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1、10申请公布号CN102100930A43申请公布日20110622CN102100930ACN102100930A21申请号201010267116322申请日20100827A61L31/06200601A61L31/04200601A61L31/1820060171申请人微创医疗器械上海有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区牛顿路501号72发明人李雨康亚红金巧蓉谢志永罗七一74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人逯长明54发明名称一种栓塞剂及其制备方法57摘要本发明实施例公开了一种栓塞剂及其制备方法，栓塞剂包括液体栓塞材料、可降解聚合物和造影剂。栓塞剂。
2、注入到动脉瘤瘤腔内后，在血液中固化，稳定地填充在预定区域，从而达到栓塞动脉瘤的目的。并且，由于可降解聚合物的逐步降解，使栓塞体形成多孔结构体系，减少了栓塞剂的密度，从而有效缓解占位效应。此外，这种最终形成的多孔结构使得组织细胞在其上附着并生长，促进细胞分化、增殖，加速血管内皮化，从而有效地防止栓塞后可能发生的血液再通现象。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102100933A1/1页21一种栓塞剂，其特征在于，包括液体栓塞材料、可降解聚合物和造影剂。2根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、。
3、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。3根据权利要求2所述的栓塞剂，其特征在于，所述可降解聚合物为聚乳酸。4根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述液体栓塞材料与所述可降解聚合物的摩尔比为12010。5根据权利要求4所述的栓塞剂，其特征在于，所述液体栓塞材料与所述可降解聚合物的摩尔比为11010。6根据权利要求15任意一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述可。
4、降解聚合物的数均分子量为10000100000。7根据权利要求6所述的栓塞剂，其特征在于，所述可降解聚合物的数均分子量为5000080000。8根据权利要求15任意一项所述的栓塞剂，其特征在于，所述造影剂包括碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。9一种栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括将可降解聚合物与液体栓塞材料进行物理掺杂或化学键合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影剂，得到栓塞剂。10根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其。
5、衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。权利要求书CN102100930ACN102100933A1/4页3一种栓塞剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及材料技术领域，更具体地说，涉及一种栓塞剂及其制备方法。背景技术0002由于机械损伤、血管硬化、高血压、血管平滑肌细胞的增生、细菌或病毒感染、静脉瓣疾病的诱导或血流冲击等内外因素的作用，在动静脉血管中会形成血管瘤。血管瘤分为动脉瘤和静脉瘤，其中，产生在颅内的具有圆凸壁的动脉瘤，被称作大脑动脉瘤。大脑动脉瘤在破裂时。
6、极易诱发蛛网膜下出血，从而导致病患中风；甚至，80或者更多的病人在复发大脑动脉瘤破裂后会死亡。因此，尽可能的在大脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或者封堵成为最佳的治愈手段。0003在栓塞大脑动脉瘤的方法中，一般采用外科手术对已经形成的动脉瘤进行封堵，包括针对动脉瘤母动脉的剪断、结扎和采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住，从而阻断血液对动脉瘤的冲击。但是，这种方法耗时较长且有可能造成动脉瘤的破损。近年来，随着血管影像学的发展，采用介入手术方法，通过植入白金弹簧圈至大脑动脉瘤腔内以封堵、栓塞动脉瘤已经渐渐代替了传统的外科手术，然而，该方法栓塞率较低、容易形成大范围的血栓而引起大脑梗塞等。0004目前，现有技术。
7、已经公开了多种栓塞材料，主要分为固体栓塞材料和液体栓塞材料。液体栓塞材料包括非水溶性聚合物和氰基丙烯酸类物质等。液体栓塞材料可以直接注入动脉瘤瘤腔内，适应不同形状和大小的动脉瘤腔，使瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性闭塞。同时，液体栓塞材料具有易于操作的优点，可以通过微导管直接注入血管，因此多用于血管内治疗领域。然而，现有技术公开的液体栓塞材料在血液中固化后形成的栓塞体密度较大，在将动脉瘤完全栓塞时造成了巨大的占位效应，造成病患极大的不适。发明内容0005有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可缓解占位效应的栓塞剂及其制备方法。0006本发明提供一种栓塞剂，包括液体栓塞材料、。
8、可降解聚合物和造影剂。0007优选的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。0008优选的，所述可降解聚合物为聚乳酸。0009优选的，所述液体栓塞材料与所述可降解聚合物的摩尔比为12010。0010优选的，所述液体栓塞材料与所述可降解聚合物的摩尔比为11010。说明书CN102100930ACN10210093。
9、3A2/4页40011优选的，所述可降解聚合物的数均分子量为10000100000。0012优选的，所述可降解聚合物的数均分子量为5000080000。0013优选的，所述造影剂包括0014碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。0015本发明还提供一种栓塞剂的制备方法，包括0016将可降解聚合物与液体栓塞材料进行物理掺杂或化学键合，得到第一溶液；0017向所述第一溶液中加入造影剂，得到栓塞剂。0018优选的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、。
10、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。0019从上述的技术方案可以看出，本发明提供一种栓塞剂及其制备方法，栓塞剂包括液体栓塞材料、可降解聚合物和造影剂。栓塞剂注入到动脉瘤瘤腔内后，在血液中固化，稳定地填充在预定区域，从而达到栓塞动脉瘤的目的。并且，由于可降解聚合物的逐步降解，使栓塞体形成多孔结构体系，减少了栓塞剂的密度，从而有效缓解占位效应。此外，这种最终形成的多孔结构使得组织细胞在其上附着并生长，促进细胞分化、增殖，加速血管内皮化，从而有效地防止栓塞后可能发生的血液再通现象。具体实施方。
11、式0020下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。0021本发明公开了一种栓塞剂，包括液体栓塞材料、可降解聚合物和造影剂。0022所述液体栓塞材料可以为黏附性栓塞材料或非粘附性栓塞材料。所述黏附性的栓塞材料优选包括氰基丙烯酸类化合物，其中，所述氰基丙烯酸类化合物在血液中聚合形成永久体而起到栓塞作用。所述非粘附性液体栓塞材料优选由非水溶性的大分子聚合物溶于某种水溶性的有机溶剂中配制而成的，当与水溶性溶液接触。
12、时，聚合物沉淀析出而起到栓塞作用。0023所述可降解聚合物可以为合成可降解聚合物或天然可降解聚合物，所述可降解聚合物优选包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚己酸内酯、聚酐、聚1，2亚丙基富马酸酯、聚膦腈、L酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、硫酸软骨素及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、琼脂及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物和丝蛋白及其衍生物中的一种或几种。所述可降解聚合物的数均分子量优选为30000100000，更优选为5000080000，最优选为5500065000。0024按照本发明，所述液体栓塞材料可以直接注入动脉。
13、瘤瘤腔内，在血液中固化后可稳定地填充在预定区域，从而达到栓塞动脉瘤的目的。可降解聚合物降解为二氧化碳和水，说明书CN102100930ACN102100933A3/4页5使栓塞体形成多孔结构，极大地降低了栓塞体的密度。因此，本发明所述栓塞剂能够通过可降解聚合物的逐步降解来减少栓塞体的密度，缓解了占位效应。此外，这种最终形成的多孔结构使得组织细胞在其上附着并生长，促进细胞分化、增殖，加速血管内皮化，从而有效地防止栓塞后可能发生的血液再通现象。0025所述液体栓塞材料与所述可降解聚合物的摩尔比优选为12010，更优选为11010。0026本发明提供的栓塞剂混合了血管造影术的造影剂，以适于外科手术期。
14、间和之后荧光X射线照相术、肉眼可见的观察动静脉瘤栓塞情况。所述造影剂包括碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种，所述碘化物优选包括6三碘甲酸、6三碘苯甲酸钠、碘钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲仑中的一种或几种，所述铋类化合物可以为三氧化二铋。本发明对所述造影剂添加的量没有特殊要求，优选为本领域技术人员熟知的添加量。0027本发明还提供一种栓塞剂的制备方法，包括0028将可降解聚合物与液体栓塞材料进行物理掺杂或化学键合，得到第一溶液；0029向所述第一溶液中加入造影剂，得到栓塞剂。0030按照本发明，所述可降解聚合物与液体栓塞材料物理掺杂或化学键合的的温度优选为4080。
15、，更优选为5070。所述可降解聚合物与液体栓塞材料物理掺杂或化学键合优选在氩气保护下进行，优选采用搅拌的方式达到充分混合的目的，搅拌时间优选为112H，更优选为210H。所述向所述第一溶液中加入造影剂优选在氩气保护下进行，优选采用搅拌的方式，对于搅拌时间并无特别限制，混合均匀即可。0031按照本发明，所述得到栓塞剂后优选将栓塞剂装入容器中密封、灭菌后存放。0032为了进一步说明本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。0033实施例10034将10G数均分子量为60000的乙烯乙烯醇聚合。
16、物EVOL加入到100ML二甲亚砜DMSO中，在50的温度下、氩气气氛中搅拌2小时；在上述溶液中加入3G数均分子量为150000的聚乳酸，在70的温度下、氩气气氛中搅拌5小时得到均匀的溶液；在上述均匀的溶液中加入30G钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。0035实施例20036将10G数均分子量为60000的醋酸纤维素聚合物CAP加入到100MLDMSO中，在50的温度下、氩气气氛中搅拌2小时；在上述溶液中加入3G数均分子量为150000的聚乙丙交酯，在70的温度下、氩气气氛中搅拌5小时得到均匀的溶液；在上述均匀的溶液中加入30G钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存。
17、放。0037实施例30038将10G数均分子量为60000的甲基丙烯酸共聚物EUDRSGITE加入到100ML无水乙醇和碘普罗胺中，在50的温度下、氩气气氛中搅拌2小时；在上述溶液中加入3G数均分子量为150000的聚羟基乙酸，在70的温度下、氩气气氛中搅拌5小时得到均匀的溶液；在上述均匀的溶液中加入30G钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。说明书CN102100930ACN102100933A4/4页60039实施例40040将3G数均分子量为10000的聚己酸内酯分散在氰基丙烯酸正丁酯NBCA单体中，在50的温度下、氩气气氛中搅拌5小时得到均匀的溶液；在上述均匀的溶液中加入。
18、30G钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。0041实施例50042将2MOL硫酸软骨素加入10G氰基丙烯酸正戊酯的单体中，在室温氩气气氛中搅拌12H，后经减压蒸馏，得到均一的淡黄色溶液，然后在上述淡黄色溶液中加入25G纳米钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。0043实施例60044将2MOL聚乙交酯加入10G氰基丙烯酸正己酯的单体中，在室温氩气气氛中搅拌12H，后经减压蒸馏，得到均一的淡黄色溶液，然后在上述淡黄色溶液中加入25G纳米钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。0045实施例70046将2MOL聚乳酸加入10G氰基丙烯酸正辛酯的单体中，在室。
19、温氩气气氛中搅拌12H，后经减压蒸馏，得到均一的淡黄色溶液，然后在上述淡黄色溶液中加入25G纳米钽粉，搅拌直至分散均匀；装入容器中密封、灭菌后存放。0047将实施例17制备的栓塞剂注入现取的新鲜血液中，立即析出海绵状沉淀，沉淀由内向外逐渐变牢固、密集，并且，随着可降解聚合物的逐步降解，最终形成多孔结构的沉淀物。将所述海绵状聚合物取出，手感柔软。因此，实验结果表明，通过本发明提供的制备方法得到的栓塞剂能够迅速固化，固化后形成柔软的海绵状多孔结构。0048从上述实施例可以看出，本发明提供一种栓塞剂及其制备方法，栓塞剂包括液体栓塞材料、可降解聚合物和造影剂。栓塞剂注入到动脉瘤瘤腔内后，在血液中固化，。
20、稳定地填充在预定区域，从而达到栓塞动脉瘤的目的。并且，由于可降解聚合物得逐步降解，使栓塞体形成多孔结构体系，减少了栓塞剂的密度，从而有效缓解占位效应。此外，这种最终形成的多孔结构使得组织细胞在其上附着并生长，促进细胞分化、增殖，加速血管内皮化，从而有效地防止栓塞后可能发生的血液再通现象。0049对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。说明书CN102100930A。