的介质中，其溶出度70左右。众所周知，溶出度是片剂的一项重要质量指标，它和药物的生物利用度密切相关，如能制备一种高溶出度的爱普列特片，对提高它的生物利用度，更好发挥药物疗效将具有重要意义。发明内容0005本发明的目的在于提供一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分爱普列特、羟丙基环糊精和药用辅料。0006其中所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁0007本发明所述的高溶出度爱普列特片，其组分按重量份为爱普列特48份、乳糖335479份、淀粉319463份、微晶纤维素048份、羧甲基纤维素钠05份、羟丙基环糊精144288份、硬脂酸。
9、镁002份。0008本发明的优选实施例中，组分按重量份为爱普列特48份、乳糖335份、淀粉319份、微晶纤维素048份、羧甲基纤维素钠05份、羟丙基环糊精288份、硬脂酸镁002份。说明书CN102038658ACN102038660A2/8页40009本发明还提供一种爱普列特羟丙基环糊精包合物的制备方法，其主要包含步骤将羟丙基环糊精溶解于水中，制得羟丙基环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基环糊精包合物。0010其中，上述方法中的羟丙基环糊精水溶液可以将羟丙基环。
10、糊精溶解于28倍量的水中制得。优选为将羟丙基环糊精溶解于5倍量的水中，制得羟丙基环糊精水溶液。0011上述制得的羟丙基环糊精水溶液的温度为2575，优选为50。0012其中，上述方法中可以将爱普列特溶于310倍量的95乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。优选将爱普列特溶于6倍量的95乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。0013上述方法所述的研磨时间为3070分钟，优选为50分钟。0014本发明还提供上述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其主要包含步骤0015A将羟丙基环糊精溶解于水中，制得羟丙基环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基环糊精。
11、水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基环糊精包合物；0016B将步骤A制得的爱普列特羟丙基环糊精包合物与乳药用辅料混合，过筛，制粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。0017本发明所述的制备方法中，爱普列特为主药，乳糖为稀释剂，淀粉为稀释剂、崩解剂，微晶纤维素为粘合剂，羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为潤滑剂，羟丙基环糊精为助溶剂、稳定剂，是改善爱普列特片溶出度的重要成份。将上述物料过筛混匀，湿法制粒，干燥，压片，在上述制备方法中加入羟丙基环糊精，使爱普列特片的30分钟的溶出度从682726，平均704，提高到788825，平均806。0018本发明的优选实施例中，。
12、将爱普列特和羟丙基环糊精分别溶于95乙醇和水，然后将爱普列特溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基环糊精溶液，加毕继续搅拌，胶体磨研磨，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基环糊精包合物，再将爱普列特羟丙基环糊精包合物和配方中其它物料过筛混匀，湿法制粒，干燥，压片。按羟丙基环糊精配比144制得的爱普列特片，30分钟的溶出度881913，平均899；按羟丙基环糊精配比288制得的爱普列特片，30分钟的溶出度944983，平均962。此样品进行稳定性加速试验6个月，溶出度无变化。0019为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。具体实施方式0020国家药品标准。
13、中，爱普列特片溶出度测定的溶出溶出介质为000LMOL/LNAOH，本发明采用接近人体胃液的介质，即以盐酸91000为溶出介质，于10、20、30分钟分别测定。0021具体方法如下取样品6片，以盐酸91000800ML为溶出介质，转速每分钟100转，照中国药典2005年版二部附录XC第一法操作，经10、20、30分钟时，分别取溶液说明书CN102038658ACN102038660A3/8页510ML，过滤，并及时在操作容器中补充相同溶剂10ML，取续滤液，以紫外可见分光光度法，在267NM波长处测定吸收度；另精密称定爱普列特对照品约30MG，置100ML量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，。
14、精密量取2ML，置100ML量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。0022实施例10023处方按重量份00240025制法0026按处方配比取乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与爱普列特按等量递增法，混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下00270029实施例20030处方按重量份0031说明书0028CN102038658ACN102038660A4/8页60032制法0033按处方配比取乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基环糊精与爱普列特按等量递增法，混合，过120目筛，。
15、使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。测定数据如下00340035实施例30036处方按重量份00370038制法说明书CN102038658ACN102038660A5/8页70039按处方配比，取羟丙基环糊精溶于5倍量水中，加热至50，另取爱普列特溶于6倍量95乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨50分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过1。
16、6目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下00400041实施例40042处方按重量份00430044制法0045按处方配比，取羟丙基环糊精溶于2倍量水中，加热至75，另取爱普列特溶于3倍量95乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨30分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下0046说明书CN102038658ACN102038660A6/8页80047实施。
17、例50048处方按重量份00490050制法0051按处方配比，取羟丙基环糊精溶于5倍量水中，加热至50，另取爱普列特溶于6倍量95乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨50分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下0052说明书CN102038658ACN102038660A7/8页90053实施例60054处方按重量份00550056制法0057按处方。
18、配比，取羟丙基环糊精溶于8倍量水中，加热至25，另取爱普列特溶于10倍量95乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨70分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下00580059实施例70060稳定性加速试验0061目的考察按实施例5制得的爱普列特片的溶出度的稳定性。0062样品实施例5制得的爱普列特片，铝铝泡罩包装。0063试验条件温度402，相对湿度755，放置6个月。0064测定方法在试验期间第1个月、3个月、6个月末分别取样，按本发明内容中所述溶出度测定方法进行测定。0065结果试验样品经6个月加速试验，其溶出度无明显变化。测定结果如下说明书CN102038658ACN102038660A8/8页1000660067虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。说明书CN102038658A。