一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102085190A43申请公布日20110608CN102085190ACN102085190A21申请号201110030916822申请日20110128A61K9/19200601A61K31/4439200601A61K47/10200601A61P1/0420060171申请人海南锦瑞制药股份有限公司地址570216海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房72发明人马鹰军钟正明74专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司11223代理人杨建君54发明名称一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法57摘要本发明涉及一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂由泮托拉唑。

2、钠和甘露醇组成。所述泮托拉唑钠和甘露醇的用量比例为108116，PH为105110。本发明通过降低预冷冻温度，适当降低冷冻温度并维持适当的时间，适当缩短二段干燥时间等工艺调整，能够在甘露醇含量低的情况下，保持产品良好的外观及质量，确实可行，效果明显。所得产品有关物质低，质量可控，冻干品复溶后澄明度好，成形性良好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书20页CN102085193A1/2页21一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂由泮托拉唑钠和甘露醇组成，所述泮托拉唑钠甘露醇的用量比为108116，所述的泮托拉唑钠的重量以泮托拉唑计。2。

3、根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂规格为40MG12ML，每支粉针剂含有甘露醇3264克。3根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂规格为80MG24ML，每支粉针剂含有甘露醇64128克。4根据权利要求2或3所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针制剂的规格为40MG12ML，每支粉针剂含有甘露醇40克；或所述冻干粉针制剂规格为80MG24ML，每支粉针剂含有甘露醇80克。5一种如权利要求1所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水。

4、于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节溶液PH值至105110之间，加入药用活性炭搅拌吸附，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。6根据权利要求5所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，加入泮托拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在1020，优选15。7根据权利要求5所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，加入药用活性炭的量为01G/ML，搅拌吸附30分钟后，边。

5、脱碳边循环10分钟，脱碳后用045M微孔滤膜过滤、022M一次除菌滤器过滤及022M二次终端除菌过滤。8根据权利要求5所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液浓度为5MOL/L。9根据权利要求58任意一项所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括如下三个阶段；预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达352后，继续保温35小时，保持箱内真空度10PA左右；一次干燥阶段保持箱内真空度为48PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至32，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温35小时；二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板。

6、温度缓慢升至182，保温051H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达372后，继续保温35小时。10根据权利要求9所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括如下三个阶段预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达35后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10PA；一次干燥阶段保持箱内真空度为6PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至3，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；权利要求书CN102085190ACN102085193A2/2页3二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至18，保温05H，再以07/MIN的升温速。

7、度升温，待制品温度达37后，继续保温4小时。权利要求书CN102085190ACN102085193A1/20页4一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。背景技术0002泮托拉唑钠，英文名称PANTOPRAZOLESODIUM，其化学名称为5二氟甲氧基23，4二甲氧基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑钠一水合物。注射用泮托拉唑钠适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的HKATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步。

8、骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与HKATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。质子泵抑制药PPI是近代治疗胃酸异常分泌相关疾病应用得最多的基本药物之一。泮托拉唑商品名潘妥洛是由德国BYKGULDEN药厂研制和开发的产品，是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂，也是目前唯一两种剂型片剂、注射剂均获得美国FDA批准的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性泮托拉唑在微酸的细胞成分如溶酶体和嗜铬颗粒中激活成活性形式一。

9、次磺酰胺的速度更慢，从而使其与壁细胞外的巯基反应减少到最低程度，提高了药物的稳定性。0003在现有技术中和本发明相关的泮托拉唑钠冻干粉针剂的文献如下0004CN1235018公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。对光、热、氧、水等稳定的不含结晶水，便于操作，适于大规模生产，可供静脉滴注给药，避免静脉推注可能导致的毒副作用。所述的针剂为不含结晶水，PH值为90125，包括泮托拉唑钠、冻干粉支持剂、金属离子络合剂和PH调节剂。处方为泮托拉唑钠1份；冻干粉支持剂15份；金属离子络合剂0052份。上述配方经过滤除炭，除菌，灌装进行冷冻干燥。其冻干工艺为首先预冻至5535，保温14小时，开始抽真空。

10、，在1530小时内，将温度升至1050，继续保持真空310小时；充氮保藏，即得到冻干粉针剂。0005CN101011397公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。所述粉针剂适用于消化性溃疡出血、非甾体类抗炎引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血等疾病。所述冻干粉针剂，PH值为95115，包括泮托拉唑钠、支持剂、弱酸强碱盐及适量无机碱。其配方组成为泮托拉唑钠1份、支持剂0510份、弱酸强碱盐0006份、无机盐适量。其制备方法特征在于将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调PH值至95115，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调PH值至95115，过滤，冷冻干燥即得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。

11、。0006CN1679563公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。其组成包括泮托拉唑钠1份、赋形剂00125份、弱酸强碱盐00750125份、依地酸二钠002500375份、适量无机说明书CN102085190ACN102085193A2/20页5碱。0007上述处方中，加入辅料的种类和用量过多，对制剂过程的控制要求过高，操作不方便，冻干工艺较为复杂，成本较高。此外大量的辅料在储存过程中可能相互作用影响产品的稳定性，不利于推广。0008中国药房，2005年第16卷第2期，“泮托拉唑钠冻干注射剂的研制”公开了一种泮托拉唑钠冻干注射剂，其中具体公开了由泮托拉唑钠、依地酸二钠和甘露醇为原料制备的泮托拉唑钠。

12、冻干制剂。虽然其处方相对简单，采用的辅料种类少，但本领域技术人员知道，依地酸二钠可与钙离子结合成可溶性的络合物排出，从而降低血钙，因此，加入依地酸二钠降低了临床用药的安全性，同样不宜推广使用。0009CN101229138公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。所述的粉针剂包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者重量比例为125。其制备方法为将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，调PH为95110，加入注射用水至甘露醇含量为60100MG/ML，加入总量005的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用022M除菌微孔滤膜精滤，测定PH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干粉针。

13、。其PH调节所用物质为碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。其冻干工艺参数为，冻结期温度为40，时间为2小时；升华期，给药品升温使冻结品温度保持在4010，时间为25小时；干燥期，将药品逐渐升温至25，保温真空干燥3小时。上述泮托拉唑钠冻干粉针剂配方简单、副作用少，但由于辅料的用量过大，导致粉针剂的药用效果并不理想，实际临床中已出现副作用显著的个案。同时辅料的用量过多也影响产品的预冻和抽干，因此上述冻干粉针制剂的冻干过程大于30H。0010有鉴于此，本发明在CN101229138的基础上提出了一种操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质低及重现性好的泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。发明内容001。

14、1本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。本发明所提供的泮托拉唑钠冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。0012为实现上述目的，本发明采用如下技术方案0013一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，所述泮托拉唑钠甘露醇的用量比为108116，优选11114，更优选11。0014所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂规格为40MG12ML，每支粉针剂含有甘露醇3264克；另一种规格为80MG24ML，每支粉针剂含有甘露醇64128克。0015优选所述冻干粉针制剂的规格为40MG12ML，每支粉针剂含有甘露醇40克；或所述。

15、冻干粉针制剂规格为80MG24ML，每支粉针剂含有甘露醇80克。0016本发明的另一目的在于提供上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。所述的制备方法如下0017称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节溶液PH值至105110之间，加入药用活性炭搅拌说明书CN102085190ACN102085193A3/20页6吸附，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过。

16、至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。0018加入泮托拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在1020，优选15。0019加入药用活性炭的量为01G/ML，搅拌吸附30分钟后，边脱碳边循环10分钟，脱碳后用045M微孔滤膜过滤、022M一次除菌滤器过滤及022M二次终端除菌过滤。0020所述的氢氧化钠溶液浓度为5MOL/L。0021冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。0022预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达352后，继续保温35小时，保持箱内真空度10PA左右；0023一次干燥阶段保持箱内真空度为48PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至32，保温待制品冰晶完。

17、全消失后，继续保温35小时；0024二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至182，保温051H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达372后，继续保温35小时。0025优选所述的冷冻干燥包括如下三个阶段0026预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达35后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10PA；0027一次干燥阶段保持箱内真空度为6PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至3，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；0028二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至18，保温05H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达。

18、37后，继续保温4小时。0029下面对本发明的进行详细介绍0030CN101229138中公开的泮托拉唑钠冻干粉针虽具有处方简单，稳定性较高的特点，但由于其处方中辅料的用量过大，导致粉针剂的药用效果一般，保存时间长后稳定性也不太好，实际临床中已出现副作用显著的个案。同时辅料的用量过多也影响产品的预冻和抽干，因此上述冻干粉针制剂的冻干过程大于30H。有鉴于此，发明人对泮托拉唑钠冻干粉针的处方及制备工艺进行了专项研究。0031泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶；其在碱性溶液中保持稳定，在酸性溶液、强光及高温条件下易降解。依此PH值控制在105110。003。

19、2本发明同样遵循辅料种类及用量越少越好的原则设计处方质量稳定可控、满足临床需求的基础上，辅料少，就意味着生产操作时，可以减少配料步骤，便于操作，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减少因原辅料带来的有关物质增加的可能。从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。本发明沿用了CN101229138中的处方，选择甘露醇作为赋形剂，其主要起支架剂的作用。甘露醇为白色结晶性粉末，无臭，味甜；甘露醇在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不容。0033因只有甘露醇一种辅料，所以泮托拉唑钠与甘露醇的比例及其冻干工艺，直接影说明书CN1。

20、02085190ACN102085193A4/20页7响了冻干粉针的质量。现有技术通常认为，制备泮托拉唑钠冻干粉针剂时，甘露醇的含量不能太低，如CN101229138在申请文件中指出“经过大量实验，发现只有泮托拉唑钠与甘露醇的重量比为125时，产品的外观为疏松块状物，在本发明工艺条件下，复溶性也达到了要求，但是其中部分产品会有略微开缝现象自上而下看，但是不分层；虽然品质合格，但是外观不够好，将会影响产品的销售，因此，对其比例进一步优选，当二者比例为1255时，产品的外观、复溶性、澄清度达到优良；出于节省成本的考虑，优选二者比例为125。每支粉针剂中最好包括泮托拉唑钠3050MG，优选40MG；。

21、常用的规格为40MG15ML；其中每支粉针剂中甘露醇含量必须在100MG以上，否则产品外观将会发生萎缩、塌陷；可参见实验例1；基于成本考虑，优选为100150MG，最优选100MG”。由此可知，上述申请中每支40MG/15ML的泮托拉唑钠冻干粉针剂中甘露醇的用量均大于100MG。且必须保证甘露醇大于100MG才能制备出合格产品。而实际过程中发现，甘露醇的含量太高对粉针剂的稳定性有影响。因此，发明人对甘露醇的用量做了大量的实验研究。结果表明，适度降低甘露醇的用量同样可能得到合格的冻干粉针剂。特别的，将泮托拉唑钠甘露醇的用量比控制在108116之间，同时对冻干工艺进行相适应的优化便能够显著提高药物。

22、稳定性，使制备出来的冻干粉针剂外观、有关物质、澄明度、复溶性等均达到要求，获得高品质的冻干粉针。0034众所周知，辅料的含量过低很容易对药物的稳定性产生影响，导致冻干粉末各项指标不合格，降低产品的合格率。由于本发明显著降低了赋形剂甘露醇的用量，因此，为了稳定地获得高品质的冻干粉针剂，发明人必须对制备方法中涉及的相关操作做大量的筛选试验。0035本领域技术人员知道，不同结构化合物的药物理化性质是悬殊的，因此不同药物的制剂过程中采用的制备工艺也是千差万别。即使同一结构的化合物，当采用相同的处方辅料，甚至辅料相同而仅仅是含量有差别时，其制备方法也应当根据具体情况针对性的调整。现有技术虽然公开了如背景。

23、技术中所述的泮托拉唑钠冻干粉针，但上述粉针的制备方法并不适用于本发明处方泮托拉唑钠的制备。此外，虽然现有技术对冻干工艺展开了大量研究，但那些也仅仅属于一种指导性意见。本领域技术人员在现有技术的教导的基础上，针对不同的药物成分及其辅料的组合，依然需要付出大量创造性劳动。反复摸索与实践，才能确定一种特定的最优选的制备工艺。0036本领域技术人员知道，冷冻干燥过程对冻干粉针的质量起核心作用。因此，本发明的重点在于找到一种合适的冻干方法，以解决辅料过少的药液冻干后可能出现的外观和稳定性等参数不合规定的技术缺陷。0037针对本发明的处方，发明人在传统冻干粉针的制备工艺基础上，对制备方法做了相适应的调整，。

24、具体包括制备中选用001的针用活性炭搅拌吸附30MIN，再边脱碳边循环10分钟，并用微孔滤膜二次除菌，再根据处方设计冷冻干燥的操作参数，尽量缩短操作流程及操作时间，控制其不超过20H，但能有效地保证冻干粉针的质量，产品的质量如成形性、溶解度、无菌等在生产和使用过程中得以控制，这样可以增加泮托拉唑钠的稳定性，降低生产所用成本和简化生产工艺，从而降低生产的劳动强度，减少副作用发生的几率，更大程度上保证了临床用药的安全性和方便性。0038为了更好的解释本发明泮托拉唑钠冻干粉针的制备方法，此处结合实施方式对制说明书CN102085190ACN102085193A5/20页8备工艺作进一步详细介绍。00。

25、39PH值的确定0040本发明对PH值进行了研究，根据泮托拉唑钠在酸性条件下容易降解的特性，以及确保在生产过程中泮托拉唑钠药液配制过程中不被降解，因此通过以下试验确定药液PH值的质量控制范围。0041实验方法称取下表1中各处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，分别加入处方量的注射用水，搅拌使完全溶解成澄明溶液，用稀盐酸和/或稀氢氧化钠溶液调节各处方的溶液PH值结果见表1，各处方溶液经药用活性炭处理后，过滤，续滤液均按24ML/瓶分装至注射剂瓶中，经真空冷冻干燥制得样品，分别随机抽取各处方样品，检测样品溶液的PH值结果见表1。0042表1处方组成及实验结果004300440045由试验结果可知，本品制剂溶。

26、液的PH值比相应的原溶液PH值均略有下降。0046国内药典2010年版药品质量标准注射用泮托拉唑钠征求意见稿中的碱度值范围为95110。再结合以上的试验结果，确定本制剂药液的PH值范围为105110。0047活性炭的吸附研究0048本制备工艺采用传统的真空冷冻干燥，在制备过程中，药液配制需加入一定量的活性炭作为去除热原或细菌内毒素和脱色除杂；而活性炭的用量及吸附时间对去除热原或细菌内毒素、脱色除杂及主药含量有着一定的影响。通过下列试验，确定药用活性炭的用量及吸附时间和吸附方式。0049药用活性炭用量的考察0050通过以下不同浓度药用活性炭进行吸附试验，考察药用活性炭对泮托拉唑钠的吸附情况。00。

27、51试验方法按上述确定的处方及药液配制方法配制泮托拉唑钠溶液100ML，分成5等份，取4份分别加入005、010、02、03G/ML的药用活性炭，均于室温下搅拌吸附30MIN，过滤除炭，取各续滤液和另一份未吸附溶液进行检测分析，考察各药液的续滤液经过滤处理后主药的含量、PH值、溶液澄清度、颜色、可见异物、细菌内毒素的变化情况；见下表2。说明书CN102085190ACN102085193A6/20页90052表2药用活性炭用量的考察005300540055结果表明，不同浓度的药用活性炭对泮托拉唑钠均有一定的吸附，未经药用活性炭吸附的药液澄清度及颜色均较深，细菌内毒素不符合规定。经药用活性炭吸附。

28、后的药液相对于吸附前的药液含量随活性炭的浓度增大药液的含量逐渐变小。经005G/ML吸附后的药液澄清度与溶剂用的纯化水相比略浊；经0103G/ML吸附后药液澄清度与溶剂用的纯化水相比，基本相当。经吸附后的药液颜色与吸附前药液相比均有明显改善；吸附后的药液细菌内毒素均符合规定。吸附前后各药液的PH值没有明显变化。考虑到活性炭对泮托拉唑钠的吸附性及其他几个指标的影响，选择活性炭浓度为01G/ML作为本药液的吸附浓度。005601活性炭吸附方式的考察0057根据以上试验结果，用浓度为01药用活性炭，经不同的吸附时间，不同的吸附方式考察药用活性炭对泮托拉唑钠的吸附情况。0058试验方法按上述药液配制方。

29、法配制泮托拉唑钠溶液80ML溶液，分成4等份，其中一份作为未吸附溶液；另三份各加入010G/ML的药用活性炭，分别于15MIN、30MIN、40MIN对三份溶液过滤除炭后进行分析检测，考察泮托拉唑钠各药液经相同浓度药用活性炭在不同搅拌时间内的脱炭处理后的主药含量、溶液澄清度、颜色、可见异物、PH值和细菌内毒素的变化情况；见下表3。0059表3药用活性炭吸附时间的考察0060说明书CN102085190ACN102085193A7/20页100061试验分析结果表明在相同药用活性炭浓度01G/ML，吸附时间15MIN40MIN，活性炭对主药略有所吸附，吸附后的各药液细菌内毒素符合规定，溶液澄清度。

30、、颜色及可见异物均有明显改善，PH值吸附前后没有明显变化。因此选用室温下搅拌吸附30MIN。更进一步的，发明人对活性炭的吸附方式也做了相关研究，并意外的发现，在脱碳的过程中，采用边脱碳边循环10分钟的方式，能够使药液溶解均匀的同时加强活性炭的吸附能力。获得更好的吸附效果。0062此外，为了能生产出合格的产品，本发明在后续的制备工艺上也进行了改进，具体的制备方法如下0063西林瓶的清洗、灭菌0064低硼硅玻璃管制注射剂瓶拆除外包装，将注射剂瓶放入洗瓶输送盘内，开启电源，使注射剂瓶传至洗瓶机内，以纯化水、注射用水清洗洁净后输送至隧道灭菌烘箱，经高温350灭菌5MIN，低温区冷却，进入灌装室备用。0。

31、065丁基橡胶塞的清洗、灭菌0066将胶塞放入全自动胶塞清洗机内，用注射用水清洗至洁净；进行121，30分钟的灭菌、冷却、干燥，进入灌装室备用。0067铝塑组合盖的清洗、灭菌0068铝塑盖拆除外包装，置于110烘箱中灭菌90分钟，冷却，备用。0069称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水于配液罐中1020，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至105110之间，加入配液总量的010G/ML药用活性炭，搅拌吸附30分钟，边脱碳边循环10分钟，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检。

32、测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，供灌装用。说明书CN102085190ACN102085193A8/20页110070本发明在配液过程中始终保持配液罐的温度为1020，优选15。该此温度范围有利于泮托拉唑钠与甘露醇的溶解及溶液PH的稳定。0071灌装0072操作者将检测合格的溶液接入，根据中间体检测的含量调整装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，及时将装量调整与抽查的样品全部重新经二次除菌过滤后使用；灌装合格产品规则放置于冻干机箱内的搁板上，灌装结束后按要求装好温感探头，关闭箱门。0073冷冻干燥0074将灌装合格品。

33、放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，分三个阶段进行冷冻干燥。0075预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达352后，继续保温35小时，保持箱内真空度10PA左右；0076一次干燥阶段保持箱内真空度为48PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至32，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温35小时；0077二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至182，保温051H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达372后，继续保温35小时。0078轧盖、检验。0079本发明的制备方法中冻干工艺条件对保证产品的质量起到至关重要的作用。特别是温度的控制、预冻、升华。

34、时的温度及时间的控制。0080预冻速率直接影响干燥速率和产品的质量，为了保持泮托拉唑钠的主要性能，获得良好的冻结结构，发明人对预冻阶段的各项参数进行了大量的研究实验，实验发现，在隔板温度为50时放入制品，并保温35小时，同时保持箱内真空度10PA左右能够将药液彻底冷冻，并能获得良好的结构。而先将隔板降温至预设温度再放入药品，则可以使得药液快速降温冷冻，保证了药液析出晶体更加细小，同时又不至于因为太过致密导致升华困难，延长冻干时间。冷冻充分的药液为后续缩短整个冻干过程的操作时间提供了良好的基础。0081本发明的一次干燥阶段降低了箱内的真空度，使其保持在48PA，优选6PA的范围内；以025/MI。

35、N的升温速度将搁板缓慢升温至32，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温35小时。0082现有技术通常认为，甘露醇作为粉针剂的支持剂，必须要达到一定的含量才能获得良好形态的冻干粉。但实际制备过程中发明人发现，冻干粉的形态与甘露醇含量的关系并非如此。甘露醇与泮托拉唑钠均溶于水，加入注射用水后均能充分溶解形成质量稳定的溶液。研究过程中，发明人减少了甘露醇的用量，意外的发现，可能由于溶液的浓度较低，溶解又充分、分子间的间隙比现有技术的大，升华干燥时大量的水分子能够从间隙中迅速排除，避免了甘露醇浓度高时水分子只能冲破表面溶质分子的排列机构排除，可能造成冻干块状物表面产生凹凸不平的泡坑状的缺陷。此外，适度降。

36、低真空度也有利于一次干燥，保持真空度为48PA，优选6PA的范围，比10PA的操作条件，所得的冻干粉针质量要好。具体原因还有待深入研究。0083因此，实验证明只要控制好了冷冻干燥的温度和时间，并对真空度进行相适应的调整就能获得更高品质的冻干粉针。一次干燥后，发明人对二次干燥阶段的操作条件做了深一步的研究和改进。说明书CN102085190ACN102085193A9/20页120084在二次干燥阶段本发明采取两段升温的技术方案，先以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至182，保温051H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达372后，继续保温35小时。如此可以进一步改善产品的外观。

37、，使其饱满，复溶性佳，同时还大幅度缩短了时间，提高了生产效率。0085本发明通过调整了冻干条件，在降低甘露醇用量的同时，通过调整冻干过程中真空度、预冻的降温速度、保温时间、升华的升温速度、升温速度、保温时间、以及二次干燥中的先升温再保温后再升温保温的干燥方法，不仅能够克服现有技术认为甘露醇的含量过低必然导致冻干粉针萎缩、坍塌，产品质量无法合格的技术偏见，还大幅度的缩短了冻干时间。据计算，本发明中冷冻干燥的时间低于20H，相比现有技术的冷淡干燥过程，时间缩短了35以上。0086特别的，当本发明采用规格为40MG12ML，每支粉针剂含有甘露醇40克；或规格为80MG24ML，每支粉针剂含有甘露醇8。

38、0克，同时在粉针的制备过程中采用如下冻干工艺0087预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达35后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10PA；0088一次干燥阶段保持箱内真空度为6PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至3，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；0089二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至18，保温05H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达37后，继续保温4小时。0090采用上述处方和工艺所制备的两种规格的冻干粉针剂是本发明最优选的实施方式。制的得冻干粉针外观饱满，复溶性好，稳定性好。0091为了进一步验证本发明所述制备。

39、工艺的科学性及合理性，发明人以泮托拉唑钠甘露醇的用量比分别为108、11、112、114、116，按CN101229138中公开的制备方法制备了5批40MG/15ML的泮托拉唑钠冻干制剂，检查中发现，5批产品中，大部分的产品呈现不同程度的萎缩、塌陷。计算结果表明，上述5批产品中，废品率分别高达17、16、15、18、20。结果表明，大幅度降低甘露醇的用量后，采用现有技术中的冻干工艺难以获得高合格率的冻干粉针。因此为了保持产品外观良好，同时使复溶性、澄清度和稳定性符合相关要求，发明人必须针对性的调整冻干工艺。本发明要求保护的制备方法是在发明人做了大量实验后最终确定的，该方法能够满足处方为泮托拉唑。

40、钠甘露醇的用量比为108116的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备，并获得质量优于现有技术的冻干粉针，实现本发明目的。0092综上所述，在泮托拉唑钠的冻干过程中，通过降低预冷冻温度，适当降低冷冻温度并维持适当的时间，适当缩短二段干燥时间等工艺调整，能够在甘露醇含量低的情况下，保持产品良好的外观及质量，确实可行，效果明显。0093与现有技术相比，本发明具有如下优点00941只采用一种辅料，并且在现有技术的基础上大大降低了辅料的用量。避免了因辅料多而带来的潜在的副作用。00952本发明针对上述处方针对性的优化了制备方法，对甘露醇用量、药用活性炭用量及吸附时间和冻干工艺参数进行了严格的控制，所制备的泮托拉唑。

41、钠冻干粉针剂有关物说明书CN102085190ACN102085193A10/20页13质低、澄明度良好，成型性良好，溶解性良好，质量稳定可控。00963本发明提高了泮托拉唑钠冻干粉针剂在制备过程中的稳定性，制备所得的泮托拉唑钠冻干粉针剂杂质有关物质含量低，质量均一稳定，贮存和运输更加方便。本发明处方简单，辅料少，工艺简单，方便可行，重复性好，冻干时间短，生产周期短，动力消耗小，很容易实现工业化大生产，可产生可观的经济和社会效益。具体实施方式0097以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。0098实施例100991处方规格40MG12ML0100泮托拉。

42、唑钠以泮托拉唑计40G0101甘露醇40G0102注射用水加至1200ML01030104制成1000瓶01052制备工艺0106称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水15于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至108，加入配液总量的010G/ML药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。0107预冻阶段。

43、将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达35后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10PA；0108一次干燥阶段保持箱内真空度为6PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至3，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；0109二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至18，保温05H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达37后，继续保温4小时。0110检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。0111实施例201121处方规格80MG24ML0113泮托拉唑钠以泮托拉唑计800G0114甘露醇800G0115注射用水加至2400ML01160117制。

44、成1000瓶01182制备工艺0119称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水15于说明书CN102085190ACN102085193A11/20页14配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至108，加入配液总量的010G/ML药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。0120预冻阶段将搁板温度降至50，迅。

45、速放入制品，待制品温度达35后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10PA；0121一次干燥阶段保持箱内真空度为6PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至3，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；0122二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至18，保温05H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达37后，继续保温4小时。0123检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。0124实施例301251处方规格80MG24ML0126泮托拉唑钠以泮托拉唑计800G0127甘露醇640G0128注射用水加至2400ML01290130制成1000瓶01312。

46、制备工艺0132称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水18于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用4MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至105，加入配液总量的010G/ML药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。0133预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达33后，继续保温3小时，保持箱内真空度10PA左右；0134一次干燥。

47、阶段保持箱内真空度为4PA；以025/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至1，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3小时；0135二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至16，保温05H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达35后，继续保温3小时。结束整个冻干过程，全压塞，出箱。0136实施例401371处方规格40MG12ML0138泮托拉唑钠以泮托拉唑计40G0139甘露醇64G0140注射用水加至1200ML0141说明书CN102085190ACN102085193A12/20页150142制成1000瓶01432制备工艺0144称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加。

48、入配液总量80的注射用水20于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至110，加入配液总量的010G/ML药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次022M除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行022M二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装，半压塞，冷冻干燥。0145预冻阶段将搁板温度降至50，迅速放入制品，待制品温度达37后，继续保温5小时，保持箱内真空度10PA左右；0146一次干燥阶段保持箱内真空度为8PA；以025/MIN的升温速。

49、度将搁板温度缓慢升至5，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温5小时；0147二次干燥阶段以035/MIN的升温速度将搁板温度缓慢升至20，保温1H，再以07/MIN的升温速度升温，待制品温度达39后，继续保温5小时。结束整个冻干过程，全压塞，出箱。0148实施例501491处方规格40MG12ML0150泮托拉唑钠以泮托拉唑计40G0151甘露醇32G0152注射用水加至1200ML01530154制成1000瓶01552制备工艺0156称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，先加入配液总量80的注射用水20于配液罐中，依次加入处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5MOL/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH值至110，加。