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新的脂质二肽和凝胶
    技术领域 本发明涉及包含脂质二肽的胶凝剂、 通过该胶凝剂自组装而形成的纤维、 和由胶 凝剂或纤维与各种溶液构成的凝胶和凝胶片、 以及可以在它们中使用的新的脂质二肽。
     本发明的脂质肽特别适合在制造以化妆品、 琼脂等凝胶状食品和 / 或药物制剂等 为代表的各种凝胶状基材时用作胶凝剂。此外， 由该脂质肽获得的凝胶适合在化妆品、 (软 性 ) 隐形眼镜、 纸尿布、 芳香剂等日用品用途、 和 / 或旱作农业用途、 色谱等分析化学用途、 医疗和 / 或药学用途、 蛋白质的载体和 / 或细胞培养相关基材、 生物反应器等生物化学领域 用途等中作为各种功能性材料。
     背景技术
     水凝胶由于以水为介质， 因而作为生物适应性高的凝胶是有用的， 被用于以纸尿 布和 / 或化妆品、 芳香剂等日用品用途为代表的广泛领域中。
     作为现有的水凝胶， 可以列举借助化学共价键使琼脂糖等天然高分子凝胶和 / 或 丙烯酰胺凝胶等的高分子链之间交联而成的合成高分子凝胶。
     近年来， 向水凝胶赋予了物质保持性能和 / 或外部刺激应答性能、 以及用于保护 环境的生物降解性能等各种功能的功能性凝胶受到关注， 人们尝试了通过使用共聚反应在 上述天然或合成高分子凝胶中插入功能性分子， 来表现各种功能。
     为了这样地向水凝胶赋予新功能， 需要详细地研究凝胶的纳米结构和 / 或其表面 结构， 但是上述的使用共聚反应插入功能性分子的方法存在功能性基团的导入率有限制和 / 或精密分子设计较困难这样的问题， 此外存在未反应的残存物质的安全性的问题， 以及凝 胶调制非常复杂等各种课题。
     此外， 要用这些水凝胶来制作不残存未反应的交联剂、 安全且稳定的片状凝胶 ( 所谓的凝胶片 ) 时， 将溶解了天然高分子的溶液加入片状模具中， 使其凝胶化来获得凝胶 片。然而， 由于天然高分子之间的物理交联为弱平衡状态， 因此如果将该凝胶片浸渍在水 中， 天然高分子就会逐渐从凝胶片上脱落到水中， 发生崩解。这样， 仅通过物理凝胶来制作 凝胶片是极其困难的 ( 非专利文献 1)
     相对于这样的现有 “自顶向下 (Top-down) 型”功能性材料的开发， 使作为物质 最小单位的原子和 / 或分子组装， 从而发现作为其组装体的超分子的新功能的 “自底向上 (Bottom up) 型” 功能性材料的创制研究受到关注。
     在凝胶领域中， 通过由低分子化合物自组装所产生的非共价键性凝胶纤维 ( 所谓 的 “纳米纤维状的自组装体” ) 来形成新凝胶的开发也在不断进展。该 “自组装” 是指在最 初处于无规状态的物质 ( 分子 ) 群中， 分子在适当的外部条件下通过分子间的非共价键性 相互作用等而自发地聚集， 从而生长成大的功能性组装体。
     上述新的凝胶在下述方面受到关注， 即其理论上可以通过单体的分子设计来控制 分子间相互作用和 / 或分子组装体的弱的非共价键， 从而控制宏观的凝胶的结构和 / 或功 能。但是， 关于如何控制低分子化合物之间的分子间相互作用和 / 或非共价键， 还未 找出明确的方法论， 而且对于非共价键性凝胶的研究， 由于比较容易形成凝胶， 因此先进行 了在有机溶剂中利用氢键形成的自组装体的研究， 而对于水溶液中的自组装化合物 ( 即水 凝胶形成剂等 ) 还停留在偶然发现的范围。
     目前报导的形成非共价键性凝胶的水凝胶形成剂大体上分成以下 3 类。
     [1. 具有两亲性低分子作为骨架的胶凝剂 ]
     是以人工脂质膜的胶凝剂， 可列举以季铵盐部作为亲水部、 以烷基长链作为疏水 部的表面活性剂型胶凝剂， 将二种表面活性剂型分子的亲水部连接而成的双表面活性剂型 胶凝剂等。
     作为由这样的胶凝剂获得的水凝胶的一例， 提出了通过在疏水部具有支链型烷基 的阳离子性两亲性化合物的分散水溶液中添加分子量为 90 以上的阴离子而形成的分子组 装性水凝胶 ( 专利文献 1)。
     [2. 具有以生物体内成分为基序 (motif) 的骨架的胶凝剂 ]
     可列举利用了由肽二级结构骨架 (α- 螺旋结构和 / 或 β- 折叠片结构等 ) 形成 的分子组装体之间的聚集胶凝剂。 提出了例如具有 α- 螺旋结构的胶凝剂 ( 非专利文献 2)， 具有 β- 折叠片结构的 胶凝剂 ( 非专利文献 3)。
     [3. 具有半人工型低分子作为骨架的胶凝剂 ]
     可认为是由 DNA 碱基和 / 或肽链、 糖链等生物体内成分 ( 亲水部 ) 与烷基链 ( 疏 水部 ) 等的组合形成的胶凝剂， 其组合有先前列举的 2 种胶凝剂的特征。此处 DNA 碱基、 肽 链和糖链不仅承担着提高亲水性的作用， 而且承担着赋予氢键等分子间相互作用的作用。
     提出了例如 ： 包含具有糖结构部位的糖苷氨基酸衍生物的水凝胶形成剂， 该 糖 结 构 部 位 具 有 经 N- 乙 酰 化 的 单 糖 类 或 二 糖 类 的 糖 苷 结 构 ( 专 利 文 献 2) ； 由通式 “RCO(NHCH2CO)mOH” 所示的肽脂与过渡金属通过其自组装性而形成的微细中空纤维 ( 专利 文献 3) 等。
     此外， 还公开了具有 < 疏水部 - 半胱氨酸残基 ( 在形成网络时形成二硫键 )- 甘氨 酸残基 ( 赋予柔软性 )- 磷酸化丝氨酸残基 - 细胞粘着性肽 > 结构的两亲性肽以疏水部为 核来形成 β- 折叠片型纤维网络 ( 非专利文献 4)。
     此外还报导了， 使用化学文库来制作糖脂型超分子水凝胶的实例 ( 非专利文献 5)。
     两亲性的由疏水性部 + 二肽构成的二肽化合物也作为可形成自组装体的 “自底向 上型” 功能性材料之一而受到关注。已知例如， 使用具有 “2-( 萘 -2- 基氧基 ) 乙酸” +“甘 氨酰甘氨酸和 / 或甘氨酰丝氨酸等” 这样的特殊脂质部分的二肽化合物来形成水凝胶。然 而， 这些都是将酸性水溶液凝胶化、 或凝胶化所得的水凝胶为酸性的方案 ( 非专利文献 6)。
     此外， 在由此发现的大量低分子水凝胶中， 基本没有不仅能将水溶液凝胶化、 而且 能将有机溶剂凝胶化的水凝胶， 其结构受到限制。 即使是能将两者都凝胶化的水凝胶， 也仅 限于水或限定的 pH 值的水溶液与特殊有机溶剂的组合 ( 非专利文献 7 ～ 9)。即， 尚未发现 不仅可将宽 pH 值的水溶液凝胶化， 而且对有机溶剂甚至在化妆品等中使用的实用性溶剂 也可发挥凝胶化能力的胶凝剂。
     与此相对， 由作为天然存在的脂肪酸的月桂酸或肉豆蔻酸与甘氨酰甘氨酸构成的 脂质肽化合物不形成水凝胶， 而是形成具有多重囊泡的内径为 50 ～ 90nm 左右的中空有机 纳米管并析出 ( 例如专利文献 3)。 然而， 发现在甘氨酰甘氨酸的 C 末端添加组氨酸、 并使其 N 末端与天然脂肪酸棕榈酸键合而得的棕榈酰 -Gly-Gly-His 具有凝胶化能力， 并且报导了 如果使与棕榈酸键合的肽为三肽至四肽而形成棕榈酰 -Gly-Gly-Gly-His， 则在仅 0.03 重 量％这样的最小凝胶化浓度下就具有较高的凝胶化能力 ( 非专利文献 10)。
     这样， 虽然认为在加长亲水部的肽链的情况下， 脂质肽彼此之间的氢键数目增加， 从而可获得稳定聚集的脂质肽， 但是对于相反地在缩短作为亲水部的肽链、 使脂质肽之间 生成的氢键的数目减少的情况下是否也能够自组装并凝胶化， 迄今为止还未知。
     此外， 对于该棕榈酰 -Gly-Gly-Gly-His， 迄今为止报导的可凝胶化的介质仅限于 1N 盐酸水溶液、 中性 / 碱性水溶液、 乙醇与水的混合溶液等， 关于在各种酸和 / 或无机盐存 在下的凝胶化、 和 / 或化妆品、 外用药物中使用的有机溶剂的凝胶化， 还没有报导。
     专利文献 1 ： 日本特开 2002-085957 号公报
     专利文献 2 ： 日本特开 2003-327949 号公报
     专利文献 3 ： 日本特开 2004-250797 号公报 非专利文献 1 ： 西 成 胜 好、 K.S.Hossain、 田 中 斋 文、 新 田 阳 子、 武 政 诚、 Fang Yapeng， 田中豊一記念シンポジウムゲルの体積総転移の発見 - それからの 30 年 - 要旨 集 ( 纪念田中丰一学术讨论会集凝胶的体积总转移的发现以及之后的 30 年——要点集 )， 2008 年 9 月 10 日～ 12 日， SS-1， p39。
     非专利文献 2 ： W.A.Pekata et.al.， SCIENCE， 281， 389(1998)
     非专利文献 3 ： A.Aggeli et.al.， Angew.Chem.Int.Ed.， 2003， 42.5603-5606
     非专利文献 4 ： Jefffry D.Hartgerink， Elia Beniaah， Samuel I.Stupp， SCIENCE， vol294， 1684-1688(2001)
     非专利文献 5 ： 松本真治， 滨地格， ド一ジンニユ一ス No.118， 1-16(2006)
     非专利文献 6 ： Z.Yang， B.Xu et al.， J.Mater.Chem.2007， 17， 850-854
     非专利文献 7 ： P.K.Kumar et al.， CHem.Mater.2007， 19， 138-140
     非专利文献 8 ： P.K.Kumar and G.John， CHem.Commun.2006， 2218-2220
     非 专 利 文 献 9： Y.Matsuzawa， M.Abe et al.， Adv.Funct.Mater.2007， 17， 1507-1514
     非专利文献 10 ： 香田大辅， 丸山达生， 园川沙织， 中岛一纪， 后藤雅宏， 第 44 回化学 関連支部合同九州大会、 2007 年 7 月 7 日要旨集
     发明内容 对于现有水凝胶而言， 当形成该合成高分子凝胶时、 或根据情况将明胶 ( 胶原 ) 等 天然高分子凝胶化时， 需要使用具有醛基的交联剂。
     此外， 天然高分子凝胶自不待言， 为了向 ( 合成 ) 高分子凝胶赋予功能， 需要对高 分子链进行化学修饰、 或进行共聚反应以插入功能分子。
     这样， 对于现有水凝胶而言， 凝胶的调制是复杂的， 还存在未反应的交联剂和 / 或 共聚反应时的未反应物质残存在凝胶内这样的问题。
     此外， 对于迄今为止提出的形成上述非共价键性凝胶的水凝胶形成剂， 在上述以 两亲性低分子为骨架 (1.) 的情况下， 有时由于介质的 pH 值而不能形成凝胶。即， 在碱性范 围内形成胶束而形成乳化液， 另一方面， 在酸性范围内自组装成纤维状而获得水凝胶， 但是 在对生物体安全的中性范围， 水凝胶化的例子基本上还未报导。 此外， 还存在季铵阳离子等 ( 例如专利文献 1) 对生物体环境的安全性令人担忧等课题。
     此外， 以生物体内成分为基序的骨架 (2.) 存在不适合大量制造这样的生产性问 题、 和 / 或凝胶形成能力依赖于温度和 / 或 pH 值这样的课题。
     此外， 对于具有半人工型低分子作为骨架的水凝胶 (3.)， 参照例如专利文献 2 中 记载的合成构成该水凝胶形成剂的糖苷氨基酸衍生物的反应方案 ( 图 1)， 明确记载了要使 用毒性高的叠氮化钠， 另外对于专利文献 3 中记载的中空纤维的自组装， 存在需要添加过 渡金属 ( 离子 ) 等生物适应性和 / 或环境安全性方面的课题。
     这样， 对于迄今为止报导的各种非共价键性的水凝胶和形成该凝胶的水凝胶形成 剂， 要求在凝胶形成能力 ( 凝胶结构保持能力 ) 和 / 或生物体环境的安全性等方面进行进 一步改善。
     此外， 从对生物体环境的安全性的观点出发， 对以更少添加量就能够形成凝胶的 水凝胶形成剂具有潜在要求。 此时， 如果要将天然存在的脂肪酸与氨基酸组合来开发具有高凝胶化能力的脂质 肽， 则由于需要肽部分为 3 ～ 4 个以上的氨基酸， 因此制造工序等较复杂， 从而要求具有更 简单的结构、 能够通过简单工序制造并能够以工业化规模来制造的化合物。
     此外， 从医药和农药制剂、 化妆品、 油墨、 涂料等广泛用途的观点出发， 要求如下胶 凝剂 ： 不仅能够使水和 / 或水性介质凝胶化， 而且可以适应多种溶液和 / 或宽 pH 范围， 也可 以使水与有机溶剂的混合溶液和 / 或疏水性有机溶液等形成凝胶。
     此外， 在制作片状凝胶、 即凝胶片的情况下， 即使为了不使用化学交联剂而制成安 全的凝胶片而使用物理凝胶， 也不能制作出即使浸渍在水中也不会崩解的稳定凝胶片。由 于凝胶片用在皮肤等上时具有保湿效果， 因而广泛用于皮肤的保湿剂、 创伤包覆剂、 化妆面 膜、 医药和农药的缓释用基材的用途， 因此要求安全且稳定的凝胶片。
     本发明是基于上述事实而做出的， 其所要解决的课题是， 提供包含脂质肽的胶凝 剂， 所述脂质肽是新的脂质肽， 具有特别高凝胶化能力， 即在酸性至碱性这样的宽 pH 值范 围， 特别是即使在中性范围， 也能够以极少量使混合了醇、 有机溶剂等的溶液， 或溶解了有 机酸、 无机酸、 无机盐和 / 或有机盐的溶液形成凝胶。
     此外， 本发明的课题是， 使用包含上述脂质肽的胶凝剂， 提供在酸性至碱性这样的 宽 pH 值范围内稳定地保持凝胶结构， 而且具有高环境 / 生物适应性以及生物降解性的凝 胶。
     此外， 本发明的课题是， 提供即使不使用交联剂， 仅通过物理交联就能够形成安全 且稳定的片状凝胶 ( 所谓的凝胶片 ) 的胶凝剂和凝胶。
     此外， 本发明的课题是， 通过使包含上述脂质肽的胶凝剂自组装而形成的纤维吸 附或包接低分子化合物， 从而提供能够作为可缓释低分子化合物的医药和农药的制剂基材 来使用的凝胶。
     此外， 本发明的课题是， 提供可以提供上述凝胶化能力和 / 或凝胶的新的脂质肽。
     本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究， 结果发现了本发明。即， 作为第 1 观点， 是一种胶凝剂， 其特征在于， 包含式 (1) 所示的脂质肽或其能够药用的盐，式中， R1 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R2 表示氢原子、 或可具有碳原子数 1 或 3 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基， R 表示 -(CH2)n-X 基， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍 基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     作为第 2 观点， 是根据第 1 观点所述的胶凝剂， 其中， R3 表示 -(CH2)n-X 基， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 或可具有 1 ～ 2 个氮原子的 5 元环或由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     作为第 3 观点， 是根据第 1 观点或第 2 观点所述的胶凝剂， 其中， R1 表示可具有 0 ～ 2 个不饱和键的碳原子数 11 ～ 21 的直链状脂肪族基。
     作为第 4 观点， 是根据第 3 观点所述的胶凝剂， 其中， R1 表示可具有 0 ～ 2 个不饱 和键的碳原子数 11 ～ 21 的直链状脂肪族基。
     作为第 5 观点， 是根据第 4 观点所述的胶凝剂， 其中， n 表示 1 ～ 4 的数， 且 X 表示 氨基、 胍基或 -CONH2 基 ； 或者 n 表示 1， 且 X 表示吡咯基、 咪唑基、 吡唑基或咪唑基。 2
     作为第 6 观点， 是根据第 5 观点所述的胶凝剂， 其中， R 是氢原子、 甲基、 乙基、 正 3 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基， R 表示氨基甲基、 氨基乙基、 3- 氨基丙基、 4- 氨基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2- 氨基甲酰基乙基、 3- 氨基甲酰基丁基、 2- 胍基乙基、 3- 胍 基丁基、 吡咯甲基、 咪唑甲基、 吡唑甲基或 3- 吲哚甲基。
     作为第 7 观点， 是根据第 6 观点所述的胶凝剂， 其中， R2 是氢原子、 甲基、 异丙基、 异 3 丁基或仲丁基， R 表示 4- 氨基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2- 氨基甲酰基乙基、 3- 胍基丁基、 咪 唑甲基或 3- 吲哚甲基。
     作为第 8 观点， 是一种纤维， 其是由第 1 观点～第 7 观点的任一项所述的胶凝剂自 组装而形成的。
     作为第 9 观点， 是一种纤维， 其是由第 1 观点～第 7 观点的任一项所述的胶凝剂与 包含式 (2) 所示的脂质肽或其能够药用的盐的胶凝剂的混合物自组装而形成的，式中， R4 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R5、 R6、 R7 表示氢原子、 可具有碳原子 5 6 7 数 1 ～ 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基、 或 -(CH2)n-X， 且R、 R、 R 中的至少一个以上表
     示 -(CH2)n-X， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成 的稠合杂环， m 表示 1 ～ 4 的数。
     作为第 10 观点， 是根据第 8 观点或第 9 观点所述的纤维， 其是通过添加表面活性 剂来促进自组装而形成的。
     作为第 11 观点， 是根据第 10 观点所述的纤维， 其中， 所述表面活性剂是阴离子表 面活性剂、 非离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。
     作为第 12 观点， 是一种凝胶， 其是由第 1 观点～第 7 观点的任一项所述的胶凝剂 与溶剂形成的。
     作为第 13 观点， 是一种凝胶， 其是由第 8 观点～第 11 观点的任一项所述的纤维与 溶剂形成的。
     作为第 14 观点， 是根据第 13 观点所述的凝胶， 其是使低分子化合物附着或包接在 纤维上而形成的。
     作为第 15 观点， 是根据第 12 观点或第 13 观点所述的凝胶， 其中， 所述溶剂是水、 醇、 水溶液、 醇溶液、 亲水性有机溶液、 高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯类、 甘油酯或疏水性有 机溶液、 或它们混合而得的混合溶剂。 作为第 16 观点， 是根据第 15 观点所述的凝胶， 其中， 所述溶剂是水、 醇、 水溶液、 醇 溶液、 亲水性有机溶液、 高级醇、 疏水性有机溶液、 或它们混合而得的混合溶剂。
     作为第 17 观点， 是根据第 15 观点所述的凝胶， 其中， 所述醇溶液是选自甲醇、 乙 醇、 2- 丙醇和异丁醇中的至少一种醇与水的混合溶液。
     作为第 18 观点， 是根据第 15 观点所述的凝胶， 其中， 所述亲水性有机溶液是选自
     丙酮、 二
     烷、 甘油、 丙二醇和聚乙二醇中的至少一种亲水性有机溶剂与水的混合溶液。作为第 19 观点， 是根据第 15 观点所述的凝胶， 其中， 所述疏水性有机溶液是选自 液体石蜡、 矿物油、 氢化聚异丁烯和橄榄油中的至少一种疏水性有机溶剂的溶液。
     作为第 20 观点， 是根据第 15 观点所述的凝胶， 其中， 所述水溶液是选自无机碳酸 盐、 无机硫酸盐、 无机磷酸盐和无机磷酸氢盐中的至少一种无机盐、 或选自有机胺盐酸盐和 有机胺乙酸盐中的至少一种有机盐溶解而得的水溶液。
     作为第 21 观点， 是根据第 20 观点所述的凝胶， 其中， 所述无机盐是选自碳酸钙、 碳 酸钠、 碳酸钾、 硫酸钠、 硫酸钾、 硫酸镁、 磷酸钾、 磷酸钠、 磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少 一种无机盐，
     所述有机盐是选自乙二胺盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐中 的至少一种有机盐。
     作为第 22 观点， 是根据第 12 观点～第 21 观点的任一项所述的凝胶， 其中还含有 防腐剂。
     作为第 23 观点， 是根据第 12 观点～第 22 观点的任一项所述的凝胶， 其为片形态。
     作为第 24 观点， 是一种膜， 其是通过从第 23 观点所述的片形态的凝胶中蒸发溶剂 而获得的。
     作为第 25 观点， 是式 (1b) 所示的脂质肽及其能够药用的盐，
     式中， R1 表示碳原子数 12 ～ 22 的脂肪族基， R2 表示氢原子， R3 表示 3- 吲哚甲基 或咪唑甲基。
     作为第 26 观点， 是式 (1c) 所示的脂质肽及其能够药用的盐，
     式中， R1 表示碳原子数 14 ～ 22 的脂肪族基， R2 表示氢原子、 甲基、 异丙基、 异丁基 3 或 2- 丁基， R 表示 4- 氨基 - 正丁基、 氨基甲酰基乙基、 氨基甲酰甲基、 咪唑甲基或 3- 吲哚 甲基。
     作为第 27 观点， 是根据第 26 观点所述的脂质肽及其能够药用的盐， 其中， R2 表示 甲基、 异丙基、 异丁基或 2- 丁基， R3 表示 4- 氨基 - 正丁基、 氨基甲酰基乙基或氨基甲酰基甲 基。
     作为第 28 观点， 是根据第 26 观点所述的脂质肽及其能够药用的盐， 其中， R2 表示 甲基、 异丙基、 异丁基或 2- 丁基， R3 表示咪唑甲基或 3- 吲哚甲基。
     作为第 29 观点， 是根据第 26 观点所述的脂质肽及其能够药用的盐， 其中， R2 表示 氢原子， R3 表示 4- 氨基 - 正丁基、 氨基甲酰基乙基或氨基甲酰基甲基。
     作为第 30 观点， 是一种胶凝剂， 其特征在于， 包含式 (3) 所示的脂质肽或其能够药 用的盐，
     式中， R8 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R9 表示 -(CH2)n-X 基， R10 表示氢原子、 或可具有碳原子数 1 或 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具 有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     作为第 31 观点， 是式 (3) 所示的脂质肽及其能够药用的盐，
     式中， R8 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R9 表示 -(CH2)n-X 基， R10 表示氢原子、 或可具有碳原子数 1 或 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具 有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     本发明的胶凝剂可以在不使用现有的在凝胶形成时所需的交联剂等的情况下， 使 水溶液或醇水溶液凝胶化来形成凝胶， 不会残存未反应的交联剂。 此外， 由于本发明的脂质 肽包含低分子化合物， 因此可以在不包含如现有胶凝剂那样为了表现功能而插入的作为功 能性分子的未反应物质的情况下来形成凝胶。
     此外， 本发明的胶凝剂可以在酸性范围至碱性范围的宽 pH 值范围内形成凝胶。特 别是， 从细胞培养的基材、 医用材料、 化妆品用材料等所要求的高安全性的观点出发， 即使 在中性范围也具有凝胶形成能力的本发明脂质肽作为上述用途中的胶凝剂是有用的。
     此外， 对于本发明的胶凝剂， 不仅能够使水凝胶化， 而且能够使醇、 水溶液、 醇溶 液、 亲水性有机溶液、 高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯类、 甘油酯或疏水性有机溶液等各种溶 剂、 以及它们混合而成的混合溶剂凝胶化的本发明的脂质肽除了上述用途以外， 作为农药 制剂、 油墨、 涂料等用途中的胶凝剂也是有用的。
     此外， 对于本发明的胶凝剂， 即使将 2 种以上构成该胶凝剂的脂质肽混合使用， 也 可以具有作为胶凝剂的凝胶形成能力。
     此外， 对于本发明的胶凝剂， 除了上述式 (1) 所示的脂质肽以外， 即使混合可形成 自组装体的其它各种肽、 即 N 末端被脂肪酸修饰了的三肽和 / 或四肽， 也可以单独或混合而 形成自组装体。
     此外， 本发明的胶凝剂在溶解阴离子性表面活性剂、 非离子表面活性剂、 阳离子表 面活性剂的水溶液中， 也可以与表面活性剂混合而形成自组装体。
     此外， 本发明的胶凝剂， 可以使低分子化合物吸附在自组装而形成的纤维上或包 接在纤维内， 从而形成可缓释低分子化合物的凝胶。
     此外， 本发明的胶凝剂是仅由脂肪酸与 2 个氨基酸构成的脂质二肽衍生物。根据 现有技术， 为了获得稳定的胶凝剂， 可考虑使构成肽衍生物的氨基酸数目增加这样的方法。 与此相对， 本发明者们发现， 令人惊讶的是， 即使将氨基酸数目减少为仅 2 个而制成二肽， 也具有凝胶化能力， 并成功地找出了与现有的水凝胶形成剂相比， 能够通过简单工序来合 成的可工业化的胶凝剂。
     此外， 由于通过形成二肽， 而使疏水性部位与亲水性部位之间达到平衡， 因此不仅 能够使纯水凝胶化， 而且能够使加入了各种酸 / 碱的水溶液、 乙醇等醇系溶剂和 / 或甘油等 用于化妆品的有机溶剂凝胶化。
     另外， 对于作为现有技术的棕榈酰 -Gly-Gly-Gly-His， 从其使用范围限于水性介 质这样的事实来看， 可得到如下结论 ： 其对例如 pH 值为 5 的 50mM 柠檬酸缓冲液、 pH 值为 5 的 50mM 乙酸缓冲液等即使加热也不溶。此外， 还可得到棕榈酰 -Gly-Gly-Gly-His 在乙醇
     浓度为 80％以上的乙醇 / 水混合溶剂中不会凝胶化这样的结论。
     另一方面， 本发明的胶凝剂 ( 棕榈酰 -Gly-His) 在包含这些介质的多种介质中都 能够凝胶化， 介质的选择范围大幅度扩大。
     此外， 本发明的胶凝剂不使用近年来由于 BSE 感染等而造成问题的来源于动物的 材料 ( 胶原、 明胶、 Matrigel 等 )， 而是仅由脂质与肽构成的人工低分子化合物 ( 脂质肽 )， 因此所得的凝胶不会发生这些感染等问题。 而且， 不使用叠氮化钠等反应性高的毒性试剂， 而是仅通过脂质与肽的酰胺化反应就能够制造脂质肽， 因而适合用作安全性高的胶凝剂。
     另外， 本发明的脂质肽除了上述用途以外， 也可以作为细胞损伤保护、 朗缪尔单分 子层 (Langmuir monolayer) 来使用。
     此外， 对于本发明的纤维， 由于在水和 / 或醇、 水溶液、 醇溶液、 亲水性有机溶液等 水性介质中， 当上述脂质肽进行自组装时， 肽部分 ( 氨基酸 ) 位于其最外侧 ( 即纤维表面 )， 因此当进入生物体内时， 不易与生物体细胞发生排斥反应， 细胞粘附性也优异。因此， 适合 用于医疗用的缓释性载体和 / 或吸附剂、 再生医疗用支架材料等。
     除了上述用途以外， 在食品工业、 农林业、 化妆品领域、 纤维工业中作为稳定剂、 分 散剂、 湿润剂是有用的， 作为掺杂了金属和 / 或导电性物质的纳米部件是有用的， 在电子、 信息领域中作为滤波器用材料和 / 或导电性材料也是有用的。
     此外， 本发明的凝胶在酸性范围至碱性范围的宽 pH 值范围内、 特别是在中性条件 下也可以稳定地保持凝胶结构， 因此适合细胞培养等生物化学用材料和 / 或医用材料用 途。
     此外， 本发明的凝胶与上述现有凝胶相比， 通过较少量添加胶凝剂即可获得， 因此 在生物体、 环境的任一方面都可以说是安全性高的凝胶。
     此外， 如上所述， 由作为低分子化合物的脂质肽获得的凝胶在外部环境中、 例如土 壤中使用时容易被土壤细菌等分解， 并且在生物体内使用时容易被代谢酶分解， 因此对环 境 / 生物体的负荷较少。
     此外， 本发明的凝胶可以通过上述胶凝剂 ( 脂质肽 ) 聚集而自组装来构建纤维结 构， 并可以在其纤维内插入维生素 E 和 / 或对羟基苯甲酸甲酯等疏水性化合物使其增溶， 因 此可以制作同时溶解有亲水性化合物和疏水性化合物的溶液。即， 如果要溶解的化合物为 生理活性物质， 则在化妆品、 准药物、 药物、 农药等制剂的制造中是有效的， 如果要溶解的对 象物为染料和 / 或颜料， 则在油墨和 / 或涂料等的基材中也是有用的。
     此外， 本发明的凝胶通过上述胶凝剂聚集而自组装来凝胶化， 因而将溶解了该胶 凝剂的溶液加入片状模具中、 使其凝胶化而获得的片状凝胶 ( 所谓的凝胶片 ) 可以形成不 存在化学交联、 且即使浸渍在水等溶液中也不会崩解的安全、 稳定的凝胶片。即， 这样的凝 胶片具有保湿效果， 具有药剂释放功能或能够捕捉恶性化合物， 因而作为保湿剂、 化妆用面 膜以及创伤包覆剂等外用剂的基材是有用的。
     而且， 如果在不将该凝胶片的溶剂冷冻干燥的情况下使其蒸发， 则能够制作包含 作为胶凝剂的脂质肽的膜。 附图说明
     图 1 是显示脂质肽的自组装和随后凝胶化的概念图。图 2 是表示对于实施例 32 所调制的 2 种凝胶和溶液测得的荧光强度的图。
     图 3 是显示实施例 34 所调制的含有维生素 E 和维生素 C 衍生物的白浊溶液的增 溶的图。具体实施方式
     以下， 更详细地说明本发明。另外在本发明中， “n” 是指正， “i” 是指异， “s” 或 “sec” 是指仲， “t” 或 “tert” 是指叔， “c” 是指环， “o” 是指邻， “m” 是指间， “p” 是指对， “Me” 是指甲基， “Bu” 是指丁基， “tBu” 是指叔丁基。
     [ 胶凝剂 ]
     本发明的胶凝剂包含具有下述 (1) 所示结构的脂质肽或其能够药用的盐， 该脂质 肽由具有高脂溶性链的脂质部分 ( 烷基羰基 ) 与亲水性的肽部分 ( 二肽 ) 构成。
     在上述 (1) 中， 脂质部分中包含的 R1 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， 优选的 R1 是碳原子数 11 ～ 21 的直链状脂肪族基或具有 1 个或 2 个不饱和键的碳原子数 11 ～ 21 的 直链状脂肪族基。
     作为特别优选的 R1 所示的脂肪族基的具体例， 可以列举壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基 ( 月桂基 )、 十三烷基、 十四烷基 ( 肉豆蔻基 )、 十五烷基、 十六烷基 ( 棕榈基 )、 十七 烷基、 十八烷基 ( 硬脂基 )、 十九烷基、 二十烷基、 二十一烷基等。 2
     在上述式 (1) 中， 肽部分中包含的 R 表示氢原子、 可具有碳原子数 1 或 2 的支链 3 的碳原子数 1 ～ 4 的烷基， R 表示 -(CH2)n-X 基。
     在上述 -(CH2)n-X 基中， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     上述 R2 中的可具有碳原子数 1 或 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基是指主链的 碳原子数为 1 ～ 4、 且可具有碳原子数 1 或 2 的支链的烷基， 作为其具体例， 可列举甲基、 乙 基、 n- 丙基、 i- 丙基、 n- 丁基、 i- 丁基、 sec- 丁基或 tert- 丁基等。 2
     R 优选为氢原子、 或可具有碳原子数 1 的支链的碳原子数 1 ～ 3 的烷基， 更优选 为氢原子。可具有碳原子数 1 的支链的碳原子数 1 ～ 3 的烷基是指主链的碳原子数为 1 ～ 3、 且可具有碳原子数 1 的支链的烷基， 作为其具体例， 可列举甲基、 乙基、 n- 丙基、 i- 丙基、 i- 丁基或 sec- 丁基等， 优选为甲基、 i- 丙基、 i- 丁基或 sec- 丁基。
     在上述 -(CH2)n- 基中， X 优选表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基或 吲哚基， 更优选为咪唑基。此外， 在上述 -(CH2)n- 基中， n 优选为 1 或 2， 更优选为 1。
     因此， 上述 -(CH2)n- 基优选表示氨基甲基、 2- 氨基乙基、 3- 氨基丙基、 4- 氨基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2- 氨基甲酰基乙基、 3- 氨基甲酰基丁基、 2- 胍基乙基、 3- 胍基丁基、 吡咯 甲基、 咪唑甲基、 吡唑甲基或 3- 吲哚甲基， 更优选为 4- 氨基丁基、 氨基甲酰基甲基、 2- 氨基 甲酰基乙基、 3- 胍基丁基、 咪唑甲基或 3- 吲哚甲基， 进一步优选为咪唑甲基。
     在上述式 (1) 所示的脂质肽化合物中， 作为特别优选的化合物的具体例， 可列举 以下由脂质部分与二肽部分形成的化合物， 其中作为氨基酸的简称， 使用组氨酸 (His)、 甘 氨酸 (Gly)、 缬氨酸 (Val)、 异亮氨酸 (Ile)、 丙氨酸 (Ala)、 精氨酸 (Arg)、 天冬酰胺 (Asn)、 谷氨酰胺 (Gln)、 赖氨酸 (Lys)、 色氨酸 (Trp)。所述由脂质部分与二肽部分形成的化合物 包括 ： N- 月桂酰 -Gly-His、 N- 月桂酰 -Gly-Trp、 N- 月桂酰 -Gly-Gln、 N- 月桂酰 -Gly-Asn、 N- 月桂酰 -Gly-Arg、 N- 月桂酰 -Gly-Lys、 N- 月桂酰 -Ala-His、 N- 月桂酰 -Ala-Trp、 N- 月 桂 酰 -Ala-Gln、 N- 月 桂 酰 -Ala-Asn、 N- 月 桂 酰 -Ala-Arg、 N- 月 桂 酰 -Ala-Lys、 N- 月 桂 酰 -Val-His、 N- 月 桂 酰 -Val-Trp、 N- 月 桂 酰 -Val-Gln、 N- 月 桂 酰 -Val-Asn、 N- 月 桂 酰 -Val-Arg、 N- 月 桂 酰 -Val-Lys、 N- 月 桂 酰 -Leu-His、 N- 月 桂 酰 -Leu-Trp、 N- 月 桂 酰 -Leu-Gln、 N- 月 桂 酰 -Leu-Asn、 N- 月 桂 酰 -Leu-Arg、 N- 月 桂 酰 -Leu-Lys、 N- 月 桂酰 -Ile-His、 N- 月桂酰 -Ile-Trp、 N- 月桂酰 -Ile-Gln、 N- 月桂酰 -Ile-Asn、 N- 月桂 酰 -Ile-Arg、 N- 月桂酰 -Ile-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-His、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Trp、 N- 肉豆蔻 酰 -Gly-Gln、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Arg、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Lys、 N- 肉豆 蔻酰 -Ala-His、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Gln、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Asn、 N- 肉 豆蔻酰 -Ala-Arg、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Val-His、 N- 肉豆蔻酰 -Val-Trp、 N- 肉 豆 蔻 酰 -Val-Gln、 N- 肉 豆 蔻 酰 -Val-Asn、 N- 肉 豆 蔻 酰 -Val-Arg、 N- 肉 豆 蔻 酰 -Val-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Leu-His、 N- 肉豆蔻酰 -Leu-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Leu-Gln、 N- 肉豆 蔻酰 -Leu-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Leu-Arg、 N- 肉豆蔻酰 -Leu-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Ile-His、 N- 肉 豆蔻酰 -Ile-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Ile-Gln、 N- 肉豆蔻酰 -Ile-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Ile-Arg、 N- 肉豆蔻酰 -Ile-Lys、 N- 棕榈酰 -Gly-His、 N- 棕榈酰 -Gly-Trp、 N- 棕榈酰 -Gly-Gln、 N- 棕榈酰 -Gly-Asn、 N- 棕榈酰 -Gly-Arg、 N- 棕榈酰 -Gly-Lys、 N- 棕榈酰 -Ala-His、 N- 棕 榈酰 -Ala-Trp、 N- 棕榈酰 -Ala-Gln、 N- 棕榈酰 -Ala-Asn、 N- 棕榈酰 -Ala-Arg、 N- 棕榈 酰 -Ala-Lys、 N- 棕 榈 酰 -Val-His、 N- 棕 榈 酰 -Val-Trp、 N- 棕 榈 酰 -Val-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Val-Asn、 N- 棕 榈 酰 -Val-Arg、 N- 棕 榈 酰 -Val-Lys、 N- 棕 榈 酰 -Leu-His、 N- 棕 榈 酰 -Leu-Trp、 N- 棕 榈 酰 -Leu-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Leu-Asn、 N- 棕 榈 酰 -Leu-Arg、 N- 棕 榈 酰 -Leu-Lys、 N- 棕 榈 酰 -Ile-His、 N- 棕 榈 酰 -Ile-Trp、 N- 棕 榈 酰 -Ile-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Ile-Asn、 N- 棕榈酰 -Ile-Arg、 N- 棕榈酰 -Ile-Lys、 N- 十七烷酰 -Gly-His、 N- 十七 烷 酰 -Gly-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-His、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Gln、 N- 十七烷酰 -Ala-Asn、 N- 十七烷酰 -Ala-Arg、 N- 十七烷酰 -Ala-Lys、 N- 十七 烷 酰 -Val-His、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-His、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-Trp、 N- 十七烷酰 -Leu-Gln、 N- 十七烷酰 -Leu-Asn、 N- 十七烷酰 -Leu-Arg、 N- 十七 烷 酰 -Leu-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-His、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Lys、 N- 十 七 烷酰 -Gly-His、 N- 十七烷酰 -Gly-Trp、 N- 十七烷酰 -Gly-Gln、 N- 十七烷酰 -Gly-Asn、 N- 十七 烷 酰 -Gly-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-His、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Lys、 N- 十七烷酰 -Val-His、 N- 十七烷酰 -Val-Trp、 N- 十七烷酰 -Val-Gln、 N- 十七 烷 酰 -Val-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -leu-His、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Leu-Arg、 N- 十七烷酰 -Leu-Lys、 N- 十七烷酰 -Ile-His、 N- 十七烷酰 -Ile-Trp、 N- 十七 烷 酰 -Ile-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Arg、 N- 十 七 烷 酰 -Ile-Lys、 N- 硬脂酰 -Gly-His、 N- 硬脂酰 -Gly-Trp、 N- 硬脂酰 -Gly-Gln、 N- 硬脂酰 -Gly-Asn、 N- 硬 脂酰 -Gly-Arg、 N- 硬脂酰 -Gly-Lys、 N- 硬脂酰 -Ala-His、 N- 硬脂酰 -Ala-Trp、 N- 硬脂 酰 -Ala-Gln、 N- 硬 脂 酰 -Ala-Asn、 N- 硬 脂 酰 -Ala-Arg、 N- 硬 脂 酰 -Ala-Lys、 N- 硬 脂 酰 -Val-His、 N- 硬 脂 酰 -Val-Trp、 N- 硬 脂 酰 -Val-Gln、 N- 硬 脂 酰 -Val-Asn、 N- 硬 脂 酰 -Val-Arg、 N- 硬 脂 酰 -Val-Lys、 N- 硬 脂 酰 -Leu-His、 N- 硬 脂 酰 -Leu-Trp、 N- 硬 脂 酰 -Leu-Gln、 N- 硬 脂 酰 -Leu-Asn、 N- 硬 脂 酰 -Leu-Arg、 N- 硬 脂 酰 -Leu-Lys、 N- 硬 脂 酰 -Ile-His、 N- 硬 脂 酰 -Ile-Trp、 N- 硬 脂 酰 -Ile-Gln、 N- 硬 脂 酰 -Ile-Asn、 N- 硬 脂 酰 -Ile-Arg、 N- 硬 脂 酰 -Ile-Lys、 N- 反 油 酰 -Gly-His、 N- 反 油 酰 -Gly-Trp、 N- 反 油 酰 -Gly-Gln、 N- 反 油 酰 -Gly-Asn、 N- 反 油 酰 -Gly-Arg、 N- 反 油 酰 -Gly-Lys、 N- 反 油 酰 -Ala-His、 N- 反 油 酰 -Ala-Trp、 N- 反 油 酰 -Ala-Gln、 N- 反 油 酰 -Ala-Asn、 N- 反 油 酰 -Ala-Arg、 N- 反 油 酰 -Ala-Lys、 N- 反 油 酰 -Val-His、 N- 反 油 酰 -Val-Trp、 N- 反 油 酰 -Val-Gln、 N- 反 油 酰 -Val-Asn、 N- 反 油 酰 -Val-Arg、 N- 反 油 酰 -Val-Lys、 N- 反 油 酰 -Leu-His、 N- 反 油 酰 -Leu-Trp、 N- 反 油 酰 -Leu-Gln、 N- 反 油 酰 -Leu-Asn、 N- 反 油 酰 -Leu-Arg、 N- 反 油 酰 -Leu-Lys、 N- 反 油 酰 -Ile-His、 N- 反 油 酰 -Ile-Trp、 N- 反 油 酰 -Ile-Gln、 N- 反油酰 -Ile-Asn、 N- 反油酰 -Ile-Arg、 N- 反油酰 -Ile-Lys、 N- 花生四烯 酰 -Gly-His、 N- 花生四烯酰 -Gly-Trp、 N- 花生四烯酰 -Gly-Gln、 N- 花生四烯酰 -Gly-Asn、 N- 花生四烯酰 -Gly-Arg、 N- 花生四烯酰 -Gly-Lys、 N- 花生四烯酰 -Ala-His、 N- 花生四烯 酰 -Ala-Trp、 N- 花生四烯酰 -Ala-Gln、 N- 花生四烯酰 -Ala-Asn、 N- 花生四烯酰 -Ala-Arg、 N- 花生四烯酰 -Ala-Lys、 N- 花生四烯酰 -Val-His、 N- 花生四烯酰 -Val-Trp、 N- 花生四烯 酰 -Val-Gln、 N- 花生四烯酰 -Val-Asn、 N- 花生四烯酰 -Val-Arg、 N- 花生四烯酰 -Val-Lys、 N- 花生四烯酰 -Leu-His、 N- 花生四烯酰 -Leu-Trp、 N- 花生四烯酰 -Leu-Gln、 N- 花生四烯 酰 -Leu-Asn、 N- 花生四烯酰 -Leu-Arg、 N- 花生四烯酰 -Leu-Lys、 N- 花生四烯酰 -Ile-His、 N- 花生四烯酰 -Ile-Trp、 N- 花生四烯酰 -Ile-Gln、 N- 花生四烯酰 -Ile-Asn、 N- 花生四 烯酰 -Ile-Arg、 N- 花生四烯酰 -Ile-Lys、 N- 山萮酰 -Gly-His、 N- 山萮酰 -Gly-Trp、 N- 山 萮酰 -Gly-Gln、 N- 山萮酰 -Gly-Asn、 N- 山萮酰 -Gly-Arg、 N- 山萮酰 -Gly-Lys、 N- 山萮 酰 -Ala-His、 N- 山 萮 酰 -Ala-Trp、 N- 山 萮 酰 -Ala-Gln、 N- 山 萮 酰 -Ala-Asn、 N- 山 萮 酰 -Ala-Arg、 N- 山 萮 酰 -Ala-Lys、 N- 山 萮 酰 -Val-His、 N- 山 萮 酰 -Val-Trp、 N- 山 萮 酰 -Val-Gln、 N- 山 萮 酰 -Val-Asn、 N- 山 萮 酰 -Val-Arg、 N- 山 萮 酰 -Val-Lys、 N- 山 萮 酰 -Leu-His、 N- 山 萮 酰 -Leu-Trp、 N- 山 萮 酰 -Leu-Gln、 N- 山 萮 酰 -Leu-Asn、 N- 山 萮 酰 -Leu-Arg、 N- 山 萮 酰 -Leu-Lys、 N- 山 萮 酰 -Ile-His、 N- 山 萮 酰 -Ile-Trp、 N- 山 萮 酰 -Ile-Gln、 N- 山萮酰 -Ile-Asn、 N- 山萮酰 -Ile-Arg、 N- 山萮酰 -Ile-Lys。在上述化合物中， 作为更优选的脂质肽化合物， 可列举 ：
     N- 月 桂 酰 -Gly-His、 N- 月 桂 酰 -Gly-Trp、 N- 月 桂 酰 -Gly-Gln、 N- 月 桂 酰 -Gly-Asn、 N- 月 桂 酰 -Gly-Lys、 N- 月 桂 酰 -Ala-His、 N- 月 桂 酰 -Ala-Trp、 N- 月 桂 酰 -Ala-Gln、 N- 月 桂 酰 -Ala-Asn、 N- 月 桂 酰 -Ala-Lys、 N- 月 桂 酰 -Val-His、 N- 月 桂 酰 -Val-Trp、 N- 月桂酰 -Val-Gln、 N- 月桂酰 -Val-Asn、 N- 月桂酰 -Val-Lys、 N- 肉豆蔻 酰 -Gly-His、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Gln、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Asn、 N- 肉豆 蔻酰 -Gly-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-His、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Gln、 N- 肉 豆蔻酰 -Ala-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Ala-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Val-His、 N- 肉豆蔻酰 -Val-Trp、 N- 肉豆蔻酰 -Val-Gln、 N- 肉豆蔻酰 -Val-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Val-Lys、 N- 棕榈酰 -Gly-His、 N- 棕榈酰 -Gly-Trp、 N- 棕榈酰 -Gly-Gln、 N- 棕榈酰 -Gly-Asn、 N- 棕榈酰 -Gly-Lys、 N- 棕 榈酰 -Ala-His、 N- 棕榈酰 -Ala-Trp、 N- 棕榈酰 -Ala-Gln、 N- 棕榈酰 -Ala-Asn、 N- 棕榈 酰 -Ala-Lys、 N- 棕 榈 酰 -Val-His、 N- 棕 榈 酰 -Val-Trp、 N- 棕 榈 酰 -Val-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Val-Asn、 N- 棕榈酰 -Val-Lys、 N- 十七烷酰 -Gly-His、 N- 十七烷酰 -Gly-Trp、 N- 十七 烷 酰 -Gly-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-His、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-Lys、 N- 十七烷酰 -Val-His、 N- 十七烷酰 -Val-Trp、 N- 十七烷酰 -Val-Gln、 N- 十七 烷 酰 -Val-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-His、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Asn、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Ala-His、 N- 十七烷酰 -Ala-Trp、 N- 十七烷酰 -Ala-Gln、 N- 十七烷酰 -Ala-Asn、 N- 十七 烷 酰 -Ala-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Val-His、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Trp、 N- 十 七 烷 酰 -Val-Gln、 N- 十七烷酰 -Val-Asn、 N- 十七烷酰 -Val-Lys、 N- 硬脂酰 -Gly-His、 N- 硬脂酰 -Gly-Trp、 N- 硬脂酰 -Gly-Gln、 N- 硬脂酰 -Gly-Asn、 N- 硬脂酰 -Gly-Lys、 N- 硬脂酰 -Ala-His、 N- 硬 脂酰 -Ala-Trp、 N- 硬脂酰 -Ala-Gln、 N- 硬脂酰 -Ala-Asn、 N- 硬脂酰 -Ala-Lys、 N- 硬脂 酰 -Val-His、 N- 硬 脂 酰 -Val-Trp、 N- 硬 脂 酰 -Val-Gln、 N- 硬 脂 酰 -Val-Asn、 N- 硬 脂 酰 -Val-Lys、 N- 反 油 酰 -Gly-His、 N- 反 油 酰 -Gly-Trp、 N- 反 油 酰 -Gly-Gln、 N- 反 油 酰 -Gly-Asn、 N- 反 油 酰 -Gly-Lys、 N- 反 油 酰 -Ala-His、 N- 反 油 酰 -Ala-Trp、 N- 反 油 酰 -Ala-Gln、 N- 反 油 酰 -Ala-Asn、 N- 反 油 酰 -Ala-Lys、 N- 反 油 酰 -Val-His、 N- 反 油 酰 -Val-Trp、 N- 反油酰 -Val-Gln、 N- 反油酰 -Val-Asn、 N- 反油酰 -Val-Lys、 N- 花生四烯 酰 -Gly-His、 N- 花生四烯酰 -Gly-Trp、 N- 花生四烯酰 -Gly-Gln、 N- 花生四烯酰 -Gly-Asn、 N- 花生四烯酰 -Gly-Lys、 N- 花生四烯酰 -Ala-His、 N- 花生四烯酰 -Ala-Trp、 N- 花生四烯 酰 -Ala-Gln、 N- 花生四烯酰 -Ala-Asn、 N- 花生四烯酰 -Ala-Lys、 N- 花生四烯酰 -Val-His、 N- 花 生 四 烯 酰 -Val-Trp、 N- 花 生 四 烯 酰 -Val-Gln、 N- 花 生 四 烯 酰 -Val-Asn、 N- 花 生 四烯酰 -Val-Lys、 N- 山萮酰 -Gly-His、 N- 山萮酰 -Gly-Trp、 N- 山萮酰 -Gly-Gln、 N- 山 萮酰 -Gly-Asn、 N- 山萮酰 -Gly-Lys、 N- 山萮酰 -Ala-His、 N- 山萮酰 -Ala-Trp、 N- 山萮 酰 -Ala-Gln、 N- 山 萮 酰 -Ala-Asn、 N- 山 萮 酰 -Ala-Lys、 N- 山 萮 酰 -Val-His、 N- 山 萮 酰 -Val-Trp、 N- 山萮酰 -Val-Gln、 N- 山萮酰 -Val-Asn、 N- 山萮酰 -Val-Lys。
     作为最优选的化合物， 可以列举 N- 月桂酰 -Gly-His、 N- 月桂酰 -Gly-Gln、 N- 月 桂酰 -Gly-Asn、 N- 月桂酰 -Gly-Lys、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-His、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Gln、 N- 肉 豆蔻酰 -Gly-Asn、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-Lys、 N- 棕榈酰 -Gly-His、 N- 棕榈酰 -Gly-Trp、 N- 棕榈 酰 -Gly-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Gly-Asn、 N- 棕 榈 酰 -Gly-Lys、 N- 棕 榈 酰 -Ala-His、 N- 棕 榈 酰 -Ala-Trp、 N- 棕 榈 酰 -Ala-Gln、 N- 棕 榈 酰 -Ala-Asn、 N- 棕 榈 酰 -Ala-Lys、 N- 棕 榈酰 -Val-His、 N- 棕榈酰 -Val-Trp、 N- 棕榈酰 -Val-Gln、 N- 棕榈酰 -Val-Asn、 N- 棕榈 酰 -Val-Lys、 N- 十七烷酰 -Gly-His、 N- 十七烷酰 -Gly-Gln、 N- 十七烷酰 -Gly-Asn、 N- 十七 烷 酰 -Gly-Lys、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-His、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Gln、 N- 十 七 烷 酰 -Gly-Asn、 N- 十七烷酰 -Gly-Lys、 N- 硬脂酰 -Gly-His、 N- 硬脂酰 -Gly-Gln、 N- 硬脂酰 -Gly-Asn、 N- 硬 脂酰 -Gly-Lys、 N- 反油酰 -Gly-His、 N- 反油酰 -Gly-Gln、 N- 反油酰 -Gly-Asn、 N- 反油 酰 -Gly-Lys、 N- 花生四烯酰 -Gly-His、 N- 花生四烯酰 -Gly-Gln、 N- 花生四烯酰 -Gly-Asn、 N- 花生四烯酰 -Gly-Lys、 N- 山萮酰 -Gly-His、 N- 山萮酰 -Gly-Gln、 N- 山萮酰 -Gly-Asn、 N- 山萮酰 -Gly-Lys。
     [ 由胶凝剂形成的纤维以及凝胶 ]
     如果将本发明的胶凝剂添加到水、 醇、 水溶液、 醇溶液、 亲水性有机溶液、 高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯类、 甘油酯或疏水性有机溶液、 或它们混合而得的混合溶剂中， 则可 形成纤维状的自组装体。
     例如， 如果将本发明的胶凝剂添加到水、 醇、 水溶液、 醇溶液或亲水性有机溶液中， 则式 (1) 中的肽部分通过氢键而形成分子间非共价键， 另一方面， 式 (1) 中的脂质部分以疏 水地包装的方式进行自组装 ( 也称为自组织 )， 从而形成筒状的二维组装体， 即纤维。
     作为参考， 图 1 显示本发明的构成胶凝剂的脂质肽的自组装和凝胶化的概念图的 一例 ( 其中， 在本发明中， 不一定所有脂质肽都采取图 1 所示的自组装和凝胶化的形态 )。
     该脂质肽分子 (a) 以作为疏水性部位脂质部分为中心进行组装 (b)， 通过自组装 来形成纤维 (c)。
     另外， 如果将本发明的胶凝剂添加到高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯、 甘油酯或疏 水性溶液中， 则此时相反地， 上述式 (1) 中的肽部分以亲水地包装的方式进行自组装， 从而 形成自组装体。
     如果上述纤维在水、 醇、 水溶液、 醇溶液或亲水性有机溶液等水性介质中形成， 则 该纤维形成三维网眼结构 ( 例如参照图 1 中的 (d))， 然后通过在纤维表面的亲水性部分 ( 肽部分 ) 与水性介质之间形成非共价键而溶胀， 从而将水性介质凝胶化， 形成水凝胶。
     此外， 如果上述纤维在上述高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯、 甘油酯或疏水性溶液 等疏水性介质中形成， 则该纤维形成三维网眼结构， 然后纤维表面的疏水性部分 ( 脂质部 分 ) 与疏水性介质通过疏水性相互作用来进行组装， 从而使疏水性介质凝胶化， 形成凝胶。
     另外， 这些凝胶可以以片形态来形成， 此外， 如果使该片形态的凝胶中的溶剂蒸 发， 则能够制作膜形态的凝胶。
     上述水性介质只要不妨碍胶凝剂自组装、 纤维化和 / 或凝胶化即可， 没有特别的 限制， 作为优选的具体例， 可以使用水或在水中溶解了无机盐或有机盐的水溶液 ( 在本说 明书中称为水溶液 )、 醇或水与醇的混合溶液 ( 在本说明书中称为醇溶液 )、 水与亲水性有 机溶剂的混合溶液 ( 在本说明书称为亲水性有机溶液 )。
     上述醇优选为在水中自由溶解的水溶性醇， 更优选为碳原子数 1 ～ 6 的醇， 进一步 优选为甲醇、 乙醇、 2- 丙醇或 i- 丁醇、 1， 3- 丁二醇， 并特别优选为乙醇或 2- 丙醇。
     上述亲水性有机溶剂是指除醇以外的、 在水中以任意比例溶解的有机溶剂。作为18102105553 A CN 102105556说明书烷、 甘油、 聚乙二醇、 丙二醇等。15/34 页使用的亲水性有机溶剂的例子， 可列举丙酮、 二
     上述酸和盐可以添加多种， 还可以将酸和盐混合添加， 优选酸或盐为 1 ～ 3 种。优 选通过添加 2 种盐、 或 1 ～ 2 种酸和 1 ～ 2 种盐来使溶液具有缓冲能力。
     上述酸是无机酸或有机酸。作为优选的无机酸， 可列举碳酸、 硫酸或磷酸。更优选 为磷酸， 进一步优选为磷酸。另外， 作为优选的有机酸的例子， 可列举乙酸、 柠檬酸、 琥珀酸 或乳酸。更优选为乳酸。
     作为优选的无机盐的例， 可列举无机乳酸盐、 无机碳酸盐、 无机硫酸盐、 无机磷酸 盐和无机磷酸氢盐。更优选为乳酸钾、 乳酸钠、 碳酸钙、 碳酸钠、 碳酸钾、 硫酸钠、 硫酸钾、 硫 酸镁、 磷酸钾、 磷酸钠、 磷酸氢二钠或磷酸二氢钠， 进一步优选为乳酸钾、 乳酸钠、 碳酸钙、 硫 酸镁、 磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
     另外， 作为优选的有机盐的例子， 可列举有机胺的盐酸盐或有机胺乙酸盐。 更优选 为乙二胺盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐、 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
     另外， 这些无机盐和有机盐通常优选在添加胶凝剂之前溶解在水中而以水溶液的 形态使用， 也可以在凝胶形成过程中的任何阶段加入。
     上述疏水性介质只要不妨碍胶凝剂自组装、 纤维化和 / 或凝胶化即可， 没有特别 的限制， 作为优选的具体例， 可以使用上述高级醇、 脂肪酸、 高级脂肪酸酯、 甘油酯或其它疏 水性有机溶剂的溶液 ( 在本说明书中称为疏水性溶液 )。 作为上述高级醇， 可列举硬脂醇、 油醇等， 上述脂肪酸可列举硬脂酸等。
     上述高级脂肪酸酯类可列举辛酸鲸蜡基酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯等。
     上述甘油酯可列举三辛酸甘油酯、 三 ( 辛酸 / 癸酸 ) 甘油酯、 硬脂酸甘油酯等。
     此外， 作为上述疏水性有机溶剂， 可列举橄榄油、 椰子油、 蓖麻籽油、 霍霍巴油或向 日葵油等植物油， 矿物油、 氢化异丁烯、 液体石蜡等烃类。
     在上述水性介质和疏水性介质中， 作为特别优选的介质， 是水、 2- 丙醇、 i- 丁醇、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇水溶液、 2- 丙醇溶液、 i- 丁醇溶液、 丙二醇溶液、 甘油溶液、 聚乙二醇 溶液、 1， 3- 丁二醇溶液、 硬脂醇溶液、 油醇溶液、 液体石蜡溶液。
     纤维以及凝胶形成中使用的胶凝剂可以使用 1 种本发明的包含式 (1) 所示脂质肽 的胶凝剂， 也可以组合使用 2 种以上。 优选使用 1 种或 2 种胶凝剂， 更优选使用 1 种胶凝剂。 但是， 在使用 2 种胶凝剂的情况下， 可以期待获得与使用 1 种胶凝剂的情况不同的性质。
     可以混合使用除了本发明的包含式 (1) 所示脂质肽的胶凝剂以外的胶凝剂， 例如 包含下述式 (2) 所示脂质肽或其能够药用的盐的胶凝剂。
     式中， R4 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R5、 R6、 R7 表示氢原子、 可具有碳原子 5 6 7 数 1 ～ 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基、 或 -(CH2)n-X， 且R、 R、 R 中的至少一个以上表 示 -(CH2)n-X， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5
     元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、 或可具有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成 的稠合杂环， m 表示 1 ～ 4 的数。
     此外， 本发明的胶凝剂在添加到亲水性介质或疏水性介质中时， 可以合并使用表 面活性剂来促进纤维形成和凝胶形成。 作为上述表面活性剂， 可列举阴离子表面活性剂、 非 离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。
     此外， 使上述纤维附着或包接低分子化合物而得的凝胶也是本发明的对象。
     本发明的纤维以及形成凝胶的胶凝剂 ( 脂质肽 ) 如上所述， 由于分子内具有亲水 性部位和疏水性部位， 因此通过同时附着或包接例如疏水性的维生素 E 等低分子化合物和 亲水性的维生素 C 衍生物等低分子化合物， 从而容易地溶解在各种溶剂中。
     此外， 也可以使在水中为难溶性的防腐剂等化合物增溶。
     作为可以附着或包接在上述纤维上的低分子化合物的具体例， 可列举疏水性化合 物、 亲水性化合物、 难溶性化合物、 酶和芘等。
     作为上述疏水性化合物， 可列举例如， 维生素 E( 生育酚 )、 芘、 壬二酸衍生物、 视黄 醇 ( 维生素 A 醇 )、 视黄酸、 羟基肉桂酸、 咖啡因、 4- 异丙基环庚二烯酚酮、 类胡萝卜素、 虾青 素、 类固醇、 吲哚美辛 (indomethacin) 和酮洛芬等。
     作为上述亲水性化合物， 可列举例如， 维生素 C( 抗坏血酸 )、 维生素 B2( 核黄素 )、 曲酸、 葡糖胺、 壬二酸、 吡哆醇 ( 维生素 B6)、 泛酸 ( 维生素 B5)、 熊果苷和脱乙酰壳多糖等。
     作为上述难溶性化合物， 可列举苯氧基乙醇和 / 或对羟基苯甲酸甲酯等。
     作为上述酶， 可列举细胞色素 c 等。
     此外， 可以通过包含作为上述低分子化合物的如下化合物来形成可发挥美白效果 等的凝胶， 所述化合物例如， 抗坏血酸及其衍生物、 曲酸及其衍生物、 葡糖胺及其衍生物、 壬 二酸及其衍生物、 视黄醇酸及其衍生物、 吡哆醇及其衍生物、 泛酸及其衍生物、 熊果苷及其 衍生物、 生育酚及其衍生物、 羟基肉桂酸及其衍生物、 脱乙酰壳多糖、 脱乙酰壳多糖分解物、 咖啡因衍生物、 4- 异丙基环庚二烯酚酮、 类胡萝卜素和虾青素等。
     此外， 由上述纤维形成的凝胶能够具有在与液体或生物体接触的时缓慢释放所含 有的低分子化合物的所谓缓释化能力， 作为上述低分子的例子， 可列举医药、 农药或功能性 低分子等。
     虽然本发明的凝胶形成时的具体机制还不清楚， 但是认为与脂质肽分子的带电状 态相关。
     本发明的脂质肽是具有 C 末端的羧基和来源于肽部分侧链 -(CH2)n-X 基的氨基的 两性离子型化合物。认为其离子状态在仅羧基阴离子化了的状态、 仅氨基阳离子化了的状 态、 两性离子化了的状态、 两取代基都未形成离子的状态这 4 种状态之间处于平衡。
     如果考虑氨基酸残基的酸解离常数， 则可认为脂质肽分子在酸性范围来源于肽部 分的 -(CH2)n-X 基的末端氨基带正电而阳离子化， 在碱性范围肽部分 C 末端的末端羧基带负 电而阴离子化， 在中性范围则两性离子化了的状态大量存在。
     如果处于离子化了的状态， 则肽部分与水的亲和性增强， 从而进行自组装以避免 作为疏水性部位的长链部与水接触， 从而形成纳米纤维。 此时， 如果存在更大量的两性离子 状态， 则在纳米纤维之间由阳离子与阴离子形成离子键而形成交联结构， 从而形成网眼结 构。认为通过形成该网眼结构， 可以笼络更大量的水， 从而表现出优异的凝胶形成能力。此外， 这样通过低分子化合物自组装而获得的纤维， 如同通过天然高分子化合物 自组装而获得的纤维那样， 不会从自组装而得的纤维所形成的网眼结构中脱落。 而且， 胶凝 剂也不会一分子一分子从自组装体脱落而使凝胶崩解。
     另外， 可认为当将本发明的胶凝剂添加到特别是疏水性有机溶液中时， 或者根据 情况添加到亲水性溶剂、 高级醇、 脂肪酸、 脂肪酸酯等溶剂中时， 以肽部分为中心部、 脂质部 分聚集成表层部分从而形成纤维， 并同样地形成 3 维网眼结构， 从而形成凝胶。
     可认为， 这是由于本发明的胶凝剂是由具有适当碳原子数的脂肪酸与二肽构成的 脂质肽， 在疏水性部位的大小与亲水性部位的大小之间具有适度平衡， 因此能够在水溶液 和有机溶液中改变聚集形成， 从而在水溶液中或在有机溶剂中都能够凝胶化。
     如上所述， 本发明的胶凝剂可以在中性范围形成稳定的凝胶。 此外， 由于本发明的 胶凝剂是低分子化合物， 因此该胶凝剂以及所形成的纤维和凝胶都能够在环境 / 生物体内 分解， 从而可以获得生物适应性高的胶凝剂和凝胶。
     因此， 本发明的脂质肽和由该脂质肽获得的凝胶可以用作细胞培养基材、 细胞和 / 或蛋白质等生物体分子的保存材料、 外用基材、 医疗用材料、 生物化学用材料、 化妆品材料、 食品用材料、 隐形眼镜、 纸尿布、 人工致动装置、 旱作农业用材料等各种领域中的材料。此 外， 可以作为酶等的生物反应器载体， 广泛用于研究、 医疗、 分析、 各种产业。
     而且， 由于本发明的凝胶是由低分子化合物 ( 脂质肽 ) 形成的凝胶， 因此通过设定 该化合物可以形成例如根据外部刺激应答性进行溶胶 - 凝胶转换的凝胶等， 不需要进行高 分子链的修饰和 / 或共聚反应， 就能够容易附加各种功能。
     另外， 本发明的对象也可以是新的脂质肽。该新的脂质肽是式 (1b) 所示的脂质肽 及其能够药用的盐。
     ( 式中， R1 表示碳原子数 12 ～ 22 的脂肪族基， R2 表示氢原子， R3 表示 3- 吲哚甲基 或咪唑甲基。)。
     或者， 该新的脂质肽是式 (1c) 所示的脂质肽及其能够药用的盐。
     ( 式中， R1 表示碳原子数 14 ～ 22 的脂肪族基， R2 表示氢原子、 甲基、 异丙基、 异丁基 3 或 2- 丁基， R 表示 4- 氨基 -n- 丁基、 氨基甲酰基乙基、 氨基甲酰基甲基、 咪唑甲基或 3- 吲 哚甲基。)。
     另外， 在式 (1c) 中， 优选 R2 表示甲基、 异丙基、 异丁基或 2- 丁基， R3 表示 4- 氨
     基 -n- 丁基、 氨基甲酰基乙基或氨基甲酰基甲基。
     或者在式 (1c) 中， 优选 R2 表示甲基、 异丙基、 异丁基或 2- 丁基， R3 表示咪唑甲基 或 3- 吲哚甲基。
     此外， 在式 (1c) 中， 优选 R2 表示氢原子， R3 表示 4- 氨基 -n- 丁基、 氨基甲酰基乙 基或氨基甲酰基甲基。
     此外， 本发明的对象也可以是以包含下述式 (3) 所示的脂质肽或其能够药用的盐 为特征的胶凝剂， 以及式 (3) 所示的脂质肽或其能够药用的盐。
     上述式中， R8 表示碳原子数 9 ～ 23 的脂肪族基， R9 表示 -(CH2)n-X 基， R10 表示氢 原子、 或可具有碳原子数 1 或 2 的支链的碳原子数 1 ～ 4 的烷基， n 表示 1 ～ 4 的数， X 表示 氨基、 胍基、 -CONH2 基、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 5 元环、 可具有 1 ～ 3 个氮原子的 6 元环、
     或可具有 1 ～ 3 个氮原子的由 5 元环和 6 元环构成的稠合杂环。
     实施例
     以下， 列举实施例更详细地说明本发明， 但是本发明不限于这些实施例。
     [ 实施例中使用的简写符号 ]
     以下的实施例中使用的简写符号的含义如下。
     Gly ： 甘氨酸
     His ： 组氨酸
     Val ： 缬氨酸
     Ala ： 丙氨酸
     Gln ： 谷氨酰胺
     Lys ： 赖氨酸
     Trp ： 色氨酸
     HBTU ： 2-(1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲 - 六氟磷酸盐 ( 渡边化学工 业 ( 株 ))
     HOBt ： 1- 羟基 - 苯并三唑 (( 株 ) ペプチド研究所 )
     DMF ： N， N- 二甲基甲酰胺
     WSCD ： 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺
     TFA ： 三氟乙酸 ( 渡边化学工业 ( 株 ))
     TIS ： 三异丙基硅烷 ( 渡边化学工业 ( 株 ))
     NMP ： N- 甲基 -2- 吡咯烷酮
     DIPEA ： N， N- 二异丙基乙基胺 ( 东京化成工业 ( 株 ))
     DMSO ： 二甲基亚砜
     [ 脂质肽 ]
     脂质肽按照以下所示的 Fmoc 固相肽合成法的步骤来合成。树脂主要使用了氨基酸 -Barlos Resin。合成规模为 0.3 毫摩尔。
     [ 实施例 1 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·三氟乙酸盐 (TFA 盐 ) 的固相合成 ]
     在 肽 合 成 装 置 中 安 装 称 取 了 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树 脂 ( 渡 边 化 学 工 业 ( 株 ))163mg(0.125 毫 摩 尔 )( 每 1g 树 脂 附 加 了 0.77 毫 摩 尔 His) 的 反 应 容 器， 用 Fmoc 法 使 其 与 Fmoc-Gly-OH( 渡 边 化 学 工 业 ( 株 ))149mg(4 当 量 ) 缩 合， 从而获得了 H-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂。
     将 所 得 的 肽 树 脂 在 湿 润 的 状 态 下 直 接 转 移 到 手 动 反 应 装 置 中， 加入棕榈酸 (Aldrich 社 )160mg(5 当量 )、 HOBt 85mg(5 当量 )、 HBTU 235mg(5 当量 )、 DMF 1ml、 NMP 2ml， 并进行搅拌， 再添加 DIPEA 0.22ml。搅拌 1 小时后， 取样少量树脂以确认反应已结 束。滤掉反应液之后， 用 NMP、 甲醇依次洗涤树脂， 在减压下干燥， 从而获得了 N- 棕榈 酰 -Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂 187mg。
     使用 TFA-TIS- 水 (95 ∶ 2.5 ∶ 2.5)1.8ml 对全部干燥树脂进行处理， 将所得的 37mg 粗肽通过使用 ODS 柱的制备 HPLC 装置进行纯化。收集目标纯度的溶出分离液并蒸馏 除去乙腈， 经过冷冻干燥， 从而获得了 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 32mg。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.96(1H， s)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 8.04(1H， t， J ＝ 6.3Hz)， 7.36(1H， s， )， 4.57-4.50(1H， m)， 3.65(2H， d ＝ 6， 3Hz)， 3.14(1H， m)， 2.99(1H， m)， 2.10(2H， t， J ＝ 7.5Hz)， 1.47(2H， m)， 1.23(24H， s)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.6Hz). +
     ·MS(EI)m/z ： 451.4(M +1， bp)
     HPLC 纯化条件 ：
     柱： YMC-Pack ODS-A(250×20mm I.D.)
     流速 ： 10ml/ 分钟
     溶出 ： MeCN/0.1％ TFAaq. ＝ 45/55-(80 分钟， liner gradient)-65/35
     检测波长 ： 220nm
     温度 ： 室温
     [ 实施例 2 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的液相合成 ]
    
     将 Gly-tBu·HCl(8.82g， 52.6 毫摩尔 )、 棕榈酰氯 (15.2ml， 50.1 毫摩尔 ) 溶解在 氯仿 200ml 中， 在冰冷却、 搅拌的条件下经过 10 分钟向其中滴加三乙胺 (14.6ml， 105 毫摩 尔 )， 然后使其缓慢回到室温并搅拌 15 小时。 在添加水进行分液后， 将有机层用饱和食盐水
     洗涤， 并用硫酸镁干燥。 在减压浓缩后， 用己烷洗涤残渣， 再进行过滤， 从而获得了作为无色 固体的目标化合物 17.4g(94％ )。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.09(1H， t， J ＝ 6.3Hz)， 3.67(2H， d， J ＝ 6.3Hz)， 2.09(2H， t， J ＝ 7.8Hz)， 1.48(2H， m)， 1.39(9H， s)， 1.23(24H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.9Hz).
     ·MS(EI)m/z ： 314.3(M+-Boc-1， bp)
    
     在 N- 棕榈酰 -Gly-OtBu(17.4g， 47.1 毫摩尔 ) 中添加 4M HCl/AcOEt(118ml， 0.471 毫摩尔 )， 在室温下搅拌 1 小时。 在减压浓缩后， 用己烷洗涤残渣， 从而获得了作为无色粉末 的目标化合物 11.4g(77％ )。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 12.43(1H， brs)， 8.07(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 3.70(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 2.09(2H， t， J ＝ 7.8Hz)， 1.47(2H， m)， 1.23(24H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.9Hz).
    
     在 N- 棕榈酰 -Gly(10.0g， 31.9 毫摩尔 ) 中加入 His(Trt)-OtBu(15.0g， 33.1 毫摩 尔 )、 HOBt·H2O(5.13g， 33.5 毫摩尔 )， 在冰冷却下搅拌， 加入 WSCD 的盐酸盐 (6.42g， 33.5 毫摩尔 )， 在冰冷却下搅拌 30 分钟， 再在室温下搅拌 18 小时。加入水 (500ml)、 乙酸乙酯 (400ml) 并进行分液， 用乙酸乙酯 (200ml) 萃取水层。将有机层合并， 并依次用饱和碳酸氢 钠水溶液、 饱和食盐水、 10％柠檬酸水溶液、 饱和食盐水洗涤， 再用硫酸镁进行干燥。 减压浓 缩， 从而获得了作为淡黄色油状物质的目标化合物 28.1g(118％ )。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 7.77(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.35-7.29(10H， m)， 7.13-7.07(6H， m)， 6.64-6.58(2H， m)， 4.67(1H， m)， 3.98(2H， m)， 2.98(2H， m)， 2.22(2H， m)， 1.61(2H， m)， 1.34(9H， s)， 1.25(24H， brs)， 0.87(3H， t， J ＝ 6.6Hz).
    
     在 冰 冷 却 下， 在 N- 棕 榈 酰 -Gly-His(Trt)-OtBu(23.0g， 30.8 毫 摩 尔 ) 中 加 入 TFA(206ml)- 三异丙基硅烷 (10.8ml)-H2O(10.8ml) 的混合物， 在室温下搅拌 1 小时。 在减压 浓缩后， 用二异丙醚洗涤， 接着用乙醚洗涤， 然后用膜滤器滤出。将滤出物用 TFA(35ml)- 乙 醚 (800ml) 进行重沉淀， 在减压下干燥， 从而获得了目标化合物 16.2g(93％ )。
     [ 实施例 3 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的无保护合成法 ]
    
     在冰冷却、 搅拌的条件下， 在棕榈酰氯 (165ml， 0.544 摩尔 ) 的氯仿 1L 溶液中 一点一点地加入 N- 羟基琥珀酰亚胺 (69.8g， 0.598 摩尔 )， 然后经过 30 分钟滴加三乙 胺 (83.1ml， 0.598 摩尔 )， 然后在冰冷却下搅拌 30 分钟， 使其缓慢回到室温并搅拌 7 小 时。 用 水 (500ml×3) 洗 涤， 然 后 用 硫 酸 镁 干 燥， 然 后 减 压 浓 缩， 从而获得了无色固体 260.3g(quant)。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 2.80(4H， s)， 2.65(2H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.61(2H， quintet， J ＝ 7.2Hz)， 1.24(24H， s)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.3Hz).
    
     将上述合成的 N- 棕榈酰氧基 - 琥珀酰亚胺全部 (260.3g) 悬浮在 DMF750ml 中， 在冰冷却、 搅拌的条件下， 滴加在水 250ml 中溶解了 Gly(56.3g， 0.750 摩尔 ) 与三乙胺 (83.2ml， 0.598 摩尔 ) 而得的溶液， 再在冰冷却下搅拌 30 分钟， 然后使其缓慢回到室温并搅 拌 15 小时。 将使 6N 盐酸 100ml 溶解在水 1L 中而调制得到的 pH 值为 3 的水溶液在冰冷却下 搅拌， 向其中滴加先前的包含 N- 棕榈酰氧基 - 琥珀酰亚胺的反应溶液， 滤出析出的固体。 将 滤出物用水 2L 洗涤， 接着用己烷 1L 洗涤， 然后回收， 从而获得了目标化合物 114g(67％ )。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.10(1H， t， J ＝ 6Hz)， 3.71(2H， d， J ＝ 6Hz)， 2.10(2H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.48(2H， m)， 1.23(24H， s)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.3Hz).
    
     使上述合成的 N- 棕榈酰 -Gly 114g(0.364 摩尔 )、 N- 羟基琥珀酰亚胺 (44.0g， 0.382 摩尔 ) 悬浮在 DMF 620ml 中， 在冰冷却下搅拌， 向其中加入 WSCD 的盐酸盐 (73.2g， 0.382 摩尔 )， 在冰冷却下搅拌 30 分钟， 再在室温下搅拌 20 小时。加入冰水 1.5L 并滤出不 溶物， 使用 5L 水洗涤， 再使用 1.5L 乙醚洗涤， 然后将所得的固体物质在减压下干燥， 从而定 量地获得了无色固体 198g。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.46(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 4.22(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 2.89(4H， s)， 2.13(2H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.49(2H， m)， 1.23(24H， s)， 0.85(3H， t， J＝ 6.3Hz).
    
     使上述合成的 N- 棕榈酰氧基 - 甘氨酰氧基琥珀酰亚胺全部 198g 悬浮在 DMF 中， 在冰冷却搅拌的条件下， 加入在水 350ml 中悬浮了 L- 组氨酸 113g(0.728 摩尔 ) 与三乙胺
     55.6ml(0.400 摩尔 ) 而得的溶液。然后， 在冰冷却下搅拌 30 分钟， 然后使其升温至室温再 搅拌 17 小时。将析出的固体直接滤出， 从而获得了固体。将该固体加入三氟乙酸 120ml 与 冰水 1.5L 混合而得的溶液中并搅拌， 然后滤出不溶物， 将所得的固体倒入有把手的玻璃杯 中， 用水 2L 洗涤三次， 随后使其在减压下干燥。将所得的干燥固体溶解在三氟乙酸 400ml 中， 用膜滤器滤去少量不溶物， 然后将滤液减压浓缩至约半量， 然后用乙醚洗涤， 使固体在 减压下干燥。 将该固体用水洗涤适当次数后， 将所得的固体在减压下干燥， 从而获得了无色 固体 112g(54％ )。
     [ 实施例 4 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体的合成 ]
     在 作 为 实 施 例 3 的 合 成 中 间 体 的 N- 棕 榈 酰 氧 基 - 甘 氨 酰 氧 基 琥 珀 酰 亚 胺 2.0g(4.86 毫摩尔 ) 中加入 DMF 175mL， 使用冰浴进行冷却。然后， 加入水 45mL、 三乙胺 0.74mL(5.46 毫摩尔， 1.1 当量 )、 H-L-His-OH 1.50g(9.72 毫摩尔， 2.0 当量 )， 使其反应 30 分钟。然后， 使其自然升温至室温， 然后在室温下反应 23.5 小时。
     反应结束后， 将反应溶液 ( 凝胶状 ) 进行离心分离 (4℃， 10,000rpm， 15 分钟 )， 进 行冷冻干燥 (7 小时 ×2)。 将除去了上清液的凝胶状生成物溶解在甲醇 350mL 中， 过滤出不 溶物， 将滤液减压浓缩， 从而制成 (A) 液。
     另一方面， 将离心分离后的上清液 (DMF/ 水层 ) 在冰箱中冷却 15 小时， 进行离心 分离 (4℃， 10,000rpm， 25 分钟 )， 然后除去上清液并进行冷冻干燥 (7 小时 ×3)。然后， 溶 解在甲醇 250mL 中， 过滤出不溶物， 从而制成 (B) 液。
     在 (A) 液中加入 (B) 液， 减压浓缩， 用氯仿 150mL、 水 150mL 洗涤， 从而获得了白色 固体 698.3mg(32％ )。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.06(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 7.56(1H， s)， 6.81(1H， s)， 4.38(1H， q， J ＝ 7.8Hz)， 3.69(2H， dd， J ＝ 5.7Hzand J ＝ 10.2Hz)， 2.89(2H， m)， 2.20(2H， t， J ＝ 6.9Hz)， 1.48(2H， m)， 1.23(24H， s)， 0.85(3H， t， J ＝ 7.2Hz)
     ·MS(EI)m/z ： 451.43(M++1， bp)
     [ 实施例 5 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐中和法 ]
     在样品瓶中称取 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐 500mg， 向其中加入 milli-Q 水 10ml， 然后加入 0.05M 氢氧化钠水溶液 17.7ml 并混合。将其放入 90℃的热水浴中， 一边轻 轻振动一边使其完全溶解， 放冷后， 将冷冻干燥而得的固体用水洗涤适当次数， 然后在减压 下进行干燥， 从而定量地获得了中和体 399g。
     [ 实施例 6 ： N- 月桂酰 -Gly-His·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 即装入 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与月桂酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而以 82％ 的收率获得了目标化合物。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.59(1H， s)， 8.19(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.05(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 7.22(1H， s)， 4.50(1H， m)， 3.65(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 3.02(2H， m)， 2.11(2H， t， J ＝ 8.1Hz)， 1.47(2H， m)， 1.23(16H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.9Hz). +
     ·MS(EI)m/z ： 395.4(M +1， bp)， 214.9
     [ 实施例 7 ： N- 山萮酰 -Gly-His·TFA 盐的合成 ]用与实施例 1 同样的步骤， 即装入 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与山萮酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而以 82％ 的收率获得了目标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.45(1H， s)， 8.18(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 8.05(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 7.16(1H， s)， 4.48(1H， m)， 3.65(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 3.00(2H， m)， 2.10(2H， t， J ＝ 7.5Hz)， 1.47(2H， m)， 1.23(36H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 7.2Hz) +
     ·MS(EI)m/z ： 535.6(M +1， bp)， 363.3， 270.1
     [ 实施例 8 ： N- 肉豆蔻酰 -Gly-His·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 即装入 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与肉豆蔻酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而以 89％ 的收率获得了目标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.93(1H， s)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 8.05(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 7.35(1H， s)， 4.50(1H， m)， 3.65(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 3.06(2H， m)， 2.10(2H， t， J ＝ 7.5Hz)， 1.46(2H， m)， 1.23(20H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.6Hz). +
     ·MS(EI)m/z ： 423.4(M +1， bp) [ 实施例 9 ： N- 棕榈酰 -Gly-Lys·TFA 盐的合成 ]
     用 与 实 施 例 1 同 样 的 步 骤， 但 是 装 入 H-Lys(Boc) 树 脂， 用 Fmoc 法 使 其 与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而获得了目 标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.05-7.98(2H， m)， 7.66(2H， brs)， 4.18(1H， m)， 3.70(2H， m)， 2.76(2H， m)， 2.10(2H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.73-1.47(6H， m)， 1.37-1， 23(26H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.6Hz).
     ·MS(EI)m/z ： 423.4(M++1， bp)
     [ 实施例 10 ： N- 棕榈酰 -Ala-His·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 即装入 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Ala-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而获得了目 标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.49(1H， s)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.97(1H， d， J ＝ 7.2Hz)， 7.20(1H， s)， 4.47(1H， m)， 4.23(1H， m)， 3.07(2H， m)， 2.07(2H， t， J ＝ 6.9Hz)， 1.45(2H， m)， 1.23(24H， brs)， 1.16(3H， d， J ＝ 6.9Hz)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.6Hz). +
     ·MS(EI)m/z ： 442.4(M +1， bp)， 297.2
     [ 实施例 11 ： N- 棕榈酰 -Val-His·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 即装入 H-His(Trt)-Trt(2-Cl) 树脂， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Val-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而获得了目 标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz ， DMSO-d6， δ ppm) ： 8.53(1H ， s) ， 8.31(1H ， d， J ＝ 7.5Hz) ， 7.82(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.20(1H， s)， 4.49(1H， m)， 4.09(1H， t， J ＝ 7.5Hz)， 3.00(2H， m)， 2.22-1.89(3H， m)， 1.47(2H， m)1.23(24H， brs)， 0.83(9H， m) +
     ·MS(EI)m/z ： 493.4(M +1， bp)
     [ 实施例 12 ： N- 棕榈酰 -Gly-Trp·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 但是装入 Trp(Boc)Alko 树脂 ( 渡边化学工业 ( 株 ))， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水 处理， 从而获得了目标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 10.83(1H， s)， 7.99-7.91(2H， m)， 7.50(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.21-6.94(3H， m)， 4.47(1H， m)， 3.67(2H， m)， 3.17(1H， m)， 3.02(1H， m)， 2.07(2H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.45(23H， m)， 1.23(24H， brs)， 0.85(3H， t， J＝ 6.6Hz).
     ·MS(EI)m/z ： 500.4(M++1， bp)， 205.1
     [ 实施例 13 ： N- 棕榈酰 -Gly-Gln·TFA 盐的合成 ]
     用与实施例 1 同样的步骤， 但是装入 Gln(Trt)-Alko( 渡边化学工业 ( 株 ))， 用 Fmoc 法使其与 Fmoc-Gly-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处 理， 从而获得了目标化合物。 1
     · H-HMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.07(1H， d， J ＝ 7.5Hz)， 7.95(1H， m)， 4.16(1H， m)， 3.70(2H， m)， 2.10-2.08(4H， m)， 1.92(1H， m)， 1.75(1H， m)， 1.47(2H， m)1.23(24H， brs)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.6Hz).
     ·MS(EI)m/z ： 442.3(M++1， bp)， 130.1
     [ 实施例 14 ： N- 棕榈酰 -His-Gly·TFA 盐的合成 ]
     用 与 实 施 例 1 同 样 的 步 骤， 但 是 装 入 甘 氨 酸 Alko 树 脂， 用 Fmoc 法 使 其 与 Fmoc-His-OH 缩合， 最后与棕榈酸 (Aldrich 社 ) 反应， 进行 TFA-TIS- 水处理， 从而获得了目 标化合物。 1
     · H-NMR(300MHz， DMSO-d6， δppm) ： 8.70(1H， s， C-2His)， 8.22(1H， t， J ＝ 6Hz， NH Gly)， 8.07(1H， d， J ＝ 8.7Hz， NH His)， 7.22(1H， s， C-5His)， 4.62(1H， m， α-CH His)， 3.84-3.67(2H， m， α-CH2Gly)， 3.07(1H， m， β-CH2a， His)， 2.84(1H， m， β-CH2b， His)， 2.07(2H， t， J ＝ 7.8Hz， CH2Pal)， 1.40(2H， m， CH2Pal)， 1.23(24H， brs， CH2Pal)， 0.85(3H， t， J ＝ 6.9Hz， CH3Pal)
     ·MS(EI)m/z ： 451.4(M++1， bp)
     [ 实施例 15 ： 用纯水进行的脂质肽的凝胶化的评价 ]
     将上述实施例 1、 6、 7、 8 和 10 中合成的脂质肽加入样品管中， 加入纯水 ( 金属、 自 由离子 ) 以形成脂质肽浓度为 0.25 或 0.5％ (w/v)(w 是指质量 (g)， v 是指体积 (mL)) 的 溶液， 将其加热至 90℃以上使脂质肽溶解， 然后放冷。
     将放冷后溶液的流动性丧失、 即使倒置样品管溶液也不会流下的状态判定为 “凝 胶化 ( ○ )” 。结果示于表 1。
     [ 表 1] 用纯水进行的脂质肽的凝胶化的评价
     [ 实施例 16 ： 用缓冲液进行的脂质肽的凝胶化的评价 ]
     将实施例 3 ～ 10 和实施例 14 所合成的脂质肽加入样品管中， 分别加入 3 种磷酸 缓冲液 (PBS)(PH ＝ 2.6、 7.4 或 10) 以形成脂质肽浓度为 0.25 或 0.5％ (w/v) 的溶液 ( 条 件 A ～ F)， 然后将其加热至 90℃以上使脂质肽溶解， 然后放冷。
     将放冷后溶液的流动性丧失、 即使倒置样品管溶液也不会流下的状态判定为 “凝 胶化” 。结果示于表 2。另外， 在表中， 将凝胶化了的情况记为 “○” ， 将未凝胶化的情况记为 “×” ， 将未进行评价的情况记为 “-” 。
     [ 表 2] 用缓冲液进行的脂质肽的凝胶化评价
     如表 2 所示， 在酸性范围 (pH ＝ 2.6)， 当浓度为 0.5％时， N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐、 N- 月桂酰 -Gly-His·TFA 盐、 N- 山萮酰 -Gly-His·TFA 盐、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-His·TFA 盐 和 N- 棕 榈 酰 -Ala-His·TFA 盐 发 生 了 凝 胶 化。 此 外， 当 浓 度 为 0.25 ％ 时， N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐、 N- 月桂酰 -Gly-His·TFA 盐、 N- 肉豆蔻酰 -Gly-His·TFA 盐和 N- 棕 榈酰 -Ala-His·TFA 盐发生了凝胶化。在中性范围 (pH ＝ 7.4)， 实施例 16 中使用的全部脂质肽在浓度为 0.25 或 0.5％ 的任一情况下都发生了凝胶化。
     另一方面， 在碱性范围 (pH ＝ 10)， 当浓度为 0.5％时， 实施例 16 中使用的全部脂 质肽都发生了凝胶化， 但是当浓度为 0.25％时， 仅 N- 月桂酰 -Gly-His·TFA 盐发生了凝胶 化。
     [ 实施例 17 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐在各种溶液中凝胶化的评价 ]
     将上述实施例 1 ～ 3 所合成的 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐分别加入各螺纹 管 ( マルエム No.1， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 加入下述表 3 所示的各种溶液以使这些 N- 棕 榈酰 -Gly-His·TFA 盐 ( 也称为 Pal-GH(TFA)。) 的浓度为 0.5 或 1％ (w/v)， 在微量恒温 仪高温槽 ( 日本ジエネテイクス ( 株 ) 制 ) 中加热至 100℃， 然后， 在室温下放置。
     将溶液的流动性丧失、 即使倒置螺纹管溶液也不会流下的状态判定为 “凝胶化” ， 并观察该凝胶状态。所得的结果示于表 3。
     另外， 由于实施例 1 ～ 3 所合成的 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐都显示同样 的凝胶化能力， 因此表 3 中没有区别地显示。
     [ 表 3]N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA 盐 ) 在各种溶液中的凝胶化的评价
     溶剂 50％液体石蜡水溶液 50％丙二醇水溶液 50％ 1， 3- 丁二醇水溶液 50％聚乙二醇 400 水溶液 聚乙二醇 400 50％甘油水溶液 70％甘油水溶液 甘油
     Pal-GH(TFA) 浓度％ (w/v) 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 0.5 0.5 1.0 凝胶状态 白色凝胶 白色凝胶 白色凝胶 白色凝胶 透明凝胶 白色凝胶 透明凝胶 透明凝胶[ 实 施 例 18 ： 使 用 了 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 和 N- 棕 榈 酰 -Gly-Gly-Gly-His·TFA 盐的磷酸缓冲液的凝胶化的评价 ]
     实施例 18 以及后述实施例 19 中使用的 N- 棕榈酰 -Gly-Gly-Gly-His·TFA 盐如 下合成。
     将组氨酸 Barlos 树脂 ( 渡边化学工业 ( 株 )) 约 390mg 添加到 PD-10 柱中， 用 二氯甲烷 (DCM)5ml 洗涤 3 次， 再使用二甲基甲酰胺 (DMF)5ml 洗涤 3 次。接下来， 添加 Fmoc-Gly-OH( 渡边化学工业 ( 株 )) 约 270mg 和缩合剂溶液 1( 将 HBTU 3.05g、 HOBt 1.25g 溶解在 DMF 16ml 中而得的溶液 )2.1ml， 再添加缩合剂溶液 2( 将 DIPEA 2.75ml 溶解在 DMF 14.25ml 中而得的溶液 )2.1ml。
     使用振动器将它们搅拌 30 分钟， 然后使用 DMF 5ml 洗涤 5 次， 接着使用 DCM 5ml 洗涤 3 次， 再使用 DMF5ml 洗涤 3 次。
     接下来， 加入 20％哌啶 /DMF 溶液 5ml， 搅拌 1 分钟， 除去该溶液， 然后再加入 20％ 哌啶 /DMF 溶液 5ml， 搅拌 45 分钟， 使用 DMF 5ml 洗涤 5 次。
     然后， 分别添加 Fmoc-Gly( 渡边化学工业 ( 株 ))270mg、 缩合剂 1 和缩合剂 2 各2.1ml， 使用振动器搅拌 20 分钟， 然后使用 DMF 5ml 洗涤 5 次， 使用 DCM 5ml 洗涤 3 次， 再使 用 DMF 5ml 洗涤 3 次。然后， 加入 20％哌啶 /DMF 溶液 5ml， 搅拌 1 分钟， 然后丢弃溶液， 再 次加入 20％哌啶 /DMF 溶液 5ml， 搅拌 45 分钟， 使用 DMF5ml 洗涤 5 次。
     将棕榈酸 ( 东京化成工业 ( 株 )) 约 230mg 添加到柱中， 分别添加缩合剂 1 和缩合 剂 2 各 2.1ml， 使用振动器搅拌 90 分钟。在反应后， 使用 DMF 5ml 洗涤 5 次， 接着使用 DCM 5ml 洗涤 5 次， 再使用甲醇 5ml 洗涤 5 次， 然后， 将树脂真空干燥过夜。
     在干燥后， 将三氟乙酸 3.8ml 和三异丙基硅烷 0.1ml 添加到柱中， 搅拌 1 小时。
     在回收的混合溶液中添加水使生成物析出， 然后进行抽滤， 从而回收生成物。 在进 行冷冻干燥后， 使用乙腈 4ml 洗涤 3 次， 从而获得了目标化合物。 +
     ·C26H46N5O5 的 FT-MS m/z 的理论值 ： [M+H]+507.34207， 实测值 ： 507.92
     将 以 5 质 量 ％ 的 比 例 含 有 N- 棕 榈 酰 -Gly-Gly-His·TFA 盐 的 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 (10.4mg) 加入到螺纹管 (( 株 ) マルエム， No.3) 中， 添加磷酸缓冲 液 ( 和光纯药工业 ( 株 ) 制 phosphate buffer powder， 1/15 摩尔 /L， PH ＝ 7.4， 组成 ： Na2HPO47.6g， KH2PO41.8g/L) 以使浓度为 0.5％ (w/v)， 用干式恒温器 (First Gene 社制 ) 加 热 (105℃， 10 分钟 )， 放冷后， 确认溶液的流动性丧失、 即使将样品管倒置溶液也不会流下 的状态， 由此判定发生了凝胶化。
     观察到含有 5％ N- 棕榈酰 -Gly-Gly-His·TFA 盐的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 在 0.5％ (w/v) 浓度下， 通过以磷酸缓冲液为介质的加热而凝胶化。
     [ 实 施 例 19 ： 使 用 了 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 和 N- 棕 榈 酰 -Gly-Gly-Gly-His·TFA 盐的超纯水的凝胶化的评价 ]
     将 含 有 5 ％ N- 棕 榈 酰 -Gly-Gly-His·TFA 盐 的 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 (10.4mg) 加入到螺纹管 (( 株 ) マルエム， No.3) 中， 添加超纯水 ( 栗田工业 ( 株 ) 制 ) 以 使浓度为 1％ (w/v)， 用干式恒温器 (First Gene 社制 ) 加热 (105℃， 10 分钟 )， 放冷后， 确 认溶液的流动性丧失、 即使将样品管倒置溶液也不会流下的状态， 由此判定发生了凝胶化。
     观察到含有 5％ N- 棕榈酰 -Gly-Gly-His·TFA 盐的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 在 1％ (w/v) 浓度下， 通过以超纯水为介质的加热而凝胶化。
     [ 实施例 20 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐以水为介质来制成凝胶和凝 胶片 ]
     将实施例 1 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA)3mg 加入到螺纹管 ( マルエム No.3， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))0.6ml 以 使浓度为 0.5 ％ (w/v)， 在 105 ℃下加热 5 分钟， 然后室温静置， 从而制成 0.5 ％ N- 棕榈 酰 -Gly-His(TFA) 的凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))2ml， 在 72 小时内全面地观 察是否片化。观察到以水为介质制成的 N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA) 凝胶在水浸渍液中不溶 解， 而形成片状凝胶。
     [ 实施例 21 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐以甘油溶液为介质来制成凝 胶和凝胶片 ]
     将实施例 1 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 9.1mg 加入到螺纹管 ( マルエ ム No.3， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中分别加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 )) 和甘油 ( 纯正化学 ( 株 )) 各 0.91ml 以使浓度为 0.5％ (w/v)， 在 105℃下加热 5 分钟， 然后室温 静置， 从而制成 0.5％ N- 棕榈酰 -Gly-His ·TFA 盐的甘油溶液的凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))2ml， 在 72 小时内全面地观 察是否片化。观察到以甘油溶液为介质制成的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的凝胶在水浸 渍液中不溶解， 而形成片状凝胶。
     [ 实施例 22 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His 的三氟乙酸盐以甘油为介质来制成凝胶和 凝胶片 ]
     将实施例 1 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 4.6mg 加入到螺纹管 ( マルエ ム No.3， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入甘油 0.46ml 以使浓度为 1％ (w/v)， 在 105℃ 下加热 5 分钟， 然后室温静置， 从而制成 1％ N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的甘油凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))2ml， 在 72 小时内全面地观 察是否片化。观察到以甘油为介质制作的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的凝胶在水浸渍液 中不会溶解， 而形成片状凝胶。
     [ 实施例 23 ： N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体在水中和在各种 pH 下的凝胶化的评价 ]
     将实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体加入到螺纹管 ( マルエム No.1， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入下述表 4 所示的各种溶液以使 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游 离体 ( 也称为 Pal-GH( 游离 )) 的浓度分别为 0.1％、 0.2％、 0.5％、 1％或 2％ (w/v)， 用微量 恒温仪高温槽 ( 日本ジエネテイクス ( 株 ) 制 ) 将其加热到 100℃， 然后， 在室温下放置。 放冷后， 将溶液的流动性丧失、 即使将螺纹管倒置溶液也不会流下的状态判定为 “凝胶化” 。结果示于表 4。另外在表中， 将凝胶化了的情况记为 “○” ， 将溶胶化了的情况记 为 “×” ， 将未进行评价的情况记为 “-” 。
     [ 表 4]N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体在各种 pH 下的凝胶化的评价
     [ 实施例 24 ： N- 棕榈酰 -Gly-His 游离体在甘油溶液中的凝胶化的评价 ]
     将实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体加入到螺纹管 ( マルエム No.1， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中分别加入下述表 5 所示的各浓度的甘油溶液以使 N- 棕榈 酰 -Gly-His·游离体的浓度分别为 0.2％、 0.25％、 0.5％或 1％ (w/v)， 用微量恒温仪高温 槽 ( 日本ジエネテイクス ( 株 ) 制 ) 将其加热到 100℃， 然后， 在室温下放置。
     将溶液的流动性丧失、 即使将螺纹管倒置溶液也不会流下的状态判定为 “凝胶 化” 。所得结果示于表 5。另外在表中， 将凝胶化了的情况记为 “○” ， 将部分凝胶化了的情 况记为 “△” ， 将未进行评价的情况记为 “-” 。
     [ 表 5]N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体在甘油溶液中的凝胶化的评价
     [ 实施例 25 ： N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体在丙二醇 (PG) 溶液中的凝胶化的评价 ]
     将实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体加入到螺纹管 ( マルエム No.1， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入下述表 6 所示的各浓度的丙二醇溶液以使 N- 棕榈 酰 -Gly-His·游离体的浓度分别为 0.25％、 0.5％或 1％ (w/v)， 用微量恒温仪高温槽 ( 日 本ジエネテイクス ( 株 ) 制 ) 将其加热到 100℃， 然后， 在室温下放置。
     将溶液的流动性丧失、 即使将螺纹管倒置溶液也不会流下的状态判定为 “凝胶 化” 。所得结果示于表 6。另外在表中， 将凝胶化了的情况记为 “○” ， 将部分凝胶化了的情 况记为 “△” ， 将未形成凝胶的情况记为 “×” 。
     [ 表 6]N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体在丙二醇 (PG) 溶液中的凝胶化的评价
     [ 实施例 26 ： N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体在无机盐、 氨基酸或有机物添加溶液中 的凝胶化的评价 ]
     将实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体加入到螺纹管 ( マルエム No.1， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入溶解了下述表 7 中记载的各添加物的水溶液以使 N- 棕 榈酰 -Gly-His· 游离体的浓度为 0.5％或 1％ (w/v)， 用微量恒温仪高温槽 ( 日本ジエネテ イクス ( 株 ) 制 ) 将其加热到 100℃， 然后， 在室温下放置。
     将溶液的流动性丧失、 即使将螺纹管倒置溶液也不会流下的状态判定为 “凝胶 化” 。所得的结果示于表 7。另外在表中， 将凝胶化了的情况记为 “○” ， 将部分凝胶化了的 情况记为 “△” ， 将未进行评价的情况记为 “-” 。
     [ 表 7]N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体在无机盐、 氨基酸或有机物添加溶液中的凝胶 化的评价
     [ 实施例 27 ： 0.25％ (w/v) 的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体在丙二醇水溶液 (65％ (w/w))( 添加乳酸·乳酸钾 ) 中的凝胶化的评价 ]
     将上述实施例 4 所得的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体 (25mg) 加入到螺纹管 (( 株 ) マルエム， No.7) 中， 加入 65％ (w/w) 丙二醇水溶液以使 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体浓度 为 0.25％ (w/v)， 再以相对于溶解液总量为 5％ (w/w) 的浓度添加乳酸钾∶乳酸 (95 ∶ 5)， 用干式恒温器 (First Gene 社制 ) 在 75℃下加热 10 分钟， 将所得的溶解液转移到喷雾瓶 (( 株 ) マルエム， No.3L)， 放冷至室温。
     放冷后， 确认溶液的流动性丧失、 即使将样品管倒置溶液也不会流下的状态， 由此 判定发生了凝胶化。
     [ 实施例 28 ： 0.2％ (w/v) 的 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体在丙二醇水溶液 (65％ (w/w))( 添加乳酸·乳酸钾 ) 中的凝胶化的评价 ]
     将上述实施例 4 所得的 N- 棕榈酰 -Gly-His 游离体 (80mg) 加入到螺纹管 (( 株 ) マルエム， No.7) 中， 加入 65％ (w/w) 丙二醇水溶液以使 N- 棕榈酰 -Gly-His 游离体的浓度 为 0.2％ (w/v)， 再以相对于溶解液总量为 5％ (w/w) 的浓度添加乳酸钾∶乳酸 (95 ∶ 5)， 用干式恒温器 (First Gene 社制 ) 在 93 ℃下加热 5 分钟， 将所得的溶解液转移到喷雾瓶 (( 株 ) マルエム， No.3L) 中， 放冷至室温。
     放冷后， 确认溶液的流动性丧失、 即使将样品管倒置溶液也不会流下的状态， 由此 判定发生了凝胶化。
     [ 实施例 29 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐以甘油和聚乙二醇 400 为介质来制 成凝胶和凝胶片 (1)]
     将 实 施 例 1 ～ 3 所 调 制 的 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 50.4mg 分 别 加 入 到 螺 纹 管 ( マ ル エ ム No.7， ( 株 ) マ ル エ ム 制 ) 中， 向 其 中 添 加 聚 乙 二 醇 400( 和 光 纯 药 工 业 ( 株 ))1ml、 乙 醇 1.5ml、 70 ％ 甘 油 ( 纯 正 化 学 ( 株 )) 水 溶 液 8ml 以 使 N- 棕 榈 酰 -Gly-His· TFA 盐的浓度为 0.5％ (w/v)， 用干式恒温器 (FirstGene 社制 ) 加热 (105℃， 8 分钟 )， 然后室温静置， 从而形成了凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))20ml， 在 72 小时内全面地观
     察是否片化。观察到以甘油和聚乙二醇 400 为介质制成的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的 凝胶在水浸渍液中不溶解， 而形成片状凝胶。
     [ 实施例 30 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐以甘油和聚乙二醇 400 为介质来制 成凝胶和凝胶片 (2)]
     将 实 施 例 1 ～ 3 所 调 制 的 N- 棕 榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 52.5mg 分 别 加 入 到 螺 纹 管 ( マ ル エ ム No.7， ( 株 ) マ ル エ ム 制 ) 中， 向 其 中 添 加 聚 乙 二 醇 400( 和 光 纯 药 工 业 ( 株 ))0.5ml、 乙 醇 1ml、 70 ％ 甘 油 ( 纯 正 化 学 ( 株 )) 水 溶 液 8ml 以 使 N- 棕 榈 酰 -Gly-His· TFA 盐的浓度为 0.5％ (w/v)， 用干式恒温器 (FirstGene 社制 ) 加热 (105℃， 8 分钟 )， 然后室温静置， 从而形成了凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))20ml， 在 72 小时内全面地观 察是否片化。观察到以甘油和聚乙二醇 400 为介质制成的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的 凝胶在水浸渍液中不溶解， 而形成片状凝胶。
     [ 实施例 31 ： 包接吲哚美辛、 l- 薄荷醇的 N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA) 凝胶片 ]
     将实施例 1 ～ 3 所调制的棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 50.2mg 与吲哚美辛 104.7mg 和 l- 薄荷醇 220mg 一起加入到螺纹管 ( マルエム No.7， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中添 加聚乙二醇 400( 和光纯药工业 ( 株 ))0.5ml、 乙醇 1.5ml、 70％甘油 ( 纯正化学工业 ( 株 )) 水溶液 8ml 以使 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的浓度为 0.5％ (w/v)， 用干式恒温器 (First Gene 社制 ) 加热 (105℃， 8 分钟 )， 然后室温静置， 从而形成了淡黄色凝胶。本凝胶的手感 为能拉伸、 有弹性。
     确 认 形 成 凝 胶 后， 室 温 静 置 45 天， 然后加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))20ml， 在 72 小时内全面地观察是否片化。观察到本凝胶在水浸渍液中不溶解， 而形 成片状凝胶。
     [ 实施例 32 ： δ- 苯胺基 -1- 萘磺酸 (ANS) 插入到 N- 棕榈酰 -Gly-His 三氟乙酸 盐自组装而形成的纤维中的确认试验 ]
     将 作 为 疏 水 性 环 境 应 答 性 探 测 器 的 8- 苯 胺 基 -1- 萘 磺 酸 (ANS) 溶 解 在 pH7.5 的磷酸缓冲液中以使其最终浓度为 5μM， 向其中加入实施例 1 所调制的 N- 棕榈 酰 -Gly-His·TFA 盐以使浓度为 0.5 重量％， 调制出凝胶。
     此外， 作为对照， 调制在 pH7.5 磷酸缓冲液中仅添加 0.5 重量％浓度的 N- 棕榈 酰 -Gly-His·TFA 盐而得的凝胶、 以及 5μM ANS 的 pH7.5 磷酸水溶液 ( 不添加 N- 棕榈 酰 -Gly-His·TFA 盐 )。
     对于这些各凝胶和溶液， 分别测定荧光强度 ( 激发波长 (ex) 为 350nm， 荧光波长 (em) 为 480nm)。所得的结果示于图 2。
     如 图 2 所 示，在 5μM ANS 的 pH7.5 磷 酸 水 溶 液 和 0.5 重 量 ％ N- 棕 榈 酰 -Gly-His(TFA) 的 pH7.5 磷酸水溶液凝胶中， 几乎观测不到荧光强度， 与此相对， 在 0.5 重量％ N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA) 的 pH7.5 磷酸水溶液凝胶中加入了 ANS 而得的凝胶中， 在 460nm 附近观测到了强荧光强度。 该结果说明， ANS 插入 ( 包接 ) 到 N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA) 自组装而形成的纤维中。
     另外， 与上述同样地使用以最终浓度为 5μM 溶解在 pH7.5 的磷酸缓冲液中而得的 ANS， 分别制成 0.5 重量％琼脂糖凝胶、 3 重量％藻酸钠凝胶、 5 重量％聚丙烯酰胺凝胶， 但是这些凝胶中的 ANS 都与磷酸水溶液中的 ANS 同样地几乎观测不到荧光强度。
     [ 实施例 33 ： 利用 N- 棕榈酰 -Gly-His 三氟乙酸盐的疏水性物质的增溶试验 ]
     将作为疏水性物质的 DL-α- 生育酚 ( 维生素 E) 溶解在乙醇中， 调制储备溶液。 将 该储备溶液用磷酸缓冲液 (pH7.5) 稀释， 调制出维生素 E 的最终浓度为 100 ～ 500μM 的样 品溶液 ( 包含 5％乙醇。)。
     在各样品溶液中添加实施例 1 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐 ( 最终浓度 ： 0.2 重量％ )， 加热溶解， 然后放冷使其凝胶化。
     通过添加 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐， 加热后迅速变透明， 放冷后也不会析出， 即， 获得了可以在凝胶中增溶的结果。另一方面， 在不添加 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐的情况 下， 观测到了维生素 E 不能增溶， 而是析出。
     以上结果显示， 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐， 能够制作包接了维生素 E 的凝 胶。
     [ 实施例 34 ： 利用 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体使维生素 C 衍生物和维生素 E 的 同时增溶的试验 ]
     调制出 1 重量％的 DL-α- 生育酚 ( 维生素 E) 的乙醇溶液。 另一方面， 使 L(+)- 抗 坏血酸二磷酸酯三钠 ( 维生素 C 衍生物 ) 以 0.1 重量％溶解在磷酸缓冲液 (pH7.4) 中， 调 制储备溶液。将维生素 E 的乙醇溶液和维生素 C 衍生物的储备溶液以 1 ∶ 99 混合， 结果产 生白浊 ( 图 3(a))。
     接下来， 在该白浊溶液中加入实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体 以使其最终浓度为 1 重量％， 在 80 ℃下用干式恒温器中加热 10 分钟。结果是， 未添加 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体的溶液仍为白浊状态 ( 图 3(c))， 与此相对， 添加 N- 棕榈 酰 -Gly-His·游离体的溶液变为无色透明 ( 图 3(c))， 可以使维生素 E 和维生素 C 衍生物 完全并且同时在凝胶中增溶。即使将该凝胶放冷至室温也不会析出维生素 E 和维生素 C 衍 生物。
     以上结果显示， 通过使用 N- 棕榈酰 -Gly-His 游离体， 能够制作同时包接了溶解性 不同的维生素 E 和维生素 C 衍生物的凝胶。
     [ 实施例 35 ： 在 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体中添加对羟基苯甲酸甲酯时的凝胶 化试验 ]
     调制 0.2 重量％的对羟基苯甲酸甲酯水溶液， 在其中以 0.25、 0.5、 1.0 重量％添 加实施例 4 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体， 从而制成悬浮混合溶液。将各溶液在 95 ～ 99℃下加热至溶解 (6 ～ 25 分钟 )， 然后放冷至室温。结果获得了浓度为 0.5 重量％ 以上且透明的凝胶。
     与实施例 23 所示的仅添加水的条件比较， 通过添加对羟基苯甲酸甲酯， 获得了 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体可促进难溶性的对羟基苯甲酸甲酯溶解， 并且可提高自身的凝 胶化能力的结果。
     通过添加对羟基苯甲酸甲酯来提高凝胶化能力的详细机制还不清楚， 但是认为其 理由之一是， 由于 N- 棕榈酰 -Gly-His 中的肽键部的酰胺基和末端羧基之间的距离、 与对 羟基苯甲酸甲酯的羟基和羧基之间的距离相匹配， 因而介由氢键以对羟基苯甲酸甲酯插入 N- 棕榈酰 -Gly-His 分子之间那样的形式来聚集。此外还认为， N- 棕榈酰 -Gly-His 中的组氨酸的咪唑环与对羟基苯甲酸甲酯的芳 香环发生 π 叠加， 从而对羟基苯甲酸甲酯的羧基与组氨酸的羧基之间生产氢键， 以对羟基 苯甲酸甲酯插入了 N- 棕榈酰 -Gly-His 分子之间的形式聚集。
     [ 实施例 36 ： 使用 N- 棕榈酰 -Gly-His 三氟乙酸盐来制成膜 ]
     将实施例 1 所调制的 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐 3mg 加入到螺纹管 ( マルエム No.3， ( 株 ) マルエム制 ) 中， 向其中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))0.6ml 以使 N- 棕榈酰 -Gly-His· TFA 盐的浓度为 0.5％ (w/v)， 在 105℃下加热 5 分钟， 然后室温静置， 从而制成 0.5％ N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐的凝胶。
     再在该凝胶中加入日本药典纯化水 ( 共荣制药 ( 株 ))2ml， 在 72 小时内全面地观 察是否片化。观察到以水为介质制成的 N- 棕榈酰 -Gly-His(TFA) 凝胶在水浸渍液中不溶 解， 而形成片状凝胶。
     再将所得的凝胶片移至玻璃基板上， 在干燥器内静置十几天， 使作为介质的水蒸 发， 从而制成由 N- 棕榈酰 -Gly-His·TFA 盐所形成的膜。
     [ 实施例 37 ： 用 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体制成甘油膜 ]
     使用 N- 棕榈酰 -Gly-His·游离体 10mg， 分别加入 30％、 20％或 10％的甘油水溶 液各 2.0mL 分别形成 0.5％ (w/v) 的 N- 棕榈酰 -Gly-His· 游离体溶液， 使其在 80℃下加热 溶解。将该溶液加入内径为 2.2cm 的玻璃皿中， 在室温下放冷。将放冷后， 溶液的流动性丧 失、 即使将玻璃皿倒置溶液也不会流下的状态判定为凝胶化。 然后， 将所得的凝胶移至玻璃 基板上。
     在使用了任何浓度甘油水溶液的情况下， 都观察到了凝胶化。 进而， 将所得的片状 凝胶在干燥器内静置 10 天， 结果任何凝胶都可制成包含甘油的由 N- 棕榈酰 -Gly-His·游 离体形成的膜。
     产业可利用性
     本发明的包含脂质肽的胶凝剂以及由该胶凝剂获得的凝胶在酸性范围至碱性范 围的宽 pH 值范围内、 特别是即使在中性条件下也可以稳定地保持凝胶结构， 而且不仅能够 使水中凝胶化， 而且能够使醇溶液、 亲水性有机溶液、 疏水性有机溶液、 高级醇等和 / 或这 些溶剂与水的混合溶液凝胶化， 生物适应性非常高， 因此不仅适合作为化妆品用基材、 准药 物用基材、 医药外用剂的用途， 而且适合作为以油墨、 涂料等为代表的各种功能性材料的用 途。
     例如， 从适合上述宽 pH 值范围的观点出发， 适合洗涤剂 ( 医疗用、 生活用、 工业用 等 )、 溶胶·凝胶形成剂 ( 化妆品、 其它日用品用途 )、 色素稳定用途的胶凝剂、 食品用添加 剂 ( 酸性食品、 碱性食品、 中性食品等 ) 等的用途。
     此外， 在中性范围， 可以用作细胞培养基材和 / 或皮肤基材等生物 / 生物化学方面 的材料。在酸性范围， 可以用作胃酸调节剂、 肠溶性制剂、 利用饱腹感的生物降解性抗代谢 剂等药物制剂的基材 ； 可以用作制造含有果胶等的酸性乳饮料时的稳定剂和 / 或添加剂 ； 或者可以用于改良碱性土壤的用途等。
     此外在碱性范围， 可以在制造碱性饮料、 乳饮料时用作稳定剂和 / 或添加剂 ； 可以 用于使用了各种碱性酶 ( 碱性蛋白酶、 碱性神经酰胺酶、 碱性淀粉酶、 碱性木聚糖酶、 碱性 果胶酸裂合酶等 ) 的催化反应方面用途 ； 可以在嗜碱菌的产业利用中使用 ； 可以用作碱性电池等使用的胶凝剂 ； 可以用作酸性土壤的改良剂用途 ； 另外可以用作生物反应器、 洗剂 / 皂、 化妆品、 制药、 分析测试等各种产业中使用的基材、 反应添加剂、 促进剂。