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1、10申请公布号CN102100662A43申请公布日20110622CN102100662ACN102100662A21申请号200910263182022申请日20091217A61K9/00200601A61K36/0020060171申请人苏州知微堂生物科技有限公司地址215125江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米科技园A3楼326单元申请人杨洪舒72发明人杨洪舒54发明名称一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法57摘要本发明涉及一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其理论、制备和生产过程包括根据中医整体概念、西医药理药效、纳米粒径大小、制备技术等因素进行合理整。
2、合，最终形成不同药物靶向系统。并产生奇正相合、阴阳互济的中西医结合治疗新方案和效果。本发明注重纳米药物多协同，制备和生产整合了醇水、超声波、微波萃取、喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、聚合包合等技术。本新制剂工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，降低全身毒副作用，可使药物的靶向性、缓控释性更强。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页CN102100665A1/2页21一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于可用于制备生产单方、中药复方、中西药复方、药物组合物。2根据权利要求1所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其。
3、生产方法，其特征在于所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的整合型新制剂理论思想是将药物单体、有效部位、有效物质、有效物质群、中药水煎浓缩液、药物载体、药物辅料、纳米粒、脂质体、纳米乳、药质体等进行合理配伍整合。再根据中医整体概念、西医药理药效、纳米粒径大小、制备技术等因素进行合理整合，最终形成不同靶向系统。并产生奇正相合、水火既济的中西医结合治疗效果。所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的各药物原料的重量配比是根据其不同方剂和剂型要求而定。3根据权利要求1或2所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的药物原料富。
4、含硒、锌及其它微量元素中的一种或多种。4根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与药物载体、辅料按不同比例混合制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。5根据权利要求1或2或3或4任意一。
5、项所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。6一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理后，分别置入粉碎机粉碎至80200目，得到不同中药粗粉，备用。根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用612倍量的3090醇水溶液混合浸泡115天后，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成。
6、份，然后回收中药提取物中之酒精，得不同中药的提取液以备用。步骤二根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用超声波分散粉碎萃取设备进行分散粉碎提取，超声功率为800W3000W、超声频率28KHZ120KHZ、提取时间为10100分钟，获不同中药提取物以备用。步骤三根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉用微波萃取方式进行萃取，微波功率设定为4080最大功率1000瓦下，以3845乙醇作溶剂，溶剂2535倍量，压力010025MPA，恒压时间3060秒，可获得较好的溶出率，获不同中药提取物以备用。步骤四取部分不同中药粗粉混合后用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得水煎。
7、浓缩液，然后采用超音速温度1060度、压力001065MPA、超音速射流速度为350米980米/秒喷雾干燥粉碎至15微米粒径，得不同中药有效物质群干粉，备用。然后将上述各种所得中药萃取物根据不同需要及药性、药权利要求书CN102100662ACN102100665A2/2页3理的不同，按最新版中国药典中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。步骤五将步骤四所得有效物质群干粉，分别装入纳米球磨设备，根据药物的不同性质，加入适量分散剂、表面活性剂和磨珠研磨416个小时，得到粒径分布为101000纳米的纳。
8、米粉，备用。步骤六将步骤四所得药物原料采用不同的药物载体、辅料按最新版中国药典中制剂部分标准规范和中国药典附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米10微米之间。步骤七在GMP10000级洁净室里将上述各种原料药根据所采用的胶囊囊材的溶解、崩解、分散时间不同。
9、和各原料药纳米粒径分布的不同，靶向、缓控释时间的不同等因素，合理配伍和进行混合。采用全自动胶囊灌装机，将混合好的原料药分别灌装成硬胶囊和软胶囊。或根据要求，按最新版的中国药典相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤八将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。步骤九包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。7根据权利要求6所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药提取萃取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使。
10、用其他效果更好、更经济、更新、更先进的提取萃取方法和技术。8根据权利要求7所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤四中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。9根据权利要求8所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中采用不同药物载体、辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进。
11、的制备方法和技术。10根据权利要求9所述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。权利要求书CN102100662ACN102100665A1/9页4一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法技术领域0001本发明涉及一种药物整合型新制剂理论和制备技术，本发明还涉及一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法。背景技术0002我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。药物开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。开发重量级的新药更是不少制药公司梦寐以求的目标。制剂。
12、水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。针对我国国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，首先加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。我国应积极研究开发国内尚处于空白的新制剂，如靶向制剂、透皮吸收制剂等。0003中药或中西药物组合所产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还应与药物的物理状态等密切相关。运用纳米技术将单味中药、复方进行纳米程度处理，这样可改变中药传统的加工方法，并可以通。
13、过给药途径、药物作用方式、作用部位等方面的改变发挥出传统中药和西药无法比拟的功效。0004中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。确定复方有效部位，探讨有效部位的主次即有效部位的君、臣、佐、使。
14、，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。0005中药复方新制剂及中药新药研究必须克服科研思路陈旧、学术思想保守、方法手段落后等现有弊端，大胆创新，通过理论与实践相结合，才能真正实现中医药现代化，才能真正加快其社会价值和商业价值。目前，国内外新药研发主要侧重于单味药物的制备，且已经有了专利产品，但是对于复方中药有效成分的制备研究较少。中药复方药物作用靶向性可以通过纳米载体完成。以纳米粒子作为载体，与药。
15、物形成复合物后，根据不同的治疗目的，选用不同的方式进入体内的目标部位，达到治疗的目的。采用纳米载药系统能有效的保护中药有效成分，避免药用成分散失。以肝脏为例，纳米粒子一药物复合物可以通过被动和主动两种方式达到靶向作用。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性，中药成分的复杂性，例如，中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有说明书CN102100662ACN102100665A2/9页5效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。0006纳米中药特性1、纳米中药制剂可改善或提高中药的溶解度与生物有效性。
16、，其药物分子颗粒会变得更细微，更具有渗透性。真正改变了原药物大分子状态时容易被吞噬细胞识别以及被吞噬的可能，能有效地增加纳米药物进入各脏器组织内部的途径。2、纳米中药具备很强的活性。其原理是随着原药物分子结构被突然爆裂，就形成了很多很细微的纳米级药物颗粒和悬空的药物分子价键，在这种状态下，很多药物原子就不得不因此活跃起来。这种不饱和原子的活跃性就表现为有效药物成分的活泼性和亲和能力。3、纳米中药具有很强的药效稳定性，即药物的长效性。4、纳米中药便于制作缓释剂或控释制剂。有些半衰期短的中药采用一般手段无法达到缓释或控释目的，与半衰期短的西药类似，需频繁给药才可维持体内有效血药浓度。采用纳米技术可。
17、将此类中药很容易地制成缓释剂或控释制剂。纳米中药被人体吸收后，具有很强的靶向定位作用，根据体内不同部位的生理酶和细菌分布、细胞分布、网状结构、淋巴分布等的不同，采用不同高分子材料或进行表面修饰，制成需要的中药纳米颗粒，可将中药运送到指定的靶区；亦可采用体内外结合的方法制成磁性纳米颗粒，达到靶向给药的目的。中药纳米颗粒会成隧道状向病灶位置群聚。中药纳米化处理后，会具备很强的隧道性定向移动力，且穿透各种屏障的能力很强。5、智能给药系统药物的反馈调节释放。利用纳米技术将中药制成纳米颗粒、脂质体等，再进行适当的表面修饰，或与对生理环境中某些酶、PH值、蛋白质等变化敏感的高分子材料嫁接，使其根据其中的某。
18、些变化信息来控制该类中药制剂的药物释放。6、降低某些中药对胃肠的刺激。口服中药对胃肠的刺激与药物的粒度和释放速度有关，如能将对胃肠有刺激性的药物制成纳米颗粒、纳米乳等，再辅以适宜的给药形式，降低药物在胃内局部的“堆积”释放，可避免或降低该类药物对胃肠的刺激。0007中药种类多，成分复杂，单味药物可能同时含有机酸、鞣质、甙及生物碱等成分，复方有效成分就更为复杂，目前，研究清楚每味中药内含全部成分很不现实。这就要求，在尚不清楚全部化学成分的情况下，应按中药单一化学物质单体、中药有效部位、中药有效部位群的药理、药动学、毒理学特性，结合中医的整体观念及辩证论治理论，尽量保持中药复方其原有全天然、全成分。
19、的本质。中药有效成分和有效部位可以分为有机化合物和无机化合物、水溶性和脂溶性成分等，因此，应针对不同药物采用不同的技术路线进行纳米处理。随着中药复方的生物药剂学、药动学、体内药效等研究的深入，研究中药复方靶向制剂是完全可行的，并具有其独特临床意义和优势。0008方剂配伍是中医药理论的特色和精华，但也是中医药现代化研究的难点所在。中药复方具有较好的临床优势和实用价值，但是中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。0009本发明就是针对上述存在的问题，找出了一种整合解决方案和理论基础。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素。
20、哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和理论基础指导思想。本发明中药物单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现说明书CN102100662ACN102100665A3/9页6出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。阴阳相合、圆融精微、有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。在配伍方面，本发明配伍具有的实质突破性进展是已找出中西医理论相结合的关键点，对中西医结合的基础理论研究具有里程碑的意义。其。
21、主要思路是在不违反中国传统中医宏观理论的基础上，强调利用现代西方医学理论及高端实验设备对微观事物的分析能力。中医理论和中医药剂学注重多味中药复方联合使用时的相互增效协同作用，中药复方因其药理药效药代毒理等实验数据工作量巨大，虽暂时不能用西医药理、毒理等理论所证实，但中药对各种疾病治疗的有效性、治愈率及副作用小于西药等方面是有目共睹和不可否认的。中药复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。即使单味中药，由于其含有各种成分，这些成分协调作用，也具有配伍的含义，不同中药或同一中药的两个单体、两个部位、两个成分联合应用也可以看作是药对配伍的形式。
22、。西医西药注重的是单体和有效部位对治疗疾病的有效性和速效性，其优点是对化学单体的药理、药代、毒理等方面研究的比较深入，是以数据证实其有效和速效性等，其缺点是缺少整体观念，且药物单体大多是寒凉性质，治疗上多用会严重破坏人体阴阳平衡。而中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。由于新物质的量不确定，现在的观点是其只起到协同或辅助药效的作用。但在纳米状态下，随着新物质生成量的增加，由量谱到质变，新物质将会显示自身独特的药效。0010进一。
23、步来看，本发明理论是整合了中医、西医的各自优点，是以中医理论扶正祛邪、辨证施治和君臣佐使等理论为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学等理论，注重已证实的中药单一物质单体实验数据和治疗效果，注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本方配伍上是采用中药生药纳米粉体、微米粉体、单一物质单体、有效部位群、浓缩浸膏、中药浓缩液、纳米药物载体、药物辅料等联合使用，君臣佐使合理配伍。本发明的整合型新制剂各种中药纳米粒径大部分为501000纳米的颗粒。相比传统中药和药物单体，本发明的整合型新制剂的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医。
24、传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新制剂配伍制备和生产方法。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。发明内容0011本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法0012本发明的目的通过以下技术方案来实现0013一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中其特征在于可用于单方、中药复方、中西药复方、药物组合物。0014上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的整合型新制剂理论思想是将药物单体。
25、、有效部位、有效物质、有效物质群、中药水煎浓缩液、药物载体、药物辅料、纳米粒、脂质体、纳米乳、药质体等进行合理配伍整合。再根据中医整体概念、西医药理药效、纳米粒径大小、制备技术等说明书CN102100662ACN102100665A4/9页7因素进行合理整合，最终形成不同靶向系统。并产生奇正相合、水火既济的中西医结合治疗效果。所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的各药物原料的重量配比是根据其不同方剂和剂型要求而定。0015进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的药物原料富含硒、锌及其它微量元素中的一种或多种。00。
26、16更进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中将药物与药物载体、辅料按不同比例混合制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。0017再进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新制。
27、剂根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。0018一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其包括以下步骤0019步骤一取各中药饮片预处理后，分别置入粉碎机粉碎至80200目，得到不同中药粗粉，备用。根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用612倍量的3090醇水溶液混合浸泡115天后，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，然后回收中药提取物中之酒精，得不同中药的提取液以备用。0020步骤二根据。
28、中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用超声波分散粉碎萃取设备进行分散粉碎提取，超声功率为800W3000W、超声频率28KHZ120KHZ、提取时间为10100分钟，获不同中药提取物以备用。0021步骤三根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉用微波萃取方式进行萃取，微波功率设定为4080最大功率1000瓦下，以3845乙醇作溶剂，溶剂2535倍量，压力010025MPA，恒压时间3060秒，可获得较好的溶出率，获不同中药提取物以备用。0022步骤四取部分不同中药粗粉混合后用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得水煎浓缩液，然后采用超音速温度1060度、压力00106。
29、5MPA、超音速射流速度为350米980米/秒喷雾干燥粉碎至15微米粒径，得不同中药有效物质群干粉，备用。然后将上述各种各步骤所得中药萃取物根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版中国药典中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。0023步骤五将步骤四所得有效物质群干粉，分别装入纳米球磨设备，根据药物的不同性质，加入适量分散剂、表面活性剂和磨珠研磨416个小时，得到粒径分布为101000纳米的纳米粉，备用。说明书CN102100662ACN102100665A5/9页80024步骤六将步骤四所得药物。
30、原料采用不同的药物载体、辅料按最新版中国药典中制剂部分标准规范和中国药典附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米10微米之间。0025步骤七在GMP10000级洁净室里将上述各种原料药根据所采用的胶囊囊材的溶解、崩解、分散时间不同和各原料药纳米粒径分布的不。
31、同，靶向、缓控释时间的不同等因素，合理配伍和进行混合。采用全自动胶囊灌装机，将混合好的原料药分别灌装成硬胶囊和软胶囊。或根据要求，按最新版的中国药典相关制剂标准规范制成它类型的上述终端产品。0026步骤八将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。0027步骤九包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。0028上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中上述所用到的中药提取萃取方法，根据需要，也可以添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的提取萃取方法和技术。0029进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制。
32、备技术及其生产方法，其中上述所用到的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，根据需要，也可以添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。0030再进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中上述所采用不同药物载体、辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，根据需要，也可以添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。0031更进一步地，上述的一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其中其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。0032本发明的药物整合型新制剂理论特点和制备技术特点体现在00。
33、331、奇正相合0034所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的整合型新制剂理论思想是将药物单体、有效部位、有效物质、有效物质群、中药水煎浓缩液、药物载体、药物辅料、纳米粒、脂质体、纳米乳、药质体等进行合理配伍整合。再根据中医整体概念、西医药理药效、纳米药物粒径大小、制备技术等因素进行合理整合，最终形成不同靶向系统。并产生奇正相合、水火既济的中西医结合治疗效果。药物的化学单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴，中医整体观念思想、浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。两者相互补调则阴阳相合，阴阳相合则水火既济，水火既济、阴阳相合才是人体健康之最佳平衡态。“六封四闭、奇正相合。
34、，阴阳互济、阳升阴长、阳收阴藏”是太极、周易、皇帝内经基础理论，运用到药物研发上同样可以视为是基础理论。这也是本药物整合型新制剂的研发思路和基础理论指导思想。阴阳互济、圆融精微、有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本说明书CN102100662ACN102100665A6/9页9理论突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。00352、找出了中西医理论相结合的关键点0036本新制剂的制备和生产方法具有的实质突破性进展是已找出中西医理论相结合的关键点，本发明的整合型新制剂理论是整合了中医、西医的各自优点，是。
35、以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合。注重采用富含硒、锌等微量元素的中药所带来的辅助治疗作用。制备生产出的整合型新制剂可以内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。也可以制备成纳米膜剂、透皮剂等，可贴在不同部位皮肤上，通过皮肤直接透皮吸收。00373、纳米药物和载体配伍整合0038配伍上是采用中药生药纳米粉体、微米粉体、药物单。
36、体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、中药浓缩液、中药方剂水煎液、纳米药物载体、药物辅料等联合使用。纳米粒径大部分为501000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米10微米之间。然后根据其药理、靶向、粒径大小的不同、缓控释时间的不同等因素，合理配伍进行混合，并分别装入零号植物胶囊和零号植物软胶囊之中或制备成其它整合型新制剂。为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新制剂配伍方案。00394、靶向性、缓控释性的整合0040本发明的整合型新制剂纳米。
37、药物靶向分布广，具有脑、肺、心、肝、脾、胃、肾、结肠、直肠、网状内皮系统RES等部位靶向性和缓释性。通过胃部胶囊崩解吸收系统和薄膜包衣小肠微囊崩解等技术手段，可在胃、小肠、结肠等不同部位释药，纳米药物通过粘膜、内皮组织进入血液，不同靶向药物指向不同脏器及部位或病灶，使纳米药物在该脏器或部位或病灶药物浓度富集，对病灶有针对性的治疗作用，可促进脏器间的整体相互的良性配合作用或局部症状的缓解或痊愈，达到标本兼治的目的。0041根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等微胶囊靶向系统。相比传统中药和药物单体，其整体协同治疗作用。
38、和药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。00425、制备技术整合0043本发明的整合型新制剂制备是根据药物的不同单体、有效部位、有效部位群的化学性质不同，采用不同的纳米药物载体，制备成NS纳米球、NC纳米囊、SLN固体酯质纳米粒、MNP磁性纳米粒、INP免疫纳米粒、NPE纳米乳、囊泡NIOSOME、聚合物胶束、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米10微米之间。本发明的整合型新制剂的纳米载体药物特点是根据粒径的不同、载体的不同、药理药代的不同等，分别实现靶向给药、缓释给药，降低药物的毒副作用，可大范围改善药物在体内的分布。所制备出的剂型新颖独特，所用中药。
39、的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学说明书CN102100662ACN102100665A7/9页10的承认。0044本发明的整合型新制剂的制备技术先进，本发明的制备技术是多种制备技术的集合，是根据不同中药单体、有效部位、有效部位群等的化学性质和载体的理化性质以及药物的理化性质、代谢动力性质、毒理性质、生物活性等特性，所采用的纳米药物制备技术可分别选择高效物理纳米级研磨、醇水提取、超声波提取、微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、连续回流萃取等提取技术以及层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术、固体分散技术、化学交联技术、乳化聚合技术、高压乳匀技术、冷乳匀技术、。
40、热融分散技术、聚合物分散技术、疏水性聚合物分散技术、聚合物自组装技术、高压静电技术、包合技术、喷雾干燥、冷冻干燥等。0045本发明的整合型新制剂工业规模化生产后，可大幅减提高产品质量，少生产成本，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制备技术、生产方法具有显著的实质性的创新和新颖性，在提高我国中药制剂水平的同时，也具有显著的社会和经济效益。必将为传统中医提升科技含量和中医技术改革起着重要的示范作用。0046进一步来看，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“药物整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的产业化报道。研发达到了世界领先水平。。
41、通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发。
42、“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，证明本发明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。0047本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。具体实施方式0048一种药物整合型新制剂理论和制备技术及其生产方法，其特别之处在于所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的整合型新制剂理论思想是将药物单体、有效部位、有效物质、有效物质群、中药水煎浓缩液、药物载体、纳米粒、脂质体、纳米乳、药质体等进行合理配。
43、伍整合。再根据中医整体概念、西医药理药效、纳米粒径大小、制备技术等因素进行合理整合，最终形成不同靶向系统。并产生奇正相合、水火既济的中西医结合治疗效果。所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的各药物原料的重量配比是根据其不同方剂和剂型要求而定。0049进一步来看，本发明所述的单方、中药复方、中西药复方、药物组合物的药物原料富含硒、锌及其它微量元素中的一种或多种。本发明是将药物与载体制备成药物载体原料说明书CN102100662ACN102100665A8/9页11药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、。
44、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。0050再进一步来看，本发明所述的药物提取、原料药制备等技术可根据根据需要，也可以添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。本发明的一种药物整合型新制剂制备技术和生产方法其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。0051本发明制备技术和生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处。
45、理后，分别置入粉碎机粉碎至80200目，得到不同中药粗粉，备用。根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用612倍量的3090醇水溶液混合浸泡115天后，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，然后回收中药提取物中之酒精，得不同中药的提取液以备用。根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉分别用超声波分散粉碎萃取设备进行分散粉碎提取，超声功率为800W3000W、超声频率28KHZ120KHZ、提取时间为10100分钟，获不同中药提取物以备用。根据中药性质的不同，取部分不同中药粗粉用微波萃取方式进行萃取，微波功率设定为4080最大功率1000瓦下，以3845乙醇作溶剂，溶剂2535倍量，。
46、压力010025MPA，恒压时间3060秒，可获得较好的溶出率，获不同中药提取物以备用。取部分不同中药粗粉混合后用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得水煎浓缩液，然后采用超音速温度1060度、压力001065MPA、超音速射流速度为350米980米/秒喷雾干燥粉碎至15微米粒径，得不同中药有效物质群干粉，备用。然后将上述各种各步骤所得中药萃取物根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版中国药典中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得有效物质群干粉，分别装入纳米球。
47、磨设备，根据药物的不同性质，加入适量分散剂、表面活性剂和磨珠研磨416个小时，得到粒径分布为101000纳米的纳米粉，备用。将上述所得药物原料采用不同的药物载体、辅料按最新版中国药典中制剂部分标准规范和中国药典附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米10微。
48、米之间。在GMP10000级洁净室里将上述各种原料药根据所采用的胶囊囊材的溶解、崩解、分散时间不同和各原料药纳米粒径分布的不同，靶向、缓控释时间的不同等因素，合理配伍和进行混合。采用全自动胶囊灌装机，将混合好的原料药分别灌装成硬胶囊和软胶囊。或根据要求，按最新版的中国药典相关制剂标准规范制成它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。0052实施例一说明书CN102100662ACN102100665A9/9页120053按前述方法制备以下原料药0054浓缩提取液、。
49、纳米脂质体、微乳、纳米乳、纳米混悬液。0055其制造过程如下0056在GMP10000级洁净室里将浓缩提取液、纳米脂质体、微乳、纳米乳、纳米混悬液按22222比例进行混合后，采用最新版中国药典制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机进行灌装，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。0057实施例二0058按前述方法制备以下原料药0059有效物质群干粉、纳米粒、固体脂质纳米粒、微囊、脂质微球、纳米囊、微胶囊。0060其制造过程如下0061在GMP10000级洁净室里将有效物质群干粉、纳米粒、固体脂质纳米粒、微囊、脂质微球、纳米囊、微胶囊按3111112比例进行混合后，采用最新版中国药典制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。0062实施例三0063按前述方法制备以下原料药0064纳米乳、脂质微球、纳米膜、纳米混悬液、纳米脂质体、聚合物胶束。其制造过程如下0065在GMP10000级洁净室里将纳米乳、脂质微球、纳米膜、纳米混悬液、纳米脂质体、聚合物胶束按212212。