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1、10申请公布号CN102016649A43申请公布日20110413CN102016649ACN102016649A21申请号200980116313022申请日2009050561/050,86620080506USG02B1/04200601A61F2/1620060171申请人爱尔康公司地址瑞士哈楠波格72发明人C勒曼C费瑞曼74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人刘金辉林柏楠54发明名称高折射率眼科装置材料57摘要本发明公开了适用于眼科装置的高折射率共聚物。所述共聚物包含单一芳基疏水单体作为装置形成单体。另外，所述共聚物包含非聚合性嵌段共聚物表面活性剂。所述共聚物在生理温度。
2、下储存于水中时有减弱的形成反光点倾向。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010110586PCT申请的申请数据PCT/US2009/0429032009050587PCT申请的公布数据WO2009/137525EN2009111251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页CN102016659A1/2页21一种包含如下组分的眼科装置材料A基本由如下结构的单一聚合性单体组成的装置形成单体其中Z为H或CH3；X为CH2M或OCH2CH2ON；M为26；N为16；且AR为可未被取代或被CH3、C2H5、正C3H7、异C3H7、OCH3、C6H11。
3、、CL、BR、C6H5或CH2C6H5取代的苯基；B聚合性交联剂；和C非聚合性嵌段共聚物表面活性剂，其选自平均分子量大约3600且氧化乙烯单元含量大约40重量的氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂和平均分子量大约5900且氧化乙烯单元含量大约40重量的氧化乙烯氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂。2根据权利要求1的眼科装置材料，其中结构I的单体选自丙烯酸2苯氧基乙基酯、丙烯酸3苯氧基丙基酯、丙烯酸4苯氧基丁基酯、丙烯酸聚乙二醇苯基醚酯及其相应的甲基丙烯酸酯。3根据权利要求1的眼科装置材料，其中X为CH2M；M为24；AR为苯基。4根据权利要求3的眼科装置材料，其中结构I的单一单体为丙烯。
4、酸2苯氧基乙基酯。5根据权利要求1的眼科装置材料，其中结构I单体的量为至少75重量。6根据权利要求5的眼科装置材料，其中结构I单体的量为8090重量。7根据权利要求6的眼科装置材料，其中结构I单体的量为8790重量。8根据权利要求7的眼科装置材料，其中非聚合性嵌段共聚物表面活性剂的量为515重量。9根据权利要求8的眼科装置材料，其中非聚合性嵌段共聚物表面活性剂的量为911重量。10根据权利要求1的眼科装置材料，其中非聚合性嵌段共聚物表面活性剂为平均分子量大约3600且氧化乙烯单元含量大约40重量的氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂。11根据权利要求1的眼科装置材料，其中非聚合性嵌段共。
5、聚物表面活性剂为平均分子量大约5900且氧化乙烯单元含量大约40重量的氧化乙烯氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂。12根据权利要求1的眼科装置材料，其还包含紫外吸收化合物。13根据权利要求1的眼科装置材料，其还包含蓝光阻断染料。14一种包含根据权利要求1的眼科装置材料的眼科装置，其中所述眼科装置选自眼权利要求书CN102016649ACN102016659A2/2页3内透镜、隐形眼镜、人工角膜、角膜内透镜和角膜嵌体或环。权利要求书CN102016649ACN102016659A1/9页4高折射率眼科装置材料发明领域0001本发明涉及高折射率聚合物及其在眼科透镜，尤其是在可通过小切口插入的眼内。
6、透镜中的用途。0002发明背景0003高折射率丙烯酸系材料在眼内透镜IOL中的应用是已知的。例如，美国专利号为5,290,892公开了适合用作IOL材料的高折射率丙烯酸系材料。该材料可折叠且因此可以通过小切口插入。这些丙烯酸系材料包含两种芳基丙烯酸系单体作为主要组分。0004在某些情况下，可折叠丙烯酸系眼内透镜在植入人体或在生理温度下浸在水中时产生“反光点”或“空泡”。这些微泡看起来为直径大约1M或更大的水囊。反光点常常太小以至于裸眼不能看到，但是有时候可以使用裂隙灯观察到。尽管反光点对由丙烯酸系材料制成的IOL的功能或性能没有有害影响，然而化妆品上希望减少或消除它们。0005公布的美国专利申。
7、请2006/0275342A1公开了眼科装置材料，包括含有少于15重量特定聚合性表面活性剂的IOL材料。该聚合性表面活性剂为通常以商品名PLURONIC和TETRONIC获得的泊洛沙姆POLOXAMER或泊洛沙胺POLOXAMINE。在形成聚合物装置中加入这类聚合性表面活性剂作为共聚单体的一个优点是改变或改进装置表面性能如脂质或蛋白质吸收。经测定官能化的表面活性剂不影响装置材料的机械性质，因为聚合性表面活性剂的加入不产生模量或抗撕裂强度的实际变化参见2006/0275342A1的实施例17。将表面活性剂化学改性以使它们作为共聚单体可聚合。在聚合期间将未改性的表面活性剂掺入水凝胶隐形眼镜材料中时。
8、，发现由于水合透镜会变浑浊。然而，当使用未改性表面活性剂的甲基丙烯酸酯化配对物时，在水合后光学透明度保持参见2006/0275342A1的实施例16和图68。0006发明概述0007本发明涉及不包含反光点的眼科装置材料。该眼科装置材料包含如下组分0008A基本由如下结构的单一聚合性单体组成的装置形成单体00090010其中0011Z为H或CH3；0012X为CH2M或OCH2CH2ON；0013M为26；0014N为16；且0015AR为可未被取代或被CH3、C2H5、正C3H7、异C3H7、OCH3、C6H11、CL、BR、C6H5、或CH2C6H5取代的苯基；说明书CN102016649A。
9、CN102016659A2/9页50016B聚合性交联剂；和0017C分子量平均大约3600且氧化乙烯单元含量大约40重量的非聚合性氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂或分子量平均大约5900且氧化乙烯单元含量大约40重量的非聚合性氧化乙烯氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂。0018这些装置材料可用于形成具有高折射率、柔软且透明、可以通过较小切口插入眼中且在插入后恢复其原始形状的眼内透镜。另外，由这些材料制成的IOL与其它缺少非聚合性表面活性剂的同样材料相比没有或基本没有反光点。0019在其它因素中，本发明基于通过结构I的一种单体和交联剂与指定非聚合性表面活性剂共聚获得的眼科装置为透。
10、明的这一发现。另外，与将其它氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂加入结构I的单体中来获得眼科装置材料不同，当加入平均分子量大约3600且氧化乙烯单元含量大约40重量的非聚合性氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂或平均分子量大约5900且氧化乙烯含量大约40重量的非聚合性氧化乙烯氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂时，装置材料没有或基本没有反光点。0020发明详述0021本发明的眼科装置材料包含基本由如下结构的单一单体组成的装置形成单体00220023其中0024Z为H或CH3；0025X为CH2M或OCH2CH2ON；0026M为26；0027N为16；且0028AR为可未被取。
11、代或被CH3、C2H5、正C3H7、异C3H7、OCH3、C6H11、CL、BR、C6H5、或CH2C6H5取代的苯基。0029结构I的单体可以通过现有技术中已知的方法制备。例如，可以将所需单体的共轭醇与丙烯酸甲酯、钛酸四丁基酯催化剂和聚合反应引发剂如4苄氧基苯酚在反应容器中组合。可随后加热容器以促进反应和蒸馏出反应副产物来驱使反应完成。可选的合成方案包括将丙烯酸加入共轭醇中并用碳二亚胺催化或将共轭醇与丙烯酰氯和碱如吡啶或三乙胺混合。0030合适的结构I单体包括但不限于丙烯酸2苯氧基乙基酯、丙烯酸3苯氧基丙基酯、丙烯酸4苯氧基丁基酯、丙烯酸聚乙二醇苯基醚酯及其相应的甲基丙烯酸酯。0031优选的。
12、结构I单体为其中X为CH2M，M为24，且AR为苯基的那些。最优选丙烯酸2苯氧基乙基酯。0032包含于本发明装置材料中的结构I单体的总量通常为眼科装置材料聚合性组分总量的约75重量或更多，优选约8090重量。最优选包含于本发明装置材料中的结构I单体的总量为8790重量。说明书CN102016649ACN102016659A3/9页60033本发明的眼科装置材料还包含聚合性交联剂。该交联剂可以为具有不只一个不饱和基团的任意末端烯属不饱和化合物。合适的交联剂例如包括二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸1，3丙二醇酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸1，6己二醇酯。
13、、二甲基丙烯酸1，4丁二醇酯，和它们相应的丙烯酸酯。优选交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯EGDMA、二丙烯酸1，4丁二醇酯BDDA和二丙烯酸1，6己二醇酯。通常，用于本发明装置材料的任意交联剂的量可为眼科装置材料聚合性组分的5重量或更少，优选12重量。0034除了结构I的单一单体和交联剂，本发明共聚物还包含非聚合性嵌段共聚物表面活性剂，其选自平均分子量大约3600且氧化乙烯单元含量为40重量的氧化丙烯氧化乙烯氧化丙烯嵌段共聚物表面活性剂和平均分子量大约5900且氧化乙烯单元含量为40重量的氧化乙烯氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂。这类表面活性剂可以从BASF以商品名PLURONIC25R4和P。
14、LURONICP104商购。包含于本发明眼科装置材料中的非聚合性嵌段共聚物表面活性剂的量通常为515重量，优选911重量。0035优选选择包含于本发明共聚物中的单体比例从而使该共聚物的玻璃化转变温度TG不大于约37，这是正常的人体温度。玻璃化转变温度高于37的共聚物不适用于可折叠的IOL中，该类透镜只能在高于37的温度下卷绕或折叠且不能在正常的体温下展开或打开。优选使用玻璃化转变温度稍低于正常体温且不大于正常室温如约2025的共聚物，以使由该共聚物制成的IOL可以在室温下方便地卷绕或折叠。TG通过差示扫描量热法在10/分钟下测量且在热流曲线的转变中点处确定。0036对IOL和其它植入应用而言，。
15、本发明的材料优选具有足够的强度以使得由它们制成的装置可以折叠或操作而不发生破裂。因此，本发明的共聚物具有至少80，优选至少100，最优选110200的伸长率。该性能表明由该类材料制成的透镜在折叠时通常不会龟裂、撕裂或开裂。聚合物样品的伸长率在哑铃形拉伸测试样品上进行测定，该测试样品的总长度为20毫米，夹持区的长度为488毫米，总宽度为249毫米，窄部分的宽度为0833毫米，圆角半径为883毫米且厚度为09毫米。在环境条件下使用INSTRON材料测试仪型号为4442或对等物对样品进行测试，该测试仪带有50牛顿的载荷传感器。将夹具距离设定为14毫米，并且将十字头速度设定为500毫米/分钟，将样品拉。
16、伸直至发生破坏。将伸长率应变作为发生破坏时的位移相对于原始夹具距离的分数报导。由于待测试的材料基本上是软质弹性体，将它们载入INSTRON机器中趋向于使它们变形。为了除去材料样品中的松弛，将预载荷置于样品上。这有助于降低松弛并且提供更为一致的读数。一旦使样品预荷载达到所需值通常为003005N，将应变设定为0并开始测试。0037当本发明的眼科装置材料用于制备IOL时，优选材料的折射率在完全水合状态下于372下通过折射计测量为153或更高。0038根据下列测试“反光测试”测量时，由本发明眼科装置材料制成的IOL没有或基本没有反光点。反光点的存在通过将透镜或圆片样品放入小瓶并加入去离子水或平衡盐溶。
17、液而进行测量。然后将小瓶放入预热至45的水浴中。将样品在水浴中维持242小时。然后将小瓶从水浴中取出并在室温下平衡205小时。从小瓶中取出样品并置于显微镜切片上。以各种入射角度ONANGLE和离去角度OFFANGLE的光目视检查说明书CN102016649ACN102016659A4/9页7该样品以评估透明度。利用光学显微法使用10100X的放大倍数进行反光点的目测。如果在10100X的放大倍数下，在目镜中检测到的反光点数目为零，则判定该样品没有反光点。如果在10100X的放大倍数下，在目镜中检测到的反光点数目小于约2个/MM3，则判定该样品基本上没有反光点。通常非常难以检测反光点，因此遍及透。
18、镜的整个体积用光栅扫描样品，同时改变放大倍率10100X、孔径可变光圈和视场条件使用明视场和暗视场条件以试图检测出反光点的存在。0039紫外吸收材料也可以包含于本发明的材料中。紫外吸收材料可以为任意吸收紫外光即波长小于约400NM的光，但不吸收任何实质量可见光的化合物。单体混合物聚合时，将紫外吸收化合物掺入单体混合物中并带入聚合物基料中。合适的紫外吸收化合物包括取代的二苯甲酮，例如2羟基二苯甲酮和22羟基苯基苯并三唑。优选使用可与单体共聚并因此与聚合物基料共价键和的紫外吸收化合物。这样可将紫外吸收化合物滤出透镜并进入眼内减小到最低程度。合适的共聚性紫外吸收化合物为公开在美国专利号为4,304,。
19、895中的取代2羟基二苯甲酮和公开在美国专利号为4,528,311中的2羟基5丙烯氧基苯基2H苯并三唑。最优选紫外吸收化合物为22羟基3甲代烯丙基5甲基苯基苯并三唑和23叔丁基2羟基5甲酰氧基丙氧基苯基5甲氧基2H苯并三唑。0040除了紫外吸收材料，由本发明共聚物制备的眼科装置可包含有色染料，例如公开在美国专利号为5,470,932中的黄色染料。0041本发明的共聚物通过常规聚合方法制备。例如，将结构I的液态单体和交联剂在所需比例下，与一种指定非聚合性表面活性剂、紫外吸收剂、黄色染料和常规热自由基引发剂一起制备混合物。然后可将混合物引入所需形状的模具中，并通过加热以激发引发剂进行聚合。常用的热。
20、自由基引发剂包括过氧化物如过氧化二苯甲酮，过氧碳酸酯如过氧二碳酸双4叔丁基环己基酯，偶氮腈如偶氮二异丁腈等。优选的引发剂为过氧基2乙基己酸叔丁酯T21S。或者，单体可以通过使用一种模具光聚合，该模具对本身能引发这些丙烯酸系单体聚合的波长的光化学辐射是透明的。也可以引入常规光引发剂化合物如二苯甲酮类光引发剂以促进聚合。0042一旦本发明的眼科装置材料固化，将其在合适溶剂中提取以尽可能地除去材料的未反应组分。合适溶剂的实例包括丙酮、甲醇和环己醇。优选用于提取的溶剂为丙酮。0043由本发明的装置材料构成的IOL可以是任何设计，其能够被卷成或叠成可通过较小切口安装的小截面。例如，IOL可为所称的一片或。
21、多片设计。通常，IOL含有光学和至少一个触觉部件。所述光学部件是用作透镜的那部分，所述触觉部件连接到该光学部件并像手臂一样在眼中将该光学部件保持在其合适位置。该光学部件和触觉部件可以是相同或不同的材料。之所以称作多片透镜是因为分别制备光学部件和触觉部件并然后将触觉部件连接到该光学部件。在单片透镜中，所述光学部件和触觉部件由一片材料形成。取决于材料，然后从该材料中切割或车削出触觉部件以制备IOL。0044除IOL之外，本发明的眼科装置材料还适用作其它装置如隐形眼镜、人工角膜、角膜内透镜、角膜嵌体或环、以及青光眼过滤装置。0045通过以下实施例进一步阐述本发明，所述实施例是示例性而非限定性的。说明。
22、书CN102016649ACN102016659A5/9页80046实施例10047下表1中指定的装置材料通过将所述成分溶解在20ML玻璃小瓶中并将它们用旋涡混合器混合而制备。POEA丙烯酸2苯氧基乙基酯。BDDA二丙烯酸1，4丁二醇酯。L31、L43、L61、L64、L81、L92、L101、F87、F88、F98、F127、P84、P104、10R5、17R2、17R4、25R2、25R4、31R1以BASF商品名分类的PLURONIC表面活性剂。每种配制剂用氮气净化2分钟，置于高真空05MMHG下2分钟，通过02微米PTFE过滤器注入标准聚丙烯片状模具中，然后在70下加热2小时，在10分。
23、钟内慢上升到110，并在110下后固化1小时。将三到五个平片称重用于提取率。聚合物平片在丙酮中于环境温度下提取至少16小时并且在第一个小时后用一种溶剂替换，然后用铝箔覆盖在环境温度下使其干燥8小时。将平片进一步在减压下于60下干燥至少16小时。取出平片并冷却至室温。先前称重过的平片再次称重用于计算提取率。将平片在室温和35的水浴中水合并测定在各自温度下的平衡水含量“EWC”。结果在表2中显示。0048说明书CN102016649ACN102016659A6/9页90049表2提取率和EWC说明书CN102016649ACN102016659A7/9页1000500051使用模具和压机从每个样品。
24、组中切出“狗骨”样式的张力试棒样本。通常，每个平片制备3个样本且每个配制剂总共9个样本。使用INSTRON5543伸长计在500MM/MIN十字头速度下测量张力性能。获得断裂应力、断裂应变、杨氏模量、25割线模量和100割线模量。结果在表3中显示。0052表3张力性能00530054每批材料由三个独立平片制备6个毫米盘用于微泡测试。将盘置于含有20ML说明书CN102016649ACN102016659A8/9页11去离子水的20ML小瓶中并在45水浴中培育24小时。将样品小瓶从水浴中取出并置于实验台上冷却至室温，通常为2224。每个盘使用OLYMPUSBX60显微镜在明视场BF和暗视场DFA。
25、设置下用2X放大镜在10X放大倍数下拍照。样品在2224下在4小时后拍照并在2周后再次拍照。结果显示在表4和5中。表4和5中的缩写“ND”意指“未检出”。0055表4在22下4小时后MV测试005600570058表5在22下2周后MV测试00590060现已充分地描述了本发明，然而，应当理解的是在不脱离其具体或基本特征的情况下，本发明可包括在其它具体形式或其变化形式中。因此认为上述实施方案在所有方面均是示例性而非限定性的，其中本发明范围由所附权利要求而非前述描述说明，并说明书CN102016649ACN102016659A9/9页12且其中意欲包含属于权利要求等价含义和范围内的所有改变。说明书CN102016649A。