口服用固体制剂.pdf

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1、10申请公布号CN102014909A43申请公布日20110413CN102014909ACN102014909A21申请号200980114859222申请日20090220200804069620080221JP200828468520081105JPA61K31/495200601A61K9/20200601A61K47/02200601A61K47/32200601A61K47/36200601A61K47/38200601A61P25/18200601A61P43/0020060171申请人田边三菱制药株式会社地址日本大阪府72发明人大林靖明大川亚纪子叶玉敦子74专利代理机构中国专。

2、利代理香港有限公司72001代理人梁谋艾尼瓦尔54发明名称口服用固体制剂57摘要本发明公开了口服用固体制剂，其包含盐酸卡利拉嗪，其中使用乳糖作为主要赋形剂，且其不需要添加环糊精就能使其中所含的盐酸卡利拉嗪能够稳定保存。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010102086PCT申请的申请数据PCT/JP2009/0530392009022087PCT申请的公布数据WO2009/104739JA2009082751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页附图3页CN102014917A1/1页21一种口服用固体制剂，所述固体制剂使用乳糖作为主要。

3、赋形剂，且包含盐酸卡利拉嗪。2权利要求1的固体制剂，其中乳糖之外的赋形剂是结晶纤维素和/或淀粉。3权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，50100重量为乳糖，050重量为结晶纤维素，035重量为淀粉。4权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，60100重量为乳糖，029重量为结晶纤维素，011重量为淀粉。5权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，70100重量为乳糖，025重量为结晶纤维素，05重量为淀粉。6权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，8095重量为乳糖，520重量为结晶纤维素，且在该固体制剂中不含淀粉。7权利要求16中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选。

4、自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇的粘合剂。8权利要求17中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂和交联聚维酮的崩解剂。9权利要求18中任一项的固体制剂，其中所述制剂如下制备将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘合剂和如果需要的话还有崩解剂进行共混；将所得混合物进行造粒；将崩解剂和润滑剂共混到颗粒；然后将颗粒进行压制。权利要求书CN102014909ACN102014917A1/13页3口服用固体制剂技术领域0001本发明涉及用于口服给予盐酸卡利拉嗪CARIPRAZINEHYDROCHLORIDE的固体。

5、制剂，盐酸卡利拉嗪可用作治疗诸如精神分裂症的疾病的药物。背景技术0002以下所列的专利文献1描述到，下式所示的盐酸卡利拉嗪是D3/D2受体拮抗剂，可用作治疗诸如精神分裂症的疾病的药物。00030004在上述公布中的第27页公开了以下的片剂处方实施例，该片剂含有作为活性成分的包含盐酸卡利拉嗪的式I化合物以及环糊精。0005式I化合物140MG0006稀释剂/填充剂可为环糊精50250MG0007粘合剂525MG0008崩解剂可为环糊精550MG0009润滑剂15MG0010环糊精1100MG0011稀释剂微晶纤维素、乳糖、淀粉等。0012粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。0013崩解剂羟。

6、基乙酸淀粉钠、交联聚维酮等。0014润滑剂硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。0015众所周知，可通过向制剂中加入环糊精来使化学上不稳定的化合物得到稳定化。此外，环糊精具有诸如改进医药化合物的水溶性、改进生物利用度和减少苦味掩味的作用，因此被应用于医药产品。0016专利文献1WO2005/0122660017本发明的公开内容0018要解决的问题0019虽然预期环糊精会具有稳定化作用，但在环糊精用作药物的添加剂的情况中，由于药物的混入，对分布和药效的影响和对组合使用的其他药物的影响是不易了解的。鉴于这些论点，需要不含环糊精且能稳定地保存盐酸卡利拉嗪的口服用固体制剂。本发明的目的是提供所述口服用固体制剂。。

7、0020解决问题的手段说明书CN102014909ACN102014917A2/13页40021本发明人认真地研究了各种含有盐酸卡利拉嗪的固体制剂。结果，他们发现了以下事实，从而完成了本发明。当制剂中含有甘露糖醇或无水磷酸氢钙作为赋形剂的一部分时，以及当仅仅使用结晶纤维素作为赋形剂时，产生出了大量的相关物质。但是，当使用乳糖作为主要赋形剂时，在没有添加环糊精的情况下，盐酸卡利拉嗪也得到了稳定保存。0022即，本发明如下提供00231使用乳糖作为主要赋形剂且包含盐酸卡利拉嗪的口服用固体制剂。00242根据1项的固体制剂，其中乳糖之外的赋形剂是结晶纤维素和/或淀粉。00253根据2项的固体制剂，其。

8、中就赋形剂的总量而论，50100重量为乳糖，050重量为结晶纤维素，035重量为淀粉。00264根据2项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，60100重量为乳糖，029重量为结晶纤维素，011重量为淀粉。00275根据2项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，70100重量为乳糖，025重量为结晶纤维素，05重量为淀粉。00286根据2项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，8095重量为乳糖，520重量为结晶纤维素，固体制剂中不含淀粉。00297根据16项中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇的粘合剂。00308根据17项。

9、中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂和交联聚维酮的崩解剂。00319根据18项中任一项的固体制剂，其中该制剂如下制备将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘合剂和如果需要的话还有崩解剂进行共混；将所得混合物进行造粒；将崩解剂和润滑剂共混到颗粒；然后将颗粒进行压制。0032发明的效果0033本发明的口服用固体制剂可不添加环糊精就能稳定保存。0034附图简述0035图1显示了实施例4中制备的片剂中相关物质随时间的变化。0036图2显示了实施例8中制备的片剂中相关物质随时间的变化。0037图3显示了实施例9中制备的片剂中相关物质随时间的变化。00。

10、38图4显示了实施例10中制备的片剂中相关物质随时间的变化。0039图5显示了实施例18和20中制备的片剂的硬度随时间的变化。0040实施本发明的最佳方式0041在本说明书中，每片片剂中的盐酸卡利拉嗪的量通常为00170重量，优选0150重量，更优选0410重量。0042主要赋形剂是其含量等于或超过赋形剂总量的50重量的赋形剂，乳糖在本发明的固体制剂中用作主要赋形剂。其他赋形剂包括结晶纤维素和淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预糊化淀粉和多孔淀粉等。微晶纤维素和淀粉具有持水性，因此通过将它们作为赋形剂的一部分加入，湿法造粒过程中固体制剂的批次间差异可得到减少，向压片机的臼中。

11、的填充性能也得到改进。优选的赋形剂包括A说明书CN102014909ACN102014917A3/13页5其中就赋形剂的总量而论50100重量为乳糖、050重量为结晶纤维素和035重量为淀粉的赋形剂；B其中就赋形剂的总量而论60100重量为乳糖、029重量为结晶纤维素和011重量为淀粉的赋形剂；C其中就赋形剂的总量而论70100重量为乳糖、025重量为结晶纤维素和05重量为淀粉的赋形剂；和D其中就赋形剂的总量而论8095重量为乳糖、520重量为结晶纤维素和不含淀粉的赋形剂。另外，通过不使用淀粉或者使用低含量的淀粉，固体制剂的硬度的降低可得到减少，且无论湿度高低如何盐酸卡利拉嗪都可得到稳定保存。。

12、这些效果是优选的效果。每片片剂可含有5999重量、优选8095重量的赋形剂。0043粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙烯醇、阿拉伯树胶粉末、明胶、普鲁兰等。优选诸如羟丙基纤维素的粘合剂。每片片剂可含有0510重量、优选15重量的粘合剂。0044羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂等用作崩解剂。优选诸如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素的崩解剂。每片片剂可含有0115重量、优选15重量的崩解剂。0045另外，本发明的固体制剂可含有适量的香味剂、润滑剂、着色剂等，。

13、或者常用于制备制剂的各种添加剂，除非会对本发明的效果造成任何问题。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等。着色剂包括食品颜料如食品黄5号、食品红2号、食品蓝2号、食品色淀染料、三氧化二铁等。此外，当制备本发明的固体制剂时，在给颗粒芯材包被活性成分、添加剂等之后，可通过公知的方法使用包衣混合物，目的是例如进一步掩盖味道和气味以及制备肠溶制剂或缓释制剂。0046本发明的固体制剂包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。优选片剂。没有指定片剂的形状，且片剂可以是非包衣片剂，形状为例如圆形、卵形、椭圆形，及其包衣片剂。另外，本发明的固体制剂可以是将两种或更多种。

14、类型的颗粒混合后进行压片的组合片剂、多层片剂如双层片剂和三层片剂、干法包衣片剂以及压制包衣片剂。0047本发明的固体制剂可例如如下制备使用诸如高速混合造粒机、流化床造粒干燥机、离心转鼓流化床造粒包衣机或捏炼机的机器，将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘结剂和/或崩解剂与水或粘结剂溶液进行湿法造粒；将润滑剂共混或喷雾到颗粒；然后进行压制成型。或者，本发明的固体制剂可如下制备使用诸如滚筒压制机的机器，将盐酸卡利拉嗪、赋形剂和/或粘结剂还可含有崩解剂进行干法造粒；将崩解剂还可含有润滑剂共混或喷雾到颗粒；然后进行压制成型。实施例0048通过以下实施例更详细地说明本发明。但是，本发明并不限于这些实施例。0049在。

15、实施例中用到以下机器。0050高速混合造粒机POWREXCORPORATION制造的FMVG10或FMVG25；0051转鼓流化床造粒干燥机POWREXCORPORATION制造的MP01；0052流化床造粒干燥机FREUNDCORPORATION制造的FLO5/2SJ或POWREXCORPORATION说明书CN102014909ACN102014917A4/13页6制造的MP01；0053粒度调整机POWREXCORPORATION制造的QC197S0991MM圆孔筛；0054V型混合机FUJIPAUDALCO，LTD制造的VM10或TOKUJUCORPORATION制造的TCV20；和0。

16、055压片机KIKUSUISEISAKUSHOLTD制造的AQUA0518SS2AII或VIRG0518SS2AZ。0056压片压力的单位在各个表格中以机器上示出的单位AQUAKGF，VIRGKN来显示。0057实施例10058将表1中“干粉”一列中所示的每种成分装入高速混合造粒机中共混，然后用水进行造粒。将颗粒在转鼓流化床造粒干燥机中干燥，得到干粉。通过V型混合机将所得的干粉与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；曲率半径10MM而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。0059实施例20060将表1中所示的每种。

17、成分共混，按照实施例1中描述的方法高速混合造粒机方法制备片剂每片120MG，每片含有25MG的盐酸卡利拉嗪。0061实施例30062将表1中“干粉”一列中所示的每种成分除粘合剂外装入高速混合造粒机中共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表1所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并通过V型混合机将所得的经调整的粉末与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；曲率半径10MM而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。0063实施例40064将表1中。

18、所示的各成分共混，按照实施例3中描述的方法流化床造粒方法制备片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。说明书CN102014909ACN102014917A5/13页700650066实施例50067将表2中“干粉”一列中所示的每种成分除粘合剂外装入高速混合造粒机说明书CN102014909ACN102014917A6/13页8中共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表2所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并在V型混合机中将所得的经调整的粉末与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。。

19、将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；平坦带斜缘而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。0068实施例6实施例190069将表2中所示的各成分共混，并按照实施例5中描述的方法流化床造粒方法制备片剂。每片片剂的重量为120MG，每种成分的量在表2中显示。说明书CN102014909ACN102014917A7/13页900700071实施例20实施例330072将表3中所示的各成分共混，并按照实施例5中描述的方法流化床造粒方法说明书CN102014909ACN102014917A8/13页10制备片剂。每片片剂的重量为120MG，每种成分的量在表3中显示。00730074比较实。

20、施例1说明书CN102014909ACN102014917A9/13页110075将表4中“干粉”一列中所示的每种成分除粘合剂外装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备OKADASEIKOCO，LTD制造的MECHANOMILL进行共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表4所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并在V型混合机中将所得的经调整的粉末与表4中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分混合，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；平坦带斜缘而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。每种成分。

21、的量和制备方法与实施例5一致，例外的是乳糖水合物被换成D甘露糖醇。0076比较实施例20077将表4中所示的各成分装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备进行共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；平坦带斜缘而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。0078比较实施例30079将表4中所示的各成分装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备进行共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制片剂直径7MM；平坦带斜缘而制备出片剂每片120MG，每片含有05MG的盐酸卡利拉嗪。说明书CN102014909ACN102014917A10/13页1200800081对各种包装形式下的以。

22、上实施例获得的片剂的稳定性进行了评估。0082实验实施例1稳定性试验说明书CN102014909ACN102014917A11/13页130083将实施例4获得的片剂包装在PTPPVC泡罩包装PVC成型板材DAIWAKASEIINDUSTRYCO，LTD，PVC用铝箔DAIWAKASEIINDUSTRYCO，LTD，10片片剂/板中，得到PTP包装的产品。另外，作为在高防潮包装中的比较实施例，将十板的此PTP包装产品装入衬铝袋OKADASHIGYOCO，LTD中，用热封口机FUJIIMPULSECO，LTD对袋进行热封口，得到PTP铝袋包装的产品。将十板的PTP包装产品和硅胶SHINETSUK。

23、ASEIINDUSTRIYCO，LTD；SILICAGELSANPO1G装入衬铝袋OKADASHIGYOCO，LTD中，用热封口机FUJIIMPULSECO，LTD对袋进行热封口，得到PTP硅胶铝袋包装的产品。如下对PTP包装产品、PTP铝袋包装产品和PTP硅胶铝袋包装产品进行稳定性试验将各产品保存在恒温恒湿室室温40；相对湿度75中。所有包装形式的保存期均为1、2、3和6个月。在每个期限结束后，从各包装取出内容物，通过高效液相色谱法对相关物质加以确认，以观察保存开始时与保存后每个时间点之间相关物质随时间的变化图1。0084实验实施例2稳定性试验0085将实施例8、实施例9和实施例10获得的片。

24、剂按照实验实施例1进行包装，得到PTP包装产品和PTP铝袋包装产品。如下对PTP包装产品和PTP铝袋包装产品进行稳定性试验将各产品保存在恒温恒湿室室温40；相对湿度75中。所有包装形式的保存时间均为1、2、3和6个月。在每个期限结束后，从各包装取出内容物，通过高效液相色谱法对相关物质加以确认，以观察保存开始时与保存后每个时间点之间相关物质随时间的变化图2、图3和图4。0086如得自实验实施例1和2的图1、图2、图3和图4所示，实施例4、8、9和10中获得的每个片剂都几乎不产生相关物质，因此这些片剂具有优异的保存稳定性。另外，存在着防潮性较高的包装形式产生较多的相关物质的倾向。0087实验实施例。

25、3稳定性试验0088如下对比较实施例1、2和3以及实施例12、14和15中获得的片剂进行稳定性试验将它们的PTP包装产品保存在恒温箱箱内温度为60中。保存期限为2个月，通过高效液相色谱法确认相关物质。在60保存2个月的条件下所产生的相关物质的量在表5中显示。0089表500900091与实施例12、14和15相比，比较实施例1、2和3的相关物质产生量显著增加。也就是说，在比较实施例1中，在相关物质2显著增加的同时，产生了在其他实施例中说明书CN102014909ACN102014917A12/13页14没有观察到的特定相关物质相关物质4。在比较实施例2中，相关物质1和2明显产生。在比较实施例3。

26、中，同样是相关物质2明显增加。如上所观察，证实使用甘露糖醇和无水磷酸氢钙作为赋形剂以及仅仅使用结晶纤维素作为赋形剂造成了大量相关物质的产生，因此使用它们作为赋形剂是不优选的。另一方面，发现使用乳糖作为主要赋形剂使盐酸卡利拉嗪得以在化学上稳定地保存。0092实验实施例4稳定性试验0093将实施例18和实施例20中获得的片剂按照实验实施例1描述的方法进行包装，得到PTP包装产品、PTP铝袋包装产品和PTP硅胶铝袋包装产品。如下对每种所获得的包装产品进行稳定性试验将各产品保存在恒温恒湿室室温40；相对湿度75中。保存期限为6个月。从包装中取出片剂后，测量水活度。然后，通过高效液相色谱法确认相关物质。。

27、实施例18中获得的片剂的水活度和相关物质的量在表6中显示。实施例20中获得的片剂的水活度和相关物质的量在表7中显示。使用AQUALAB系列3TE，DECAGON作为水活度测量系统。将片剂从恒温恒湿室取出后12小时内，进行水活度的测量。另外，实施例18中使用的配方和制备方法与实施例14一致，例外的是粘合剂的量从占总量的2增加到3，并降低玉米淀粉的量以抵消粘合剂的增加。0094表60095实施例18中获得的片剂保存6个月后相关物质的产生情况00960097表70098实施例20中获得的片剂保存6个月后相关物质的产生情况00990100如表6和7中所示，证实实施例20中获得的片剂的稳定性比实施例18。

28、中获得的片剂更优异。具体地讲，实施例20的片剂在低湿度条件下特别稳定，湿度依存性较小。也就是说，发现不含淀粉作为赋形剂的片剂比其他片剂更优异。0101实验实施例5稳定性试验0102如下对实验实施例4所用的PTP包装产品实施例18和实施例20进行稳定性说明书CN102014909ACN102014917A13/13页15试验将各产品保存在恒温恒湿室室温40；相对湿度75中。保存期限为025、05、1、2、3和6个月。从包装中取出后，测量硬度并观察硬度随时间的变化图5。0103如图5所示，实施例18的片剂的硬度明显降低。由于不会对操作造成任何问题的合宜硬度通常超过20N，所述片剂在高湿度环境下可能存在保存问题。另一方面，实施例20的片剂的硬度保持在允许的范围内。如上所观察，发现不含淀粉作为赋形剂的片剂比其他片剂更优异。另外，发现具有足够硬度的实施例20的片剂可通过用较低的压片压力进行压制来制备，因此具有优异的制造性。0104产业适用性0105本发明提供口服用固体制剂，其中在不添加环糊精的情况下盐酸卡利拉嗪就能得到稳定保存。说明书CN102014909ACN102014917A1/3页16图1图2说明书附图CN102014909ACN102014917A2/3页17图3图4说明书附图CN102014909ACN102014917A3/3页18图5说明书附图CN102014909A。