芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途.pdf

本发明公开了一种通式[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为除吡啶外的含氮杂环，R2为H、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5卤代烷基，R3为H、卤素、C1-5烷基或C1-5烷氧基。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备治疗肿瘤或白血病的药物方面。

1.  一种通式[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，
R₁为除吡啶外的含氮杂环，
R₂为H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5卤代烷基，
R₃为H、卤素、C_1-5烷基或C_1-5烷氧基。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中
R₁为喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶。

3.  根据权利要求1所述的化合物，其中
R₂为氯、溴、氟、三氟甲烷基、甲氧基或叔丁基。

4.  根据权利要求1所述的化合物，其中
R₃为H、Cl、Br、F、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或特丁基。

5.  根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；
b)有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、脂族基取代的铵阳离子或芳香基取代的铵阳离子。

6.  根据权利要求1～4中任一所述的通式[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹唑啉基氧)苯基)脲以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-异喹啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲
以下N′-(4-(4-吡咯氧)苯基)脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。

7.  权利要求1～4中任一所述的通式[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤或白血病的药物的用途。

芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及芳杂环取取代的二苯脲类衍生物化合物及其制备方法。另外，本发明还涉及芳杂环取取代的二苯脲类衍生物及其药学上认可的盐应用于肿瘤、白血病的治疗。
背景技术
随着对肿瘤分子机制的加深理解，对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展.蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物之一，通过阻碍细胞内分子传导通路，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展.在Raf/MEK/ERK信号传导通路中，Raf激酶发挥着至关重要的作用.尽管在正常组织中Raf激酶的功能尚未明朗，但现有的基础及临床研究结果均显示，Raf基因的上调及其蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中，包括肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌等.索拉非尼是全球首个口服的Raf激酶抑制剂.此外，作为一个多靶点药物，索拉非尼同时具有针对包括VEGFR与PDGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑制功能.目前美国FDA已经批准索拉非尼用于治疗转移性肾癌.另外，该药物在针对黑色素瘤、肝癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌的临床研究中也已经显示出一定的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有药用价值的芳杂环取代的二苯脲类衍生物，该类化合物是在抗肿瘤药物索拉非尼的结构的基础上进行修饰得到。
本发明的进一步目的在于提供上述化合物或其药学上认可的盐应用于肿瘤、白血病地治疗。
本发明芳杂环取取代的二苯脲类衍生物用下述通式[1][2]表示，该类化合物是在索拉非尼的结构基础上进行修饰得到，以发现更为有效的抗癌新药。


其中，
R₁为除吡啶外的含氮杂环，本发明所述的含氮杂环是指含有一个或多个氮原子的五元杂环、六元杂环或稠杂环，如吡咯、噻唑、咪唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、嘌呤、吖啶等，优选为喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶。
R₂为H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5卤代烷基，优选为卤素、C_1-5烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷基，进一步优选为氯、溴、氟、三氟甲烷基、甲氧基或叔丁基。
R₃为H、卤素、C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，优选为H、卤素、C_1-5烷基或C_1-3烷氧基，进一步优选为H、Cl、Br、F、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或特丁基。
本发明的化合物药学上可接受的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
b)有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、脂族基取代的铵阳离子或芳香基取代的铵阳离子。
[通式1的制备]
方法1：以苯杂环-2-羧酸为起始原料，经酰化、氨甲基化、两步缩合以及成盐反应得到目标化合物，路线如下式：

方法2：以苯杂环-2-羧酸为起始原料，经酰化、氨甲基化、缩合、成盐得到目标化合物，路线如下式：

[通式2的制备]
以卤取代苯杂环为起始原料，经两步缩合反应、成盐反应得到目标化合物，路线如下式：

以上各反应路线中的取代基R₁、R₂和R₃的含义如前所述。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以应用在制备治疗肿瘤或白血病的药物方面。经体内外初步的抑癌率试验表明该类衍生物对小鼠S180肉瘤、小鼠H₂₂肝癌等瘤株的抑制作用优于或相当于索拉非尼。
具体实施方式
熔点在电热熔点仪测定，温度计未经校正；红外光谱仪为FT-IR200型，KBr压片；元素分析仪为Foss-Heraeus型；质谱采用电喷雾质谱。
A：根据方法1制备具备通式1的芳杂环取取代的二苯脲类衍生物

实施例1：4-氯喹啉-2-碳酰氯的制备
在三颈瓶中将4-羟基-2-喹啉甲酸50g、氯化亚砜100ml加热回流反应17小时，反应结束。滤液加入甲苯减压浓缩，得黄色固体，即4-氯喹啉-2-碳酰氯，干重50g，。
实施例2：4-氯喹唑啉-2-碳酰氯的制备
参照实例1方法由4-羟基-2-喹唑啉甲酸制得。
实施例3：4-氯嘧啶2-碳酰氯的制备
参照实例1方法由4-羟基-2-嘧啶甲酸制得。
实施例4：4-氯异喹啉2-碳酰氯的制备
参照实例1方法由4-羟基-2-喹唑啉甲酸制得。
实施例5：4-氯吡咯2-碳酰氯的制备
参照实例1方法由4-羟基-2-吡咯甲酸制得。
实施例6：4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺的制备
在0℃下将4-氯喹啉-2-碳酰氯10g(实例1制得)与2M甲胺乙醇溶液200ml反应36小时，反应结束。减压蒸去溶剂，残留物加入水搅拌均匀。加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙酸乙酯层，得4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺9g。
实施例7：4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺的制备
参照实例6的方法，由4-氯喹唑啉-2-碳酰氯制得。
实施例8：4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺的制备
参照实例6的方法，由4-氯嘧啶-2-碳酰氯制得。
实施例9：4-氯-N-甲基-2-异喹啉甲酰胺的制备
参照实例6的方法，由4-氯异喹啉-2-碳酰氯制得。
实施例10：4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺的制备
参照实例6的方法，由4-氯吡咯-2-碳酰氯制得。
实施例11：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺的制备
将4-氯-N-甲基-2-喹啉甲酰胺(实例5制得)10g溶解于DMF中，加入叔丁醇钾20g以及4-氨基苯酚10g，在氮气保护下维持内温70℃反应8小时。反应结束，将反应液倒入250ml乙酸乙酯及250ml饱和食盐水中，搅拌均匀，分液。水液再用乙酸乙酯提取。
乙酸乙酯层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺6g。
实施例12：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯胺的制备
参照实例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺制得。
实施例13：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯胺的制备
参照实例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺制得。
实施例14：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉氧)苯胺的制备
参照实例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-异喹啉甲酰胺制得。
实施例15：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯氧)苯胺的制备
参照实例11的方法，由4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺制得。
实施例16：异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成
将双光气100ml与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20混和，回流12小时。反应液加入甲苯，减压蒸去溶剂，得产品异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。
实施例17：异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成
参照实例16的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺制备。
实施例18：异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成
参照实例16的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制备。
实施例19：化合物1的合成
将4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺7g(由实例9制得)与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由实例13制得)以及二氯甲烷50ml在室温搅拌反应24小时，结晶析出，抽滤收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例20：化合物2的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例21：化合物3的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯胺和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例22：化合物4的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯胺和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例23：化合物5的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯胺和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例24：化合物6的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯胺和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例25：化合物7的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯胺和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例26：化合物8的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯胺和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例27：化合物9的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯胺和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例28：化合物10的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯胺和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例29：化合物11的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯胺和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例30：化合物12的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯胺和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例31：化合物13的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯胺和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例32：化合物14的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯胺和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例33：化合物15的合成
由4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯胺和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例19的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例34：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸盐的合成
将N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲游离碱10g溶解于300ml乙醚中，在窒温下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH＝2，白色结晶析出，抽滤收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸盐。
实施例35：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲.药学上认可的盐的合成
参照实例34的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、对甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、苹果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、柠檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥珀酸/乙醇溶液、富马酸/乙醇溶液、马来酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水杨酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸盐。
化合物2-15的药学上可接受的盐也可按上述方法合成。
B：根据方法2制备具备通式1的芳杂环取取代的二苯脲类衍生物

实施例36：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲的合成
将异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(实例13制得)20g与15g 4-氨基苯酚以及二氯甲烷500ml在室温下搅拌反应2hr，结晶析出，抽滤收集结晶，并用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲。
实施例37：N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲的合成
参照实例36，由异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(实例17制得)制得。
实施例38：
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲的合成
参照实例36，由异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯(实例18制得)制得。
实施例39：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲(化合物1)的合成。
将N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲10g(由实例49制得)与4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺8g(由实例6制得)以及二氯甲烷50ml在室温搅拌反应24小时，结晶析出，抽滤收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲12g。
实施例40：化合物2的合成
由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例41：化合物3的合成
由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯喹啉-N-甲基-2-喹啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例42：化合物4的合成
由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例43：化合物5的合成
由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例44：化合物6的合成
由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-喹唑啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例45：化合物7的合成
由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例46：化合物8的合成
由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例47：化合物9的合成
由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例48：化合物10的合成
由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-异喹啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例49：化合物11的合成
由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-异喹啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例50：化合物12的合成
由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-异喹啉甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例51：化合物13的合成
由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例52：化合物14的合成
由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例53：化合物15的合成
由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-羟基苯基)脲与4-氯-N-甲基-2-吡咯甲酰胺按实施例39的方法反应，制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡咯基氧)苯基)脲。
C：根据方法3制备具备通式2的芳杂环取取代的二苯脲类衍生物

实施例54：4-(4-喹啉基氧)苯胺的制备
将4-氯-喹啉8g溶解于DMF中，加入叔丁醇钾20g以及4-氨基苯酚10g，在氮气保护下维持内温70℃反应8小时。反应结束，将反应液倒入250ml乙酸乙酯及250ml饱和食盐水中，搅拌均匀，分液。水液再用乙酸乙酯提取。
乙酸乙酯层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得4-(4-喹啉基氧)苯胺6g。
实施例55：4-(4-喹唑啉基氧)苯胺的制备
参照实例54的方法，由4-氯喹唑啉制得。
实施例56：4-(4-嘧啶基氧)苯胺的制备
参照实例54的方法，由4-氯嘧啶制得。
实施例57：4-(4-异喹啉氧)苯胺的制备
参照实例54的方法，由4-氯异喹啉制得。
实施例58：4-(4-吡咯氧)苯胺的制备
参照实例54的方法，由4-氯吡咯制得。
实施例59：异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成
将双光气100ml与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20混和，回流12小时。反应液加入甲苯，减压蒸去溶剂，得产品异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。
实施例60：异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成
参照实例59的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺制备。
实施例61：异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成
参照实例59的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制备。
实施例62：异氰酸4-氯-3-乙基苯酯的合成
参照实例59的方法，由4-氯-3-乙基苯胺制备。
实施例63：异氰酸4-乙基-3-三氟甲基的合成
参照实例59的方法，由4-乙基3-三氟甲基苯胺制备。
实施例64：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲(化合物16)的合成
将4-(4-喹啉基氧)苯胺7g(由实例57制得)与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由实例61制得)以及二氯甲烷50ml在室温搅拌反应24小时，结晶析出，抽滤收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例65：化合物17的合成
由4-(4-喹啉基氧)苯胺与异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例66：化合物18的合成
由4-(4-喹啉基氧)苯胺与异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例67：化合物19的合成
由4-(4-喹唑啉基氧)苯胺与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例68：化合物20的合成
由将4-(4-喹唑啉基氧)苯胺与异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例69：化合物21的合成
由4-(4-喹唑啉基氧)苯胺与异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹唑啉基氧)苯基)脲。
实施例70：化合物22的合成
由4-(4-嘧啶基氧)苯胺与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例71：化合物23的合成
由4-(4-嘧啶基氧)苯胺与异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例72：化合物24的合成
由4-(4-嘧啶基氧)苯胺与异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-嘧啶基氧)苯基)脲。
实施例73：化合物25的合成
由4-(4-异喹啉氧)苯胺与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例74：化合物26的合成
由4-(4-异喹啉氧)苯胺与异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例75：化合物27的合成
由4-(4-异喹啉氧)苯胺与异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-异喹啉基氧)苯基)脲。
实施例76：化合物28的合成
由4-(4-吡咯氧)苯胺与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例77：化合物29的合成
由4-(4-吡咯氧)苯胺与异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例78：化合物30的合成
由4-(4-吡咯氧)苯胺与异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按实施例64的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-吡咯基氧)苯基)脲。
实施例79：化合物31的合成
由4-(4-喹啉氧)苯胺与异氰酸4-氯-3-乙基苯酯按实施例64的方法合成N-(4-氯-3-乙基苯基)-N’-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例80：化合物32的合成
由4-(4-喹啉氧)苯胺与异氰酸4-乙基-3-三氟甲基按实施例64的方法合成N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲。
实施例81：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸盐的合成
将N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲游离碱10g溶解于300ml乙醚中，在窒温下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH＝2，白色结晶析出，抽滤收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.甲磺酸盐。
实施例82：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲.药学上认可的盐的合成
参照实例95的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、对甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、苹果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、柠檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥珀酸/乙醇溶液、富马酸/乙醇溶液、马来酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水杨酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸盐。
化合物17-32的药学上可接受的盐也可按上述方法合成。
表1-10中的化合物是根据以上实例所述方法制备的，特征参见表格。

表1，R₁＝喹啉基，R₂＝三氟甲基