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1、10申请公布号CN102014895A43申请公布日20110413CN102014895ACN102014895A21申请号200980115464422申请日2009022061/032,83120080229USA61K31/382200601A61K31/4985200601A61K45/0620060171申请人光谱医药公司地址美国加利福尼亚州72发明人古鲁雷迪路吉莱纳兹74专利代理机构北京东方亿思知识产权代理有限责任公司11258代理人肖善强南霆54发明名称组合抗癌剂57摘要本发明涉及通过施用硫蒽酮和至少一种抗代谢药在哺乳动物中治疗癌症的方法。本发明还公开了包含硫蒽酮和至少一种抗代。
2、谢药的药物组合物和试剂盒。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010102986PCT申请的申请数据PCT/US2009/0346292009022087PCT申请的公布数据WO2009/108573EN2009090351INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页CN102014903A1/1页21在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向所述哺乳动物施用硫蒽酮；和向所述哺乳动物施用至少一种抗代谢药；其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药以治疗有效量被施用。2权利要求1的方法，其中所述至少一种抗代谢药是叶酸盐/酯抗代谢药。3权利要求1的方法，其中。
3、所述至少一种抗代谢药是培美曲塞PEMETREXED。4权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药被同时施用。5权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药相继施用。6权利要求5的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药在相隔约3小时之内被施用。7权利要求5的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药在相隔约2小时之内被施用。8权利要求5的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药在相隔约1小时之内被施用。9权利要求1的方法，其中所述癌症是肺癌。10权利要求9的方法，其中所述肺癌是非小肺癌。11权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的硫蒽酮和所述治疗有效量的至少一种抗代谢药。
4、在单份每日剂量中被施用，或者被分成多于一份每日剂量。12权利要求11的方法，其中所述多于一份每日剂量是两份每日剂量。13权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药被经口施用。14权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药被肠胃外施用。15权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药以胶囊或片剂的形式被施用。16权利要求1的方法，其中所述硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药被施用一个或多个循环。17权利要求16的方法，其中所述一个循环包含每4天7次。18权利要求1的方法，所述方法还包括施用辐射疗法、激素疗法或免疫疗法。19药物组合物，其包含治疗有效量硫蒽酮和至少一种抗代。
5、谢药以及可药用载体。20药物试剂盒，所述试剂盒包含包含治疗有效量的硫蒽酮和可药用载体的药物组合物，和包含治疗有效量的至少一种抗代谢药和可药用载体的药物组合物。权利要求书CN102014895ACN102014903A1/9页3组合抗癌剂0001与相关申请的交叉引用0002本申请要求2008年2月29日提交的美国临时专利申请号61/032,831，的权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。发明领域0003本发明涉及通过施用硫蒽酮LUCANTHONE和至少一种抗代谢药在哺乳动物中治疗癌症的方法。本发明还公开了包含硫蒽酮和至少一种抗代谢药的药物组合物和试剂盒。0004发明背景000。
6、5硫蒽酮是一种硫代呫吨酮THIOXANTHIONE。硫蒽酮在20世纪30年代和40年代被发现并开发用于在人中治疗血吸虫病。在20世纪50年代和60年代，硫蒽酮被用于在全世界治疗血吸虫病患者，并取得了极佳的安全性记录。0006硫蒽酮还具有抗肿瘤活性。HIRSCHBERGETALJNATLCANCERINST195922，567579第一次研究了硫蒽酮的体外抗肿瘤活性。随后，NATIONALCANCERINSTITUTE针对60种细胞系的组测试了硫蒽酮的体外抗肿瘤活性。研究结果显示，硫蒽酮针对在M浓度下测试的所有细胞系具有体外抗肿瘤活性。GI5050生长抑制所需的浓度、TGI100生长抑制所需的浓。
7、度和LC50细胞蛋白质减少50所需的浓度的范围相对较窄，表明细胞系对硫蒽酮的敏感度变化不大。0007浓度3G/ML的硫蒽酮也显示在HELA细胞中增强X射线损伤，这可能通过抑制辐射后修复过程来实现的。硫蒽酮的辐射敏化效应依赖于暴露时间并且是可逆的。硫蒽酮抑制拓扑异构酶II和脱嘌呤APURINIC/脱嘧啶APYRIMIDINICAP内切核酸酶导致DNA修复抑制的能力可能解释了硫蒽酮的抗肿瘤活性和辐射敏化剂活性。0008LEEPERETALINTJRADIATONCOLBIOLPHYS1978MARAPR；43421927研究了硫蒽酮在CHO细胞中的辐射敏化效应，他们指出5G/ML或更高浓度的硫蒽酮。
8、以时间依赖性方式降低CHO细胞累积和修复低于致死量SUBLETHAL的辐射损伤的能力，无论所述药物是在辐照之前还是之后存在。发现硫蒽酮的辐照敏化效应在去除所述药物后是可逆的。DURANDETALINTJRADIATONCOLBIOLPHYS1980NOV；611152530进行了相似的观察，他们在中国仓鼠V79细胞中研究了硫蒽酮的作用。4M浓度的硫蒽酮显示将烷化剂替莫唑胺针对MDAMB231乳腺癌细胞的细胞毒活性增强了两倍。0009大量研究者使用小鼠、大鼠和仓鼠模型，研究了硫蒽酮针对多种肿瘤的抗肿瘤活性。在由HIRSCHBERGANTIBIOTICSNEWYORKSPRINGERVERLAG；。
9、19743，274303综述的这些研究中，硫蒽酮显示抑制测试的肿瘤中约一半的生长，而不具有任何可辨别的应答模式。还在NATIONALCANCERINSTITUTENCI，在小鼠模型中针对大量肿瘤测试了硫蒽酮。在这些研究中，硫蒽酮以多至600MG/KG的剂量，按照多种时间表，被皮下或腹膜内施用。使用作为对照百分比测量的平均肿瘤重量或中间存活时间作为端点。在这些研究中，硫蒽酮显示出针对被测试的肿瘤中约30的抗肿瘤活性。说明书CN102014895ACN102014903A2/9页40010硫蒽酮是脱嘌呤/脱嘧啶AP内切核酸酶的一种可口服的小分子抑制剂。对AP内切核酸酶的抑制导致DNA中脱碱基位点A。
10、BASICSITE的累积，所述脱碱基位点被转化为致死的双链断裂，导致肿瘤细胞对烷化剂和辐射的敏化。因为抗代谢药如培美曲塞PEMETREXED也已知在DNA中生产脱碱基位点，所以对利用硫蒽酮和抗代谢药二者的癌症组合疗法存在需要。发明内容0011本发明涉及通过硫蒽酮和至少一种抗代谢药的同时或相继施用，在哺乳动物中治疗癌症的方法。本发明还提供了包含硫蒽酮和至少一种抗代谢药的药物组合物和试剂盒。0012在一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的硫蒽酮和治疗有效量的至少一种抗代谢药。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药可以被同时或相继施用。或者，硫蒽酮和至少一。
11、种抗代谢药的施用可以在相隔约三小时之内。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药的施用可以在相隔约两小时之内。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药的施用也可以在相隔约一小时之内。或者，被处理的癌症可以是肺癌。或者，肺癌可以是非小肺癌。或者，治疗有效量的硫蒽酮和治疗有效量的至少一种抗代谢药在单份每日剂量中施用，或者被分成多于一份每日剂量。或者，对根据本发明的硫蒽酮和至少一种抗代谢药的所有施用而言，施用可以是每日两次。0013或者，根据本发明处理的硫蒽酮和至少一种抗代谢药被经口施用。或者，硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药被肠胃外施用。或者，硫蒽酮和所述至少一种抗代谢药以胶囊或片剂的形式被施用。或者，硫蒽酮和所述至少一。
12、种抗代谢药被施用一个或多个循环。或者，一个循环包含每4天7次。0014在另一个实施方案中，本发明治疗癌症的方法还包含施用辐射疗法、激素疗法或免疫疗法。0015本发明还涉及包含治疗有效量硫蒽酮和至少一种抗代谢药和可药用载体的药物组合物。0016本发明还涉及药物试剂盒，其包含包含治疗有效量硫蒽酮和可药用载体的药物组合物，和包含治疗有效量的至少一种抗代谢药和可药用载体的药物组合物。0017附图简述0018图1是展示硫蒽酮和培美曲塞作为单独药剂和组合在一起时抗肿瘤活性的图表。0019发明详述0020硫蒽酮是一种化学治疗或辐射敏化插入剂RADIOSENSITIZINGINTERCALATINGAGENT。
13、。在本发明中，术语硫蒽酮被用于包括硫蒽酮本身即1二乙氨基乙氨基4甲基10噻吨酮，及其被生理耐受的衍生物、类似物和盐。这类被生理耐受的衍生物、类似物和盐包括但不限于，海恩酮、硫蒽酮的吲唑类似物，和例如以下中公开的其它类似物THOMASCORBETTETAL，ANTITUMORACTIVITYOFN12DIETHYLAMINOETHYLAMINO9OXO9HTHIAXANTHEN4YLMETHYLMETHANESULFONAMIDEWIN33377ANDANALOGUES，EXPOPIN说明书CN102014895ACN102014903A3/9页5INVESTDRUGS3128112921994。
14、；和MARKPWENTLANDETAL，ANTISOLIDTUMOREFFICACYANDPREPARATIONOFN12DIETHYLAMINOETHYLAMINO9OXO9HTHIAXANTHEN4YLMETHYLMETHANESULFONAMIDEWIN33377ANDRELATEDDERIVATIVES，BIOORGMEDCHEMLETT46096141994。0021硫蒽酮已被用作血吸虫病的治疗方法。已知硫蒽酮对生长中的细胞具有细胞毒效应或细胞生长抑制效应。硫蒽酮和电离辐射在细胞中增强的联合致死作用可通过可切割复合物中DNA双链断裂DSB的生产来解释，因为硫蒽酮抑制拓扑异构酶II，与。
15、单独的辐射诱导的DSB组合。RBASES，DNAINTERCALATINGAGENTSASADJUVANTSINRADIATIONTHERAPY，INTJRADIATONCOLBIOLPHYS43453461978评论；REBASESETAL，TOPOISOMERASEINHIBITIONBYLUCANTHONE，ANADJUVANTINRADIATIONTHERAPY，INTJRADIATONCOLBIOLPHYS37113311371997。0022拓扑异构酶II也通过额外的机制涉及辐射诱导的DSB的机制。电离辐射破坏DNA碱基时，它们首先被细胞的碱基切除修复酶去除，所述酶首先通过转葡糖基。
16、酶去除被破坏的碱基并留下脱碱基位点。脱碱基位点的去除在由内切核酸酶进行的第二个步骤中实现，所述内切核酸酶引起链切割并留下3OH基团，所述3OH基团是DNA修复合成中必需的受体。随后的步骤包括被切割的碱基位点上5磷酸基团的去除，之后由DNA聚合酶进行缺口填充，所述DNA聚合酶插入适当的替代核苷酸。DNA连接酶通过在替代核苷酸中封口完成修复。0023硫蒽酮的一个优点在于DNA复制需要拓扑异构酶II活性，从而对循环中的细胞如癌细胞产生选择性毒性。正常细胞其大部分不循环因此会对基于硫蒽酮的疗法较不敏感，并且较少可能被非选择性地破坏。另外，硫蒽酮对骨髓和肠的影响是适度的，并且是合理地迅速可逆的。0024。
17、本文中使用的抗代谢药是与物质如正常生物化学反应所需代谢产物具有相似结构，但是差异阻抑干扰细胞正常功能包括细胞分裂的化学品。抗代谢药可干扰DNA产生，因此干扰细胞分裂和肿瘤生长。因为癌细胞比其它细胞花费更多时间来分裂，所以抑制细胞分裂对肿瘤细胞的伤害比对其它细胞更多。抗代谢药可伪装成形成DNA构建块的嘌呤硫唑嘌呤、巯嘌呤或嘧啶。它们防止细胞周期S期期间这些物质被并入DNA中，终止正常的发育和分裂。它们还影响RNA合成。然而，因为胸苷在DNA中而不在RNA其中使用尿嘧啶来代替中使用，所以通过胸苷酸合酶抑制胸苷合成选择性抑制DNA合成超过RNA合成。0025抗代谢药的一个例子是叶酸盐/酯抗代谢药。抗。
18、代谢药的另一个例子是培美曲塞。培美曲塞以商标名出售或贩卖是指培美曲塞自身及其被生理耐受的衍生物、类似物和盐。其化学名称为N422氨基4，7二氢4氧1H吡咯并2，3D嘧啶5基乙基苯甲酰基L谷氨酸。培美曲塞可对一种或多种利用叶酸、尤其是叶酸代谢衍生物作为底物的酶具有抑制作用。所述化合物作为胸苷酸合酶的抑制剂似乎尤其有活性，所述胸苷酸合酶催化脱氧尿苷酸成为脱氧胸苷酸的甲基化。因此，培美曲塞可以单独或组合地被用于抑制本来依赖被抑制的酶的新生物的生长其它。0026本发明人出乎意料地发现硫蒽酮和至少一种抗代谢药可以在癌症治疗中有利地同时或相继施用，其中它们可以以有效引起宿主中癌停止或消退的量被施用。说明书。
19、CN102014895ACN102014903A4/9页60027本发明涉及通过同时或相继施用硫蒽酮和至少一种抗代谢药在哺乳动物中治疗癌症的方法。还涉及包含硫蒽酮和至少一种抗代谢药的药物组合物和试剂盒。0028在一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的硫蒽酮和治疗有效量的至少一种抗代谢药。“治疗有效量”是指能够在治疗上有效地抑制、预防或治疗具体疾病、病症或副作用症状，例如引起癌症停止或消退的化合物量。0029或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药可以被同时或相继施用。这表示每种组分可以在相同时间同时或在不同时间点以任何顺序先后被施用。另外，使用的“同时”表示硫。
20、蒽酮和至少一种抗代谢药可以同时作为一种药物组合物的部分一起施用，或者同时但是在单独的药物组合物中一起施用。因此，每种组分可以单独但是在时间上足够接近地施用，从而提供想要的治疗效果。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药的施用可以在相隔约三小时之内。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药的施用可以在相隔约两小时之内。或者，硫蒽酮和培美曲塞的施用也可以在相隔约一小时之内。0030并非硫蒽酮和抗癌剂的所有组合都会显示用本发明所实现的抗肿瘤效果。硫蒽酮和至少一种抗代谢药在本文中显示一起发挥作用，实现与已知抗癌剂的其它组合不可能实现的结果。0031使用本发明可以治疗多种癌症。这些癌症包括原位癌以及转移癌。例如，被治疗的。
21、癌症可以是肺癌。或者，肺癌可以是非小肺癌。0032被施用以获得治疗或废除效应的硫蒽酮和至少一种抗代谢药的特定剂量当然会由所述病理周围的具体环境决定，所述环境包括例如施用的化合物、施用途径、治疗的病症和治疗的个体宿主或患者。或者，治疗有效量的硫蒽酮和治疗有效量的至少一种抗代谢药在单份每日剂量中施用，或者被分成多于一份每日剂量。或者，对根据本发明的硫蒽酮和至少一种抗代谢药的所有施用而言，施用可以是每日两次。0033硫蒽酮和培美曲塞可以被施用一个或多个循环。在一个实施方案中，一个循环包含每4天7次。0034在另一个实施方案中，本发明治疗癌症的方法还包含施用辐射疗法、激素疗法或免疫疗法。0035本发明。
22、还涉及包含治疗有效量硫蒽酮和培美曲塞和可药用载体的药物组合物。0036本发明还涉及药物试剂盒，其包含包含治疗有效量硫蒽酮和可药用载体的药物组合物，和包含治疗有效量的培美曲塞和可药用载体的药物组合物。0037本发明的药物组合物包括与一种或多种无毒的生理可接受的载体、佐剂或载剂在本文中总称为载体一起配制成组合物的硫蒽酮和培美曲塞。本发明的药物试剂盒包含包含硫蒽酮的药物组合物，和包含培美曲塞的另一药物组合物。0038所述药物组合物和试剂盒可以经口、直肠、肠胃外静脉内、肌内或皮下、池内、阴道内、腹膜内、局部粉末、软膏剂或滴剂或作为颊或鼻喷雾施用给人。硫蒽酮和抗代谢药任一或二者可以以多种途径施用，包括经。
23、口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、经直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或者以缓释剂型施用。在另一实施方案中，硫蒽酮和至少一种抗代谢药经口施用。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药说明书CN102014895ACN102014903A5/9页7肠胃外施用。或者，硫蒽酮和至少一种抗代谢药以胶囊或片剂的形式施用。0039“可药用”指下述化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在健全的医疗判断范围内适合与人类和动物组织接触而不具有过度的毒性、刺激、变应性应答或与合理益处/风险比例相当的其它问题并发症。0040适用于肠胃外注射的组。
24、合物可包含生理可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的例子包括水、乙醇、多元醇丙二醇、聚乙二醇PEG、丙三醇等等、其合适的混合物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用涂层如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持需要的颗粒大小，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。0041这些组合物也可以含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂DISPENSINGAGENT。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等确保预防微生物的作用。还可期望包括等渗剂，例如。
25、糖、氯化钠等等。可以通过使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。0042如果需要的话，以及为了更有效的分布，可以将所述化合物并入缓慢释放或定向递送体系如聚合物机制、脂质体和微球中。可以例如在使用前立即通过滤过细菌保留膜，或者通过以无菌固体组合物的形式掺入可溶于无菌水中的灭菌剂，或一些其它无菌的可注射介质，将所述化合物灭菌。0043用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性常规赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下混合A填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，B粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸。
26、盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢胶，C致湿剂，例如丙三醇，D崩解剂，例如琼脂琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或树薯淀粉、藻酸、某些复合的硅酸盐和碳酸钠，E溶液缓凝剂，例如石蜡，F吸收加速剂，例如季铵化合物，G湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，H吸附剂，例如高岭土和膨润土，和I润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。0044用于治疗肿瘤或癌症的组合物和方法中活性组分的百分比可以改变，从而获得合适的剂量。施用给具体患者的剂量是可变的，这取决于临床医师的判断，使用以下作为标准施用途径、治疗的持续时间、患者大小和病症。
27、、活性成分的效能，和患者对它的应答。有效剂量的活性成分因此可由临川医师代表患者考虑所有标准并利用其最佳判断来容易地决定。0045本发明的治疗方法可还包含施用其它癌症治疗方法，包括但不限于辐射、激素、生物和免疫疗法。辐射、激素、生物和免疫疗法可以在硫蒽酮和至少一种抗代谢药的施用之前、之后或期间施用。0046辐射可以以多种方式施用。例如，辐射可以是天然的电磁或微粒子。在本发明实践中有用的电磁辐射包括但不限于X射线和射线。在一个优选的实施方案中，在本发明的实践中可以使用超压X射线4MEV的X射线。可用于本发明实践中的微粒子辐射包括但不限于电子束、质子数、中子数、粒子和负介子说明书CN10201489。
28、5ACN102014903A6/9页8NEGATIVEPIMESONS。可以使用常规放射学治疗设备和方法，和通过手术中和立体定向方法，来递送辐射。涉及适用于实施本发明的辐射治疗的其它讨论可在STEVENALEIBELETAL，TEXTBOOKOFRADIATIONONCOLOGY1998PUBLWBSAUNDERSCOMPANY通篇中，尤其是第13章和14章中找到。辐射也可以通过其它方法如定向递送，例如通过放射性“种子”，或者通过定向放射性共轭物的系统性递送来递送。JPADAWERETAL，COMBINEDTREATMENTWITHRADIOESTRADIOLLUCANTHONEINMOUSE。
29、C3HBAMAMMARYADENOCARCINOMAANDWITHESTRADIOLLUCANTHONEINANESTROGENBIOASSAY，INTJRADIATONCOLBIOLPHYS73473571981。本发明的实施中可以使用其它辐射递送方法。0047递送至想要的治疗体积的辐射量可以是可变的。在一个优选的实施方案中，当辐射与硫蒽酮和培美曲塞一起施用时，可以以在宿主中有效引起中枢神经系统癌症停止或消退的量施用辐射。在另一实施方案中，至少隔天一次以至少约1戈瑞GY级分的量对治疗体积施用辐射，更优选地至少一天一次以至少约2戈瑞GY级分对治疗体积施用辐射，进一步更优选地至少每天一次以至少约。
30、2戈瑞GY级分对治疗体积施用辐射，每周进行连续的5天。在另一实施方案中，隔天一次、每周三次以3GY级分对治疗体积施用辐射。在另一实施方案中，最初23个级分被施用给初始治疗体积，而另外7个处理级分被递送至加强治疗体积。还在另一实施方案中，总计约20GY，进一步更优选地至少约30GY，最优选地至少约60GY的辐射被施用给需要的宿主。在另一个更优选的实施方案中，辐射被施用给整个脑而不是治疗体积。照射整个脑时，推荐30GY的最大剂量。在一个最优选的实施方案中，对宿主的整个脑施用辐射，其中所述宿主受转移癌影响。0048在一个优选的实施方案中，治疗体积包含CT或MRI扫描上的造影增强病灶CONTRASTE。
31、NHANCINGLESION，更优选地包含造影增强病灶和周围水肿，进一步更优选地包含CT或MRI扫描上的造影增强病灶和周围水肿加至少约1CM的边缘。0049治疗计划可包括但不限于对侧OPPOSEDLATERAL领域，双楔领域AWEDGEPAIROFFIELDS、旋转或多领域技术。CT指导的治疗计划被建议用于在领域布置的选择中提高准确度。对所有患者，包括使用平行相对领域的患者而言，建议针对初始治疗体积和降圆锥CONEDOWN治疗体积的等剂量分布。显示对初始治疗体积和强化治疗体积的剂量分布的复合计划是想要的。对治疗体积的最小和最大剂量优选地被保持在治疗体积中心约10内。0050激素疗法涉及通过外源。
32、施用特定激素尤其是类固醇激素或抑制这类激素生产或活性的药物激素拮抗剂来控制内分泌系统。因为类固醇激素是某些癌细胞中基因表达的有力驱动者，所以改变某些激素的水平或活性能够引起某些癌症停止生长，或甚至经历细胞死亡。内分泌器官的手术去除如睾丸切除术和卵巢切除术也可以被用作激素疗法的一种形式。0051免疫疗法是使用由天然身体物质制成的天然身体物质或药物的治疗方法。它们刺激身体攻击癌细胞并且克服由其它癌症治疗造成的副作用。免疫疗法使用免疫系统抵抗癌症。主要的前提是刺激患者的免疫系统攻击造成疾病的恶性肿瘤细胞。这可以通过患者的免疫在这种情况下患者自身的免疫系统被训练为识别肿瘤细胞作为要破坏的目标或通过作为。
33、药物的治疗性抗体的施用在这种情况下患者的免疫系统被所述治疗性抗体招募来破坏肿瘤细胞来进行。说明书CN102014895ACN102014903A7/9页90052本领域技术人员应当明白，可以对本发明的方法和药物组合物和试剂盒进行多种修饰和改变而不偏离本发明的宗旨或范围。因此，本发明旨在覆盖本发明的修饰和改变，只要它们在附带的权利要求书及其等同物的范围内即可。另外，为了阐述要求保护的发明的目的，附带以下实施例，它们不应当被解释为限制要保护的发明的范围。实施例0053实施例10054方法用人H460非小细胞肺癌细胞皮下异种移植多组CD1裸鼠。当肿瘤生长达到约130MM3时开始处理。处理以每4天一次。
34、的频率施用7次，并且包括载剂，以200MG/KG腹膜内给予的培美曲塞，以80MG/KG经口给予的硫蒽酮，和相同剂量的培美曲塞和硫蒽酮的组合。将肿瘤生长和体重改变监测28天。0055结果在28天处理期间，培美曲塞和硫蒽酮二者均相对于载剂抑制了肿瘤生长。对每个处理而言，对载剂、培美曲塞、和培美曲塞与硫蒽酮的组合而言，肿瘤体积的增加倍数分别为42、28、34和19。与经载剂处理的组相比，对用硫蒽酮、培美曲塞、和培美曲塞与硫蒽酮的组合处理的组而言，分别显示出19、33和55的生长抑制图1。在28天的时间段期间，对载剂、培美曲塞、和培美曲塞与硫蒽酮的组合而言，排除肿瘤的体重改变分别为29、09、61和1。
35、7。这些体重数据表明所述处理被充分耐受，具有最小的或者没有一般毒性。0056实施例20057根据上文实施例1的方法可以被用于每日两次施用，一次在清晨，一次在傍晚。步骤概括于下表1中。0058表1硫蒽酮和培美曲塞的每日两次施用说明书CN102014895ACN102014903A8/9页10005900600061处理可以在肿瘤细胞植入后约10天平均肿瘤大小约100MM3时开始，并且之后每四天一次进行。可以每四天一次调整剂量体积。0062除非另有说明，用于说明书和权利要求书中的表达成分数量、如分子量的性质、反应条件的所有数字等应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非指出反例，说明书和附加。
36、的权利要求书中公开的数量参数是近似值，其可根据本发明想要获说明书CN102014895ACN102014903A9/9页11得的所需性质而变化。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数量参数至少应按照经报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。不反对公开本发明广大范围的数量范围和参数为约数，而特定实施例中公开的数量值则是尽可能精确地报导的。然而，任何数量值固有地包含误差，这是从它们各自检测测量中发现的标准差必然地产生的。0063除非在本文另有说明或同上下文明显抵触，描述本发明的上下文中特别是在以下的权利要求书上下文中使用的术语“一个”A，AN和“这个”THE和类似的指代。
37、被解释为包括单数和复数。对本文数值范围的叙述仅意图用作为引用落入该范围的每个单独的值的速记方法SHORTHANDMETHOD。除非本文另有说明，每个单独的值都被并入说明书，就像其被单独地并入本文一样。除非在本文另有说明或与上下文明显抵触，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或举例文字例如“例如”的使用仅意欲用来更好地阐述本发明，而非对本发明所要求保护的范围设定限制。申请文件中的文字不应被理解为表示任何不要求保护的元素对本发明的实践而言是必需的。0064本文公开的备选元素或实施方案的分组不应解释为限制。各组成员可被单独提到或要求保护，或与本文发现的组的其它成员或。
38、其它元素任意组合。应当理解，由于便利和/或专利的原因，一组的一个或多个成员可以被包括进一组中或从该组删除。当任何这类包括或删除发生时，本申请文件被认为含有经改写的组，以满足对附加的权利要求书中所用的所有马库什组的书面描述。0065本文描述了根据本发明的某些实施方案，包括本发明的发明人已知的实现本发明的最佳模式。当然，本领域常规技术人员阅读上述描述后会明白这些实施方案的变更。本发明人预期熟练的技术人员能适当地采用这类变更，且本发明者意欲使得本发明以与本文特定描述不同的方式应用。因此，至少可适用的法律允许，本发明包括附加的权利要求书中所述的主体内容的所有修饰和等价物。另外，除非本文另有说明或与上下文明显抵触，在其所有可能变化中，上述元件的任何组合由本发明所包括。0066另外，在本申请文件中，引用了大量专利和印刷出版物作为参考文献。上述各参考文献和印刷出版物通过引用其整体并入本文。0067最后，应理解本文公开的本发明的实施方案仅用于阐述本发明的原则。其它可使用的修饰也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发明的备选形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。说明书CN102014895ACN102014903A1/1页12图1说明书附图CN102014895A。