CN200780008750.1
2007.03.05
CN101400680A
2009.04.01
终止
无权
未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 471/10申请日:20070305授权公告日:20120425终止日期:20130305|||著录事项变更IPC(主分类):C07D 471/10变更事项:发明人变更前:陈力 丁清杰 刘进军 杨颂 张筑明变更后:陈力 丁清杰 刘进军 杨松 张筑明|||授权|||实质审查的生效|||公开
C07D471/10; C07D471/20; A61P35/04
C07D471/10
霍夫曼-拉罗奇有限公司
陈 力; 丁清杰; 刘进军; 杨 颂; 张筑明
瑞士巴塞尔
2006.3.13 US 60/781,958; 2007.1.22 US 60/881,756
中科专利商标代理有限责任公司
王 旭
本发明涉及下式(I)的螺吲哚满酮衍生物及其对映异构体和药用盐和酯，它们具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的效用。
1. 一种式I化合物其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基；Y是氢或氟；R4和R5是氢或低级烷基；R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基；R2选自氢，低级烷基和取代的低级烷基；R3选自氧，硫和NNH(C＝O)OR9；R9是低级烷基或取代的低级烷基；及其药用盐和酯。2. 一种式II化合物，其中X是氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基；Y是氢或氟；R1是氢；R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基；R4和R5是氢或低级烷基；R6是氢，氰基，或低级烷基；R3是O，S或NNH(C＝O)OR9；R7/R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；R9是低级烷基或取代的低级烷基；及其药用盐和酯。3. 权利要求2所述的化合物，其中X是氯或溴；Y是氢；R1是氢；R4和R5都是氢；R6是氢；R3是O；R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；并且R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基；条件是当R2是低级烷基或取代的低级烷基时，R8选自：低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基。4. 权利要求3所述的化合物，其中X是-Cl或-Br；Y是氢；R1是氢；R4和R5都是氢；R6是氢；R3是O；R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自并且R8选自和其中R1’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，-CF3，-F，-CHF2，或-CH2F；R2’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，-CF3，-F，-CHF2，或-CH2F；R3’是氢，-F，-CF3，-CH2F，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，叔丁基或仲丁基；R4’是氢，-F，-Cl，-Br，-I，甲基，乙基，环丙基，氰基，甲氧基，或乙炔基；R5’是氢，-F或甲基；R6’选自氢，卤素，羟基，氰基低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，低级炔基，取代的低级炔基；R7’是氢，-F或甲基；R8’是氢，-F，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基；R9’是氢，羟基，或-F；R10’是氢或-F；R11’是氢或甲基；R12’是氢或甲基；R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基；条件是当R2是低级烷基或取代的低级烷基时，R8选自：5. 一种式III化合物其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基；Y是氢或氟；R1是氢；R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基；R4和R5是氢或低级烷基；R6是氢，氰基或低级烷基；R3是O，S或NNH(C＝O)OR9；R7/R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；并且R9是低级烷基或取代的低级烷基；及其药用盐和酯。6. 权利要求5所述的化合物，其中X是-Cl或-Br；Y是氢；R1是氢；R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基；R4和R5都是氢；R6是氢；R3是O；R8是取代的苯基，其中所述取代的苯基选自并且R7选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基。7. 根据权利要求1、2或5的式I、II或III化合物，其中X是-Cl；Y；R1；R2；R4；R5和R6是氢；R3是氧；并且R7和R8是苯基，它们各自独立地是未取代的或被以下基团取代1、2或3次：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN，-CF3，-NH2，-N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，-NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，-NH2-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，-N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素、羟基、-NH2、-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。8. 根据权利要求1、2或5的式I、II或III化合物，其中X是-Cl；Y；R1；R2；R4；R5和R6是氢；R3是氧；并且R7和R8是苯基，它们各自独立地是未取代的或被取代基取代1、2或3次的，所述的取代基独立地选自：卤素，C2-4-炔基或-O-(C1-4烷基)，并且所述C2-4-炔基或-O-(C1-4烷基)是未取代的或被羟基或-N(C1-4烷基)-S(O)2-CH3取代1次。9. 权利要求1的化合物，其选自：(2’S，3S，4’S)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(2，2-二甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，(2’SR，3S，4’R)-4’-(叔丁基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。10. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R，5’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-甲基-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。11. 权利要求1的化合物，其选自：手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-5’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氰基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。12. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(甲氧基羰基)甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’S，3R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮。13. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(羟基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-6’-硫代-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(环丙基氨基)-羰基-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-[[2-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6-二氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-1-基]-1-氧代乙基]-氨基]-哌啶羧酸叔丁酯。14. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-[2-(三氟甲基)苯基)]-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]-肼羧酸乙酯，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-萘基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-吡啶基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环己烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮。15. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。16. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-4-甲基-戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。17. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吡咯烷-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基羰基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。18. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丁-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1，-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚乙基-戊基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(环戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。19. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。20. 权利要求1的化合物，其选自：手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。21. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-羟基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[3-氯-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。22. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2′-仲丁基-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2′-(1-羟基甲基-乙烯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲氧基甲基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1，2-二甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。23. 权利要求1的化合物，其选自：手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环丙基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-羟基羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。24. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-1-羟基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-氟-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丁酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(环丙基氨基羰基-甲基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。25. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-4’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6-氰基-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-1′-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1′-(3-哌啶-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[6-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-环丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。26. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[3-氯-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-甲氧基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-间甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-邻甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。27. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-噻吩-3-基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-(甲基氨基-羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-羰基-甲基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(4-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(3-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。28. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-丙基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(4-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(5-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。29. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氯-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)2’-[2-(4-氨基羰基-哌啶-1-基)甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-{5-氟-2-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-甲基]-苯基}-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。30. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-乙炔基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[4-(1，1-二氧-2-异噻唑烷基)乙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[3-(甲基磺酰基)丙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴-5-氟苯基)6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。31. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-(2-乙炔基-5-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-{5-氟-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[3-溴-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[3-乙炔基-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，和外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。32. 一种药物制剂，其包含式I化合物，其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基；Y是氢或氟；R4和R5是氢或低级烷基；R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基；R2选自氢，低级烷基和取代的低级烷基；R3选自氧，硫和NNH(C＝O)OR9；R9是低级烷基或取代的低级烷基；及其药用盐和酯，以及药用载体或赋形剂。33. 根据权利要求32的药物制剂，其用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤.34. 用作药物的根据权利要求1至31的化合物。35. 用作药物的根据权利要求1至31的化合物，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。36. 根据权利要求1至31的化合物在制备用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的药物中的应用。37. 一种制备下式II或式III的化合物的方法，或其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，环丙基，甲基，乙基，和异丙基；Y是氢或氟；R1是氢；R4和R5是氢或低级烷基；R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基该方法包括：在约110-160℃并且在无水条件下，使下式的化合物，与下式的化合物反应，以制备式II或III的化合物。38. 一种制备式II或III的化合物的方法，或其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，环丙基，甲基，乙基，和异丙基；Y是氢或氟；R1是氢；R4和R5是氢或低级烷基；R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基该方法包括：使下式的化合物与适宜的保护基反应，以提供下式的化合物，然后，在约110-160℃并且在无水条件下，其与下式的化合物反应，然后将得到的产物脱保护，以制备式II和III的化合物。39. 基本上如上所述的新化合物、中间体、方法和应用。
螺吲哚满酮衍生物 本发明涉及式I的螺吲哚满酮衍生物， 及其药用盐和酯， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文所述。 所述的化合物具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的功效。 p53蛋白是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。 MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。在肿瘤细胞中抑制MDM2-p53与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。如p53，MDM2还通过保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。 在J.Am Chem.Soc.，2005，127，10130中已经预先公开了作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮。 本发明提供螺吲哚满酮衍生物，它们是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起保温导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。 本发明涉及下式I的3，3’-螺吲哚满酮， 其中 X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基， 甲氧基和乙烯基； Y是氢或氟； R4和R5是氢或低级烷基； R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢； R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基； R2选自氢，低级烷基和取代的低级烷基； R3选自氧，硫和NNH(C＝O)OR9； R9是低级烷基或取代的低级烷基； 及其药用盐和酯。 优选的是具有如式II所示的立体化学结构的式I化合物， 其中 X是氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基； Y是氢或氟； R1是氢； R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基； R4和R5是氢或低级烷基； R6是氢，氰基，或低级烷基； R3是O，S或NNH(C＝O)OR9； R7/R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基； R9是低级烷基或取代的低级烷基； 进一步优选的是式II化合物，其中 X是Cl或Br； Y是氢； R1是氢； R4和R5都是氢； R6是氢； R3是O； R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自： R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基；并且 R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基； 条件是当R2是低级烷基或取代的低级烷基时，R8选自：低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基。 还进一步优选的是式II化合物，其中 X是-Cl或-Br； Y是氢； R1是氢； R4和R5都是氢； R6是氢； R3是O； R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自： 并且 R8选自： 和 其中 R1’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，-CF3，-F，-CHF2，或-CH2F； R2’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，-CF3，-F，-CHF2，或-CH2F； R3’是氢，-F，-CF3，-CH2F，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，叔丁基或仲丁基； R4’是氢，-F，-Cl，-Br，-I，甲基，乙基，环丙基，氰基，甲氧基，或乙炔基； R5’是氢，-F或甲基； R6’选自氢，卤素，羟基，氰基低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，低级炔基，取代的低级炔基； R7’是氢，-F或甲基； R8’是氢，-F，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基； R9’是氢，羟基，或-F； R10’是氢或-F； R11’是氢或甲基； R12’是氢或甲基； R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基； 条件是当R2是低级烷基或取代的低级烷基时，R8选自： 还优选的是具有如式III所示的立体化学结构的式I化合物， 其中 X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基； Y是氢或氟； R1是氢； R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基； R4和R5是氢或低级烷基； R6是氢，氰基或低级烷基； R3是O，S或NNH(C＝O)OR9； R7/R8独立地选自：低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且 R9是低级烷基或取代的低级烷基。 进一步优选的式III是化合物，其中 X是-Cl或-Br； Y是氢； R1是氢； R2是氢，低级烷基或取代的低级烷基； R4和R5都是氢； R6是氢； R3是O； R8是取代的苯基，其中所述取代的苯基选自 并且 R7选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基。 还进一步优选的是式I，II或III的化合物，其中 X是-Cl； Y；R1；R2；R4；R5和R6是氢； R3是氧；并且 R7和R8是苯基，它们各自独立地是未取代的或被以下取代1，2或3次：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN，-CF3，-NH2，-N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，-NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，-NH2-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，-N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选地被卤素，羟基，-NH2，-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。 特别优选的是式I，II或III的化合物，其中 X是-Cl； Y；R1；R2；R4；R5和R6是氢； R3是氧；并且 R7和R8是苯基，它们各自独立地是未取代的或被取代基取代1，2或3次的，所述的取代基独立地选自： 卤素，C2-4-炔基或-O-(C1-4烷基)，和 所述C2-4-炔基或-O-(C1-4烷基)是未取代的或被羟基或-N(C1-4烷基)-S(O)2-CH3取代1次。 具体而言，优选的化合物是下式的那些化合物： (2’S，3S，4’S)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(2，2-二甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， (2’SR，3S，4’R)-4’-(叔丁基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， (2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R，5’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-甲基-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-5’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氰基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(甲氧基羰基)甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(羟基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-6’-硫代-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(环丙基氨基)-羰基-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-[[2-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6-二氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-1-基]-1-氧代乙基]-氨基]-哌啶羧酸叔丁酯， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-[2-(三氟甲基)苯基)]-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]-肼羧酸乙酯， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-萘基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-吡啶基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环己烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-4-甲基-戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吡咯烷-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基羰基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丁-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚乙基-戊基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(环戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-羟基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[3-氯-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2′-仲丁基-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2′-(1-羟基甲基-乙烯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲氧基甲基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1，2-二甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环丙基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-羟基羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-1-羟基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-氟-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丁酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(环丙基氨基羰基-甲基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-4’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6-氰基-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-1′-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1′-(3-哌啶-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[6-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-环丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[3-氯-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-甲氧基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-间甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-邻甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-噻吩-3-基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-(甲基氨基-羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-羰基-甲基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(4-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(3-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-丙基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(4-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(5-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氯-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)2’-[2-(4-氨基羰基-哌啶-1-基)甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-{5-氟-2-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-甲基]-苯基}-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-乙炔基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[4-(1，1-二氧-2-异噻唑烷基)乙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[3-(甲基磺酰基)丙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴-5-氟苯基)6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-(2-乙炔基-5-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-{5-氟-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[3-溴-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[3-乙炔基-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮， 和 外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个，或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN，-CF3，-NH2，-N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，-NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，-NH2-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，-N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，-NH2，-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。 用于芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。 如果烷基，烯基，炔基或类似基团的两个末端连接到相同的部分上，则可以得到环状结构，其中所述部分的两个氢被所述的烷基，烯基，炔基或类似基团的两个末端代替，从而产生环状结构，如1，2，3，4-四氢化萘、大环或螺环化合物。 术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，并且在某些实施方案中，是具有1至4个碳原子的烷基。优选地，术语“低级烷基”是指C1-4烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，和叔-戊基。 如本文所用的，“环烷基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其任何环都是饱和的，并且术语“环烯基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其中其至少一个环是部分未饱和的。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷，和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基或环己烯基。 如本文所用的术语“烯基”是指含有一个双键并且具有2至8，优选2至6个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“烯基”的实例是乙烯基(乙烯基)，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。 如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6，优选2至4个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。 如在定义中所使用的术语“卤素”是指氟，氯，碘或溴，优选氟和氯。 “芳基”是指一价的单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环系统。优选芳基包括但不限于，苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。 “杂芳基＂是指含有至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。 在双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解的是一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基，并且两个都是取代或未取代的。 “杂环”是指取代或未取代的5至8元单-或双环的芳族或非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。 “杂原子”是指选自N，O和S中的原子。 “烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。 “药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。 “药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。 式I或II或III化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。本发明包括所有立体异构体。 本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。 根据本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围内。 本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。 本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的具体方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。 制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。 本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。 “有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。 “IC50”是指对于抑制特定测量活性的50％所需要的具体化合物的浓度。其中，IC50可以尤其如后所述测量。 “药用酯”是指常规酯化的带有羧基或羟基的通式I或II或III化合物，该酯类保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)被分别裂解成相应的活性羧酸或醇。 式I或II或III中的本发明化合物可以根据下面的通用方案合成。对于本领域的普通技术人员容易明白的是，可以在通用的合成路线中通过替换反应剂或试剂而制备式I-III中的化合物。原料是可商购的，或可以由本领域的普通技术人员已知的沿用已久的文献方法合成。该转变的关键步骤是利用氮杂Diels-Alder反应的汇集[4+2]环加成，从而以立体选择性和有效的方式生成式I中的螺吲哚满酮化合物的外消旋混合物。通过使用手性色谱的纯化，可以得到作为旋光纯或富集对映异构体的式II或式III中的化合物。 方案1 通常，适宜选择的醛I可以与六甲基二硅氨基锂，氯三烷基硅烷和选择性取代的酰氯在单罐中，以多步方式反应，以生成2-氮杂-1，3-丁二烯II(方案I)，并且可以作为粗制产物使用。Ghosez，L等人报道了2-氮杂-1，3-丁二烯的制备和它们在氮杂Diels-Alder反应中形成杂环的应用(参考：Tetrahedron 1995，11021；J.Am.Chem.Soc.1999，2617；和其中引用的文献)。适宜选择的醛I是可商购的，或可以由本领域的普通技术人员已知的沿用已久的文献方法合成。 方案2 在碱存在下，在加热条件下，在质子溶剂如甲醇，乙醇或非质子溶剂如甲苯，邻二甲苯中，羟吲哚III可以与适宜取代的醛或酮反应，以得到中间体IV。通常使用的碱是吡咯烷或哌啶。然后在甲苯或邻二甲苯中，在约110℃至160℃加热和无水条件下，中间体IV可以与2-氮杂-1，3-丁二烯II反应，提供显示与其它少数立体异构体在一起的、作为主要产物的螺吲哚满酮V和V’的外消旋混合物。6-取代的或5，6-二取代的羟吲哚III原料是可商购的，或根据文献方法制备的，所述的文献方法例如Kraynack，E.A.；Dalgard，J.E.；Gaeta，F.C.A.Tetrahedron Letters，1998，39，7679-7682，EP153818，用于5-氟-6-氯羟吲哚等。 方案3 在试剂VII中的R6是强吸电子基团时，中间体IV可以备选地由靛红VI和试剂VII制备。例如，在R6是氰基，并且R7是取代的芳基，杂芳基时，在碱如DBU存在下，在甲醇中，在加热的条件下，靛红VI可以与各种R7取代的氰化物VII反应，以形成IV(方案3)。6-取代的或5，6-二取代的靛红VI原料是可商购的，或根据文献方法制备的。 方案4 可以将中间体IV进行保护，以得到中间体VIII。通过使用氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-Cl，苄基溴，和碱如4-(二甲胺)吡啶(DMAP)，三乙胺，NaH，或LiH，根据沿用已久的文献程序，可以连接保护基。保护基形成和它们的脱保护的实例已经由Greene，T.W.等描述并且综述于“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版.JohnWiley & Sons Inc。以类似的方式，在甲苯或邻二甲苯中，在110℃至160℃加热和无水条件下，中间体VIII可以与在方案1中制备的选择的2-氮杂-丁二烯II反应，形成中间体IX和IX’，其作为主要产物显示为与其它少数立体异构体在一起的两种对映异构体的外消旋混合物(方案4)。中间体IX可以通过脱保护反应而转化成V(方案5)。有用的Pg可以是氨基甲酸乙酯，氨基甲酸叔丁酯(BOC)，或三甲代甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)。通过在甲醇或乙醇中，在室温，用碱如NaOH处理IX，可以除去氨基甲酸乙酯。通过在室温，用三氟乙酸处理IX，可以容易地除去氨基甲酸叔丁酯(BOC)。通过首先在二氯甲烷中，在室温，用三氟乙酸处理，接着在甲醇中，与二异丙基乙胺一起加热，可以实现三甲代甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)的脱保护。 方案5 在R8选自某些基团如低级烷基，取代的低级烷基，环烷基，取代的环烷基时，可以使用备选的合成方法以得到化合物V或中间体IX。典型地，具有选自相关低级烯基，或取代的烯基，或环烯基，或取代的环烯基的R8的化合物V或中间体IX应当首先根据方案2或方案4中的方法制备，接着是催化氢化反应，以得到其中R8是相应的低级烷基，或取代的低级烷基，或环烷基，或取代的环烷基的那些V或IX。用Simmons-Smith试剂(CH2I2-Et2Zn)处理具有选自相关的低级烯基，或取代的烯基的R8的化合物V或中间体IX将得到R8是相应的取代的环丙基的那些V或IX。 在控制条件下，可以对V进行选择性保护，以得到IX。在此情况下，此处有用的保护基Pg可以是氨基甲酸乙酯，或氨基甲酸叔丁酯(BOC)(方案6)。类似于方案4中从IV至VIII的转变，在二氯甲烷中，在室温或低温，通过使用氯甲酸乙酯，或二碳酸二叔丁酯，和碱如4-(二甲胺)吡啶(DMAP)，可以连接保护基。 方案6 通过使用有机碱二异丙基乙胺或无机碱如Cs2CO3，LiH或NaH，和适宜选择的烷基化剂，可以由IX制备N-烷基化中间体X。随后除去保护基(Pg)的反应得到各种R2衍生化的化合物XI(方案7)。 在Pg是三甲基甲硅烷氧乙氧基甲基(SEM)基团并且R2是-(CH2)nCl时，可以其它的取代基团官能化R2。例如，具有-(CH2)nCl的中间体X可以与HNR10R11以纯的形式或在溶剂如异丙醇中，在加热条件下反应，接着用三氟乙酸和二异丙胺处理，得到R2为-(CH2)nNR10R11的化合物XI。 当R2基团是-(CH2)mC(＝O)OR’，其中R’是氢或低级烷基时，通过使用用于甲酰胺形成的周知方法，可以转化化合物XI，得到R2为(CH2)mC(＝O)NR10R11的化合物XI。 R10或R11独立地选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，或R10和R11可以连接形成杂环，取代的杂环，杂芳基，或取代的杂芳基。 n＝2，3，4 m＝1，2，3 方案7 在一个步骤中，通过使用Lawesson试剂或其它类似的相关试剂，可以将化合物IX选择性转化成硫代酰胺类似物XII(方案8)。 方案8 在R2是氢时，硫代酰胺化合物XIII还可以是有用的中间体，以制备各种R3衍生化的类似物。例如，化合物XIII可以与活性亲核的、适宜取代的酰肼R9-O(O＝C)NHNH2和汞试剂如HgCl2或Hg(OAc)2反应，以形成类似物XIV(方案9)。R9是低级烷基或取代的低级烷基。 方案9 通过使用手性超液相色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱分离，可以容易地将化合物V和V’拆分成两种旋光纯或富集手性的对映异构体(方案10)。以与上面的反应方案中的方法相类似的方式，通过将V用于对映异构体V’代替，或将IX用IX’代替，可以制备中间体X和化合物XI，XII，XIII，XIV的手性对映异构体。化合物V和V’，中间体IX和IX’首先作为外消旋混合物产生，随后在没有手性分离的情况下反应，得到X，XI，XII，XIII，或XIV以及它们的对映异构体的相应外消旋混合物。与方案10相类似的方式，也可以容易地将在上面的每个反应方案中制备的所有这些的IX，X，XI，XII，XIII，XIV和它们相应的对映异构体的外消旋混合物分离成旋光纯或浓缩的手性对映异构体对。 方案10 提供下列实施例和参考以帮助理解本发明，本发明的真实范围列在后附权利要求中。 实施例 实施例1a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3，3-二甲基-亚丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.249.74 C14H16ClNO 向6-氯羟吲哚(0.26g，1.49mmol)(Crescent)和3，3-二甲基-丁醛(0.21g，2.09mmol)(Aldrich)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0.15g，2.09mmol)(Aldrich)。然后，将混合物于100℃加热1h。将混合物浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，浓缩，并且真空干燥，得到粗制的E/Z-6-氯-3-(3，3-二甲基-亚丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体(收率0.37g，100％)。 实施例1b 制备中间体1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.253.81 C12H16ClNOSi 在氮气下，于室温，向1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)(Aldrich)中，加入正丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌10分钟。然后加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加后入3-氯-苯甲醛(1.19mL，10.5mmol)(Aldrich)。在将混合物于室温搅拌0.5h后，滴加氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)(Aldrich)。然后，在冷却的冰浴上，将混合物的温度降低至0℃。向此混合物中，以一份加入三乙胺(1.9mL，13.6mmol)，接着滴加乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌1h。在氮气下，将混合物迅速在硅藻土上过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗制的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 类似的转变已经由Ghosez，L.，Bayard，Ph.，Nshimyumukiza，P.，Gouverneur，V.，Sainte，F.，Beaudegnies，R.，Rivers，M.，Frique-Hesbain，A.-M.和Wynants，C.报道于Tetrahedron 1995，11021-11042中。 实施例1c 制备外消旋(2’S，3S，4’S)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(2，2-二甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.431.36 C23H24Cl2N2O2 向在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(0.25g，1mmol)和甲苯(4mL)的混合物中，加入在实施例1a中制备E/Z-6-氯-3-(3，3-二甲基-亚丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25g，1mmol)。在氮气下，将反应混合物在密封管中于110℃加热18h。将混合物冷却至室温，并且加入甲醇(10mL)。将混合物浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc/己烷＝2:1)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’S)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(2，2-二甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为褐色固体(收率0.15g，35％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：431.1288。实测值：431.1285 类似的转变已经由Ghosez，L.和Jnoff，E.报道于J.Am.Chem.Soc1999，2617-2618中。 实施例2a 制备中间体E-6-氯-3-(2，2-二甲基-亚丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.235.72 C13H14ClNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(0.88g，5mmol)与2，2-二甲基-丙醛(0.43g，5mmol)(Aldrich)，吡咯烷(0.36g，5mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氯-3-(2，2-二甲基-亚丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物。由色谱(EtOAc:己烷＝1:2)的纯化得到E-6-氯-3-(2，2-二甲基-亚丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色泡沫(收率0.82g，70％)。 实施例2b 制备外消旋(2’SR，3S，4’R)-4’-(叔丁基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.417.34 C22H22Cl2N2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将E-6-氯-3-(2，2-二甲基-亚丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.23g，1mmol)与在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(0.63g，2.5mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’SR，3S，4’R)-4’-(叔丁基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为两组非对映异构体的混合物(收率0.21g，50％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：417.1131。实测值：417.1129 实施例3a 制备中间体E/Z-6-氯-3-异亚丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.221.69 C12H12ClNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(0.85g，4.8mmol)与2-甲基-丙醛(0.42g，5.8mmol)(Aldrich)，吡咯烷(0.41g，5.8mmol)在甲醇(40mL)中反应，得到E/Z-6-氯-3-异亚丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为褐色泡沫(收率1.0g，100％)。 实施例3b 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.403.31 C21H20Cl2N2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-异亚丁基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25g，1.1mmol)与在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(1.2g，4.7mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.25g，56％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C21H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：403.0975。实测值：403.0975。 实施例4a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.290.15 C15H9Cl2NO 向6-氯羟吲哚(16.2g，92mmol)(Crescent)和3-氯-苯甲醛(12.9g，92mmol)(Aldrich)在甲醇(109mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)(Aldrich)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率25.2g，95％)。 实施例4b 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.362.22 C18H13Cl2NO3 于0℃，向在实施例4a中制备E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.33g，4.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入氯甲酸乙酯(0.66mL，6.9mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.93g，9.2mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后将混合物倾倒入HCl水溶液(1N)中。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为黄色固体，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(收率1.7g，100％)。 实施例4c 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.543.84 C27H21Cl3N2O4 向在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(20mL)中的溶液中，加入在实施例6b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.3g，0.83mmol)。将反应混合物在氮气下，于密封管中于135℃搅拌1h。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(50mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:3)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色油状物(收率0.45g，100％)。 实施例4d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 向在实施例4c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.45g，0.92mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，加入NaOH(66mg，1.65mmol)。将混合物于室温搅拌0.5h。除去溶剂并且将剩余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，然后浓缩。将剩余物用色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:3)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’-二酮，为白色固体(收率0.2g，51％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值：471.0431.0。 实施例4e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例4d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(84mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率10mg，12％)。HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值： 471.0431和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率17mg，20％)。HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值：471.0428. 实施例5a 制备中间体E/Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.247.73 C14H14ClNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(1.16g，6.59mmol)与环戊烷甲醛(0.77g，7.85mmol)(Wiley)和哌啶(0.67g，7.85mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为褐色油状物(收率0.8g，49％)。 实施例5b 制备中间体E/Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.319.79 C17H18ClNO3 以与实施例4b中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.8g，3.2mmol)与氯甲酸乙酯(0.46mL，4.9mmol)和三乙胺(0.9mL，6.4mmol)在二氯甲烷中反应，得到E/Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为褐色油状物(收率0.6g，58％)。 实施例5c 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.501.41 C26H26Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-环戊基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.32g，1.00mmol)与在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为灰白色泡沫(收率0.26g，52％)。 实施例5d 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.26g，0.52mmol)与NaOH(37mg，0.93mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.13g，59％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1121。 实施例6a 制备中间体E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.261.75 C15H16ClNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(2g，11.4mmol)与环己烷甲醛(1.53g，13.6mmol)(Aldrich)和哌啶(1.35mL，13.6mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氯-3-环己基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为褐色固体(收率2.71g，91％)。 实施例6b 制备中间体E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.333.82 C18H20ClNO3 以与实施例4b中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.71g，10.4mmol)与氯甲酸乙酯(1.47mL，15.6mmol)和三乙胺(2.89mL，20.7mmol)在二氯甲烷中反应，得到E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为褐色固体(收率3.3g，95％)。 实施例6c 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.515.44 C27H28Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.40g，1.20mmol)与在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋((2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色油状物(收率0.2g，32％)。 实施例6d 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.2g，0.39mmol)与NaOH(28mg，0.70mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.05g，29％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1288。 实施例7a 制备中间体1-(4-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.253.81 C12H16ClNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将4-氯-苯甲醛(1.48g，10.5mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(4-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例7b 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.515.44 C27H28Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例6b中制备的E/Z-6-氯-3-环己基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.40g，1.20mmol)与在实施例7a中制备的1-(4-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为白色固体(收率0.45g，72％)。 实施例7c 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.4g，0.78mmol)与NaOH(56mg，1.4mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-环己基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.15g，44％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1287。 实施例8a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.543.84 C27H21Cl3N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.3g，0.83mmol)与在实施例7a中制备1-(4-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色固体(收率0.45g，72％)。 实施例8b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.45g，0.83mmol)与NaOH(60mg，1.49mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(4-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.2g，51％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值：471.0427。 实施例9a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.290.15 C15H9Cl2NO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(2g，11.4mmol)与4-氯-苯甲醛(1.91g，13.6mmol)(1.53g，13.6mmol)(Aldrich)和哌啶(1.34mL，13.6mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体(收率：3.3g，100％)。 实施例9b 制备中间体E/Z6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.362.22 C18H13Cl2NO3 以与实施例4b中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.3g，11.3mmol)与氯甲酸乙酯(1.62mL，17.0mmol)和三乙胺(3.16mL，22.6mmol)在二氯甲烷中反应，得到E/Z-6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为黄色固体(收率3.0g，73％)。 实施例9c 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.543.84 C27H21Cl3N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例9b中制备的E/Z-6-氯-3-(4-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.35g，0.97mmol)与在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色固体(收率0.5g，95％)。 实施例9d 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.5g，0.92mmol)与NaOH(67mg，1.67mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(4-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.08g，18％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值：471.0427。 实施例10a 制备中间体1-(3-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.233.39 C13H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-甲基-苯甲醛(1.30g，10.5mmol)(Matrix)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(3-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例10b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(3-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.523.42 C28H24Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.4g，1.10mmol)与在实施例10a中制备的1-(3-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(3-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色油状物(收率0.5g，86％)。 实施例10c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.451.35 C25H20Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(3-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.5g，0.96mmol)与NaOH(69mg，1.72mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.15g，35％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：451.0975。实测值：451.0976。 实施例11a 制备中间体1-(3-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.237.35 C12H16FNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-氟-苯甲醛(1.11mL，10.5mmol)(Fluka)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(3-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例11b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.527.38 C27H21Cl2FN2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.25g，0.69mmol)与在实施例11a中制备的1-(3-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色油状物(收率0.35g，97％)。 实施例11c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.455.314 C24H17Cl2FN2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.35g，0.66mmol)与NaOH(48mg，1.19mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.15g，50％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl2FN2O2+H[(M+H)+]：451.0975。实测值：451.0976。 实施例12a 制备中间体E/Z-3-亚苄基-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.255.71 C15H10ClNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(1.0g，5.7mmol)与苯甲醛(0.6g，5.7mmol)(Aldrich)和吡咯烷(0.4g，5.7mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-3-亚苄基-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体(收率1.5g，100％)。 实施例12b 制备中间体E/Z-3-亚苄基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.327.77 C18H14ClNO3 以与实施例4b中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-亚苄基-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.5g，5.87mmol)与氯甲酸乙酯(0.83mL，8.8mmol)和三乙胺(1.64mL，12mmol)在二氯甲烷中反应，得到E/Z-3-亚苄基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为黄色固体(收率2.0g，100％)。 实施例12c 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.437.33 C24H18Cl2N2O2 向在实施例1c中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(30mL)中的溶液中，加入在实施例12b中制备的E/Z-3-亚苄基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.4g，1.22mmol)。将反应混合物在氮气下，于密封管中于140℃搅拌1h。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(40mL)。将反应混合物通过硅藻土胶的短垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将剩余物溶解于甲醇(30mL)中，并且加入1N的NaOH溶液(5mL，5mmol)。将反应混合物于室温搅拌0.5h，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:4)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色油状物(收率0.5g，100％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H18Cl2N2O2+H[(M+H)+]：437.0818。实测值：437.0817。 实施例13a 制备中间体1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.267.83 C13H18ClNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将丙酰氯(1.2g，13.mmol)(Aldrich)用作原料代替乙酰氯，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，3-氯-苯甲醛(1.4g，10mmol)(Aldrich)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)和三乙胺(1.36g，13mmol)反应，得到1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例13b 制备外消旋(2’S，3S，4’R，5’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-甲基-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.451.36 C25H20Cl2N2O2 以与实施例12c中所述的方法类似的方式，将在实施例12b中制备的E/Z-3-亚苄基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.32g，0.98mmol)与在实施例13a中制备的1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(1.5g，5.6mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(4mL，8mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R，5’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-甲基-4’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色泡沫(收率0.21g，48％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：451.0975。实测值：451.0972。 实施例14a 制备中间体1-苯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.219.36 C12H17NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将苯甲醛(1.06g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6mL，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.08mL，10mmol)，三乙胺(1.31mL，13mmol)和乙酰氯(1.02g，13mmol)反应，得到1-苯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例14b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.437.33 C24H18Cl2N2O2 向在实施例14a中制备的1-苯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(1.5g，6.8mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入在实施例4b中制备的E/Z-3-亚苄基-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.22g，0.61mmol)。将反应混合物在氮气下，于密封管中于150℃搅拌1.5h。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(40mL)。将反应混合物通过硅藻土胶的短垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将剩余物溶解于乙醇(20mL)中，并且加入NaOH(0.2g，5mmol)，接着加入两滴H2O。在将反应混合物于室温搅拌1h后，将混合物浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝2:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率0.14g，52％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H18Cl2N2O2+H[(M+H)+]：437.0818。实测值：437.0816。 实施例14c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.437.33 C24H18Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例14b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(25mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(27mg)。 实施例15a 制备中间体1-(3-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.249.39 C13H19NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-甲氧基-苯甲醛(1.3g，9.5mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.53g，9.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，3.8mL，9.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.2mL，9.5mmol)，三乙胺(1.72mL，12.4mmol)和乙酰氯(0.88mL，12.4mmol)反应，得到1-(3-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例15b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.467.36 C25H20Cl2N2O3 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.23g，0.63mmol)与在实施例15a中制备1-(3-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-4-甲基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2g，8.0mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(4mL，8mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.2g，69％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H20Cl2N2O3+H[(M+H)+]：467.0924。实测值：467.0925。 实施例16a 制备中间体1-(2-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.253.81 C12H16ClNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-氯-苯甲醛(1.3g，9.25mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.49g，9.25mmol)，正-丁基锂(2.5M，3.7mL，9.25mmol)，氯化三甲基硅烷(1.2mL，9.25mmol)，三乙胺(1.7mL，12.0mmol)和乙酰氯(0.85mL，12.0mmol)反应，得到1-(2-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例16b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.543.84 C27H21Cl3N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.31g，0.85mmol)与在实施例16a中制备的1-(2-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，8.27mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色胶(收率0.31g，67％)。 实施例16c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.3g，0.55mmol)与NaOH(2N，5mL，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：0.21g，81％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17Cl3N2O2+H[(M+H)+]：471.0429。实测值：471.0430。 实施例16d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.471.77 C24H17Cl3N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例16c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(53mg)和(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(2-氯苯基)-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(51mg)。 实施例17a 制备中间体1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.233.39 C13H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.62g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.3g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例17b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.523.42 C28H24Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.32g，0.88mmol)与在实施例17a中制备的1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.4g，1.71mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(收率0.4g，87％)。 实施例17c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.451.36 C25H20Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.4g，0.76mmol)与2N NaOH溶液(10mL，20mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.24g，70％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：451.0975。实测值：451.0972。 实施例17d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.451.36 C25H20Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例23c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(52mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(52mg)。 实施例18a 制备中间体1-(2-乙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.247.42 C14H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-乙基-苯甲醛(1.6g，11.8mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.96g，11.8mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.7mL，11.8mmol)，氯化三甲基硅烷(1.50mL，11.8mmol)，三乙胺(2.13mL，15.3mmol)和乙酰氯(1.09mL，15.3mmol)反应，得到1-(2-乙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例18b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.4g，1.1mmol)与在实施例18a中制备的1-(2-乙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-4-甲基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.2g，12.9mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(5mL，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.085g，17％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131。实测值：465.1132。 实施例18c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例17b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(25mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-乙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(27mg)。 实施例19a 制备中间体4-甲基-1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.247.42 C14H21NOSi 以与实施例13a中所述的方法类似的方式，将2-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和丙酰氯(1.2g，13mmol)反应，得到4-甲基-1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例19b 制备外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.36g，0.99mmol)与在实施例19a中制备的4-甲基-1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(4mL，8mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.26g，56％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131。实测值：465.1132。 实施例20 制备外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-5’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.485.80 C25H19Cl3N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.36g，0.99mmol)与在实施例13a中制备的1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.2g，8.9mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(4mL，8mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S，5’S)-6-氯-2’，4’-双(3-氯苯基)-5’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.26g，57％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H19Cl3N2O2+H[(M+H)+]：485.0585。实测值：485.0583 实施例21a 制备中间体1-(2-异丙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.261.44 C15H23NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-异丙基-苯甲醛(1.5g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.3g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2-异丙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例21b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.479.41 C27H24Cl2N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.38g，1.05mmol)与在实施例21a中制备的1-(2-异丙基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.7g，10.3mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(5mL，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.26g，52％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：479.1288。实测值：479.1289。 实施例21c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.479.41 C27H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例21b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(61mg)和(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-异丙基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(66mg)。 实施例22a 制备中间体1-(2-溴苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.298.26 C12H16BrNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-溴-苯甲醛(1.85g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.62g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.3g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2-溴苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例22b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.588.29 C27H21BrCl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.4g，1.1mmol)与在实施例22a中制备的1-(2-溴苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.0g，10mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.45g，69％)。 实施例22c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.516.23 C24H17BrCl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.45g，0.76mmol)与在甲醇中的NaOH(2N，5mL，10mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.25g，64％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H17BrCl2N2O2+H[(M+H)+]：514.9923。实测值：514.9926。 实施例22d 制备手性(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.516.23 C24H17BrCl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例22c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(2-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(86mg)和手性(2’S，3S，4’R)-2’-(2-溴苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(76mg)。 实施例23a 制备中间体1-(3-氰基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.244.37 C13H16N2OSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-氰基-苯甲醛(1.2g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.62g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.3g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(3-氰基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例23b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氰基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.462.34 C25H17Cl2N3O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.42g，1.2mmol)与在实施例23a中制备的1-(3-氰基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.0g，8.18mmol)在甲苯中反应，然后与2N NaOH溶液(5mL，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氰基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色泡沫(收率0.11g，20％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H17Cl2N3O2+H[(M+H)+]：462.0771 实测值：462.0771。 实施例24a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.390.27 C20H17Cl2NO3 于室温，向在实施例4a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1g，3.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.9mmol)(Aldrich)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1g，8.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。然后将混合物浓缩并且将剩余物由色谱纯化，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为橙色固体(收率1.3g，96％)。 实施例24b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.551.47 C30H28Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1g，2.6mmol)与在实施例17a中制备的1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.3g，14.1mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫(收率：0.92g，65％)。 实施例24c 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.565.50 C31H30Cl2N2O4 于0℃，向外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.45mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，加入LiH(90mg，11.2mmol)(Aldrich)，接着加入碘代甲烷(0.39g，2.74mmol)。将反应混合物温热至室温，并且于室温搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用MgSO4干燥。除去溶剂，并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:2)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(收率0.20g，77％)。 实施例24d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 将三氟乙酸(5mL)加入到在实施例24c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌1h。真空蒸发溶剂。向此剩余物中，加入饱和NaHCO3溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂并且将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:4)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：0.075g，46％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131。实测值：465.1132。 实施例24e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例24d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(24mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-甲基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(23mg)。 实施例25a 制备中间体1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.251.38 C13H18FNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-氟-2-甲基-苯甲醛(1.4g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.62g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例25b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.541.41 C28H23Cl2FN2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.39g，1.08mmol)与在实施例31a中制备的1-(3-氟-苯基-2-甲基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.6g，10.3mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(收率0.35g，60％)。 实施例25c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.469.35 C25H19Cl2FN2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.35g，0.65mmol)与NaOH(2N，5mL，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.25g，83％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H19Cl2FN2O2+H[(M+H)+]：469.0881。实测值：469.0885。 实施例25d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.469.35 C25H19Cl2FN2O2 通过手性SFC，进行从在实施例25c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(71mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(74mg)。 实施例26a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.579.53 C32H32Cl2N2O4 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例24b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.54mmol)与LiH(86mg，10.9mmol)(Aldrich)和碘代乙烷(2mL，25mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫(收率：0.2g，63％)。 实施例26b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.479.41 C27H24Cl2N2O2 以与实施例24d中所述的方法类似的方式，将在实施例26a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.34mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色泡沫(收率：0.11g，69％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：479.1288。实测值：479.1284。 实施例26c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.479.41 C27H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在26b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(29mg)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-乙基-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(27mg)。 实施例27a 制备中间体1-(2，6-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.247.42 C14H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，6-二甲基-苯甲醛(1.3g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，6-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为橙色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例27b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.537.45 C29H26Cl2N2O4 以与实施例4c中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.4g，1.08mmol)与在实施例27a中制备的1-(2，6-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.9g，11.7mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(收率0.41g，71％)。 实施例27c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 以与实施例4d中所述的方法类似的方式，将(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.41g，0.76mmol)与NaOH(0.4g，10mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，6-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.25g，71％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131。实测值：465.1131。 实施例28a 制备中间体1-(2，3-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.247.42 C14H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，3-二甲基-苯甲醛(1.34g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，3-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例28b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.3g，0.83mmol)与在实施例28a中制备的1-(2，3-二甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.4g，9.72mmol)在甲苯中反应，然后与NaOH(0.2g，5mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.20g，53％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131。实测值：465.1131。 实施例29a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-[(甲氧基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.623.54 C33H32Cl2N2O6 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例24b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(1.02g，1.86mmol)与LiH(86mg，10.9mmol)(Aldrich)和溴乙酸甲酯(0.57g，3.72mmol)(Aldrich)反应，得到外消旋2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-[(甲氧基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(收率：0.37g，32％)。 实施例29b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(甲氧基羰基)甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.523.42 C28H24Cl2N2O4 以与实施例24d中所述的方法类似的方式，将在实施例29a中制备的外消旋2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1’-[(甲氧基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(0.37g，0.59mmol)与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(甲氧基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：0.21g，67％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H24Cl2N2O4+H[(M+H)+]：523.1186。实测值：523.1183。 实施例30 制备外消旋(2’S，3R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.419.38 C21H20Cl2N2OS 将在实施例3b中制备的外消旋(2’S，3R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’，4’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(60mg，0.15mmol)和2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环(diphosphetane)2，4-二硫醚(100mg，0.25mmol)(Aldrich)在甲苯(20mL)中的混合物于120℃加热0.5h。将混合物冷却至室温，然后浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:1)纯化，得到外消旋(2’S，3R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-异丙基-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，为白色固体(收率60mg，92％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C21H20Cl2N2OS+H[(M+H)+]：419.0746。实测值：419.0744。 实施例31 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(羟基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.509.39 C27H22Cl2N2O4 向在29b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(甲氧基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.21g，0.4mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中的溶液中，加入NaOH水溶液(1N，10mL，10mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。将剩余物中和至“pH”～7，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用H2O，盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(羟基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色泡沫. HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2N2O4+H[(M+H)+]：509.1030。实测值：509.1028. 实施例32a 制备中间体1-[2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.287.36 C13H16F3NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-(三氟甲基)-苯甲醛(1.75g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-[2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例32b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.505.33 C25H17Cl2F3N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.5g，1.38mmol)与在实施例32a中制备的1-[2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.2g，11.1mmol)在甲苯中反应，然后与NaOH(0.2g，5mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.45g，64％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H17Cl2F3N2O2+H[(M+H)+]：505.0692。实测值：505.0688。 实施例33 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-6’-硫代-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.521.39 C25H17Cl2F3N2OS 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例32b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.4g，0.79mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(0.4g，0.99mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-6’-硫代-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(收率0.15g，36％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H17Cl2F3N2OS+H[(M+H)+]：521.0464。实测值：521.0458。 实施例34a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.511.38 C27H21Cl2FN2O3 于0℃，向在实施例31中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(羟基羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.24mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中，加入氰尿酰氟(48mg，0.35mmol)(Alfa)和吡啶(37mg，0.48mmol)。在将混合物于0℃搅拌2h后，将混合物在H2O和二氯甲烷之间分配。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(收率：0.12g，98％)。 实施例34b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.578.50 C31H29Cl2N3O4 向在密封管中的在34a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.23mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入吗啉(41mg，0.47mmol)，N-甲基吗啉(47mg，0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.025mmol)。在将混合物在微波辐照下于100℃加热10min后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl水溶液和H2O洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(MeOH:EtOAc＝1:19)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：0.11g，85％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C31H29Cl2N3O4+H[(M+H)+]：578.1608。实测值：578.1600。 实施例34c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.578.50 C31H29Cl2N3O4 通过手性SFC，进行从在实施例34b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(51mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：15mg，29％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)-1’-[2-(4-吗啉基)-羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：14mg，27％)。 实施例35a 制备中间体1-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.305.35 C13H15F4NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将5-氟-2-(三氟甲基)-苯甲醛(1.9g，10mmol)(Matrix)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例35b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.523.32 C25H16Cl2F4N2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.41g，1.13mmol)与在实施例35a中制备的1-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.9g，9.5mmol)在甲苯中反应，然后与NaOH(0.2g，5mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.31g，52％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H16Cl2F4N2O2+H[(M+H)+]：523.0598。实测值：523.0593。 实施例36a 制备中间体1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.251.38 C13H18FNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g，10mmol)(Platte)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例36b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.469.35 C25H19Cl2FN2O2 以与实施例14b中所述的方法类似的方式，将在实施例4b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.25g，0.69mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.5g，9.9mmol)在甲苯中反应，然后与NaOH(1N，5mL，5mmol)在甲醇中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.13g，41％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H19Cl2FN2O2+H[(M+H)+]：469.0881。实测值：469.0881。 实施例36c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.469.35 C25H19Cl2FN2O2 通过手性SFC，进行从在实施例36b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体(35mg)的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：10.7mg，30％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：11mg，31％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.33(s，3H)，2.72(dd，J＝6.6，18.2Hz，1H)，3.03(dd，J＝12.3，18.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝6.6，12.3Hz，1H)，5.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝3，11.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2Hz，1H)，6.81-6.89(m，2H)，7.11(dd，J＝8.1，15Hz，1H)，7.15(br t，J＝7Hz，1H)，7.20(dd，J＝2，8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，10.23(s，1H)ppm。 实施例37 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(环丙基氨基)-羰基-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.548.47 C30H27Cl2N3O3 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例34a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.23mmol)与环丙胺(0.1g，1.8mmol)(Aldrich)，N-甲基吗啉(48mg，0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.017mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(环丙基氨基)-羰基-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.039g，30％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C30H27Cl2N3O3[(M+H)+]：548.1502。实测值：548.1501。 实施例38 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-[[2-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6-二氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-1-基]-1-氧代乙基]-氨基]-哌啶羧酸叔丁酯 Ro5099251-000 M.W.691.66 C37H40Cl2N4O5 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例34a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.23mmol)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.5mmol)(Aldrich)，N-甲基吗啉(48mg，0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.017mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-[[2-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2-甲基苯基)-2，6-二氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-1-基]-1-氧代乙基]-氨基]-哌啶羧酸叔丁酯，为灰白色固体(收率0.036g，22％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C37H40Cl2N4O5[(M+H)+]：691.2449。实测值：691.2441。 实施例39 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.485.41 C25H19Cl2FN2OS 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例36b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.21mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(0.2g，0.49mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，为白色固体(收率0.095g，92％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H19Cl2FN2OS+H[(M+H)+]：485.0652。实测值：485.0648。 实施例40 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-[2-(三氟甲基)苯基)]-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]-肼羧酸乙酯 M.W.591.42 C28H23Cl2F3N4O3 向在实施例33中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-6’-硫代-2’-[2-(三氟甲基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(0.035g，0.067mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，加入肼基甲酸乙酯(0.019g，0.134mmol)(Aldrich)和乙酸汞(0.042g，0.134mmol)。在将反应混合物于室温搅拌2h后，将反应混合物通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-[2-(三氟甲基)-苯基)]-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]-肼羧酸乙酯，为白色固体(收率：0.036g，91％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H23Cl2F3N4O3+H[(M+H)+]：591.1172。实测值：591.1168 实施例41a 制备中间体1-(2，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.255.34 C12H15F2NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，4-二氟-苯甲醛(1.4g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例41b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.473.31 C24H16Cl2F2N2O2 向在实施例41a中制备的1-(2，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.4g，9.40mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)。将反应混合物在氮气下，于密封管中于140℃搅拌0.5h。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(10mL)。将反应混合物通过硅藻土胶的短垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且加入三氟乙酸(15mL)。在将反应混合物于室温搅拌1h后，将混合物浓缩。将剩余物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝2:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.23g，63.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H16Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]：473.0630。实测值：473.0630。 实施例42a 制备中间体1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.267.38 C13H18FNO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将5-氟-2-甲氧基-苯甲醛(1.5g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例42b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.485.36 C25H19Cl2FN2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例42a中制备的1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.4g，9.0mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(15mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.18g，49％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H19Cl2FN2O3+H[(M+H)+]：485.0830。实测值：485.0827。 实施例43a 制备中间体1-(1-萘基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.269.42 C16H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将萘-1-甲醛(1.6g，10mmol)(Lancaster)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1-萘基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例43b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-萘基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.487.39 C28H10Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例43a中制备的1-(1-萘基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.7g，10.0mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(15mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-萘基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率0.21g，57％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H10Cl2N2O2+H[(M+H)+]：487.0975。实测值：487.0975。 实施例44a 制备中间体1-(3-吡啶基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.220.35 C11H16N2OSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将吡啶-3-甲醛(1.1g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(3-吡啶基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例44b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-吡啶基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.438.32 C23H17Cl2N3O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例44a中制备的1-(3-吡啶基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，9.5mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-吡啶基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.21g，62％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H17Cl2N3O2+H[(M+H)+]：438.0771。实测值：438.0771。 实施例45a 制备中间体1-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.285.37 C13H17F2NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(1.8g，10mmol)(Apollo)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为橙色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例45b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.503.34 C25H18Cl2F2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例45a中制备的1-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.5g，8.8mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(15mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.22g，56％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H18Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]：503.0736。实测值：503.0735。 实施例46a 制备中间体1-(3，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.255.34 C12H15F2NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3，4-二氟-苯甲醛(1.4g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(3，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为橙色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例46b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.473.31 C24H16Cl2F2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例46a中制备的1-(3，4-二氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，8.2mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.4g，100％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H16Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]：473.0630。实测值：473.0631。 实施例47a 制备中间体1-(1-环己烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.223.39 C12H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将1-环己烯-1-甲醛(1.1g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1-环己烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为灰白色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例47b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环己烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.441.36 C24H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.26g，0.67mmol)与在实施例47a中制备的1-(1-环己烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，9.42mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环己烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.14g，48％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：441.1131。实测值：441.1131。 实施例48 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.489.37 C24H16Cl2F2N2OS 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例46b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.3g，0.63mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(0.32g，0.77mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(收率0.29g，94％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H16Cl2F2N2OS+H[(M+H)+]：489.0401。实测值：489.0402。 实施例49 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯 M.W.559.40 C27H22Cl2F2N4O3 以与实施例40中所述的方法类似的方式，将在实施例48中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(0.24g，0.49mmol)与肼基甲酸乙酯(0.1g，0.99mmol)，乙酸汞(0.24g，0.76mmol)和三乙胺(0.1g，0.99mmol)在四氢呋喃(20mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，为白色固体(收率0.21g，77.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2F2N4O3+H[(M+H)+]：559.1110。实测值：559.1109。 实施例50a 制备中间体1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.263.37 C13H17NO3Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，3-(亚甲二氧基)-苯甲醛(1.5g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例50b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.481.34 C25H18Cl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.67mmol)与在实施例50a中制备的1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，7.98mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.20g，62％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H18Cl2N2O4+H[(M+H)+]：481.0717。实测值：481.0717。 实施例51 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯 M.W.555.44 C28H25Cl2FN4O3 以与实施例40中所述的方法类似的方式，将在实施例39中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(0.17g，0.35mmol)与肼基甲酸乙酯(0.15g，1.49mmol)，乙酸汞(0.26g，0.82mmol)和三乙胺(0.17g，1.69mmol)在四氢呋喃(20mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，为白色固体(收率0.14g，73.7％)。 实施例52a 制备中间体2，3-二氟-6-甲基-苯甲醛 M.W.156.13 C8H6F2O 于-78℃，向1，2-二氟-4-甲基-苯(5.0g，39mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中，在15min的时间滴加二异丙基氨基锂(24mL，1.8M，在THF中，43mmol)。将混合物于-78℃搅拌另外20min。然后以一份加入N，N-二甲基-甲酰胺(3.6mL，47mmol)。将混合物于-78℃搅拌10min，然后用乙酸(9.4g，1.56mmol)猝灭，接着加入水(37.6mL)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:1)纯化，得到2，3-二氟-6-甲基-苯甲醛，为无色油状物(收率：3.5g，57.5％)。 实施例52b 制备中间体1-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.269.37 C13H17F2NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例52a中制备的2，3-二氟-6-甲基-苯甲醛(1.56g，10mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为橙色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例52c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.487.34 C25H18Cl2F2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.03mmol)与在实施例52b中制备的1-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.7g，10.0mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：0.41g，83.7％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H18Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]：487.0786实测值：487.0780。 实施例53a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.308.14 C15H8Cl2FNO 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25g，1.35mmol，根据EP153818中所述的方法制备)与3-氯-苯甲醛(0.34g，2.44mmol)和吡咯烷(pyrolidine)(0.19g，2.68mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为黄色固体。 实施例53b 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.408.26 C20H16Cl2FNO3 以与实施例24a中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.45g，1.46mmol)与二碳酸二叔丁酯(0.4g，1.83mmol)(Aldrich)，三乙胺(0.5g，4.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(收率：0.6g，100％)。 实施例53c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.487.34 C25H18Cl2F2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例53b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.98mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，8.37mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：0.35g，72.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H18Cl2F2N2O2+H[(M+H)+]：487.0786。实测值：487.0779。 实施例54 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.503.40 C25H18Cl2F2N2OS 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例52c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.18g，0.37mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(0.32g，0.96mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-甲基苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(收率0.13g，69.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H18Cl2F2N2OS+H[(M+H)+]：503.0558。实测值：503.0554。 实施例55a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.420.41 C21H23Cl2NO2Si 于0℃，向在实施例4a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.3g，7.9mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，加入NaH(60％，在矿物油中)(0.32g，7.9mmol)(Aldrich)，接着滴加在四氢呋喃(20mL)中的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.32g，7.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后倾倒入冰-水中。将粗制物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色油状物(收率3.0g，90％)。 实施例55b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.599.61 C31H33Cl2FN2O3Si 向在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(50mL)中的溶液中，加入在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.0g，7.14mmol)。将反应混合物在氮气下，于密封管中于148℃搅拌40min。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(50mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝2:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色固体(收率2.1g，49％)。 实施例55c 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.713.76 C37H43Cl2FN2O5Si 于室温，向在实施例55b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.0g，1.67mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，加入溴-乙酸叔丁酯(0.8g，4.1mmol)和碳酸铯(3.0g，9.20mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌4h，然后倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:4)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率0.58g，48.7％)。 实施例55d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.527.38 C27H21Cl2FN2O4 向在实施例55c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.54g，0.76mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物于室温搅拌18h。将反应混合物浓缩。将剩余物溶解于甲醇(10mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(1mL，5.53mmol)，并且将粗制物回流1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物与乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.3g，75％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H21Cl2FN2O4+H[(M+H)+]：527.0935实测值：527.0926。 实施例56a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.613.64 C32H35Cl2FN2O3Si 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例55b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.3g，0.5mmol)与LiH(0.17g，21.4mmol)(Aldrich)和碘代甲烷(4g，28.2mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(40mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色固体(收率：0.16g，51.6％)。 实施例56b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-乙醇 M.W.513.40 C27H23Cl2FN2O3 向在实施例56a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.16g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物浓缩。将剩余物用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-乙醇(收率90mg，67.7％)。 实施例56c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.483.37 C26H21Cl2FN2O2 向在实施例56b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-甲基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-乙醇(0.09g，0.175mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(2mL，11.1mmol)，并且将粗制物回流1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:2)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.06g，70.6％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H21Cl2FN2O2+H[(M+H)+]：483.1037。实测值：483.1042。 实施例56d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.483.37 C26H21Cl2FN2O2 通过手性SFC，进行从在实施例56c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：20mg，40％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：20mg，40％)。 实施例57a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.529.37 C27H20Cl2F2N2O3 以与实施例34a中所述的方法类似的方式，将在实施例55d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(羟基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.19mmol)与氰尿酰氟(51mg，0.38mmol)(Alfa)和吡啶(45mg，0.57mmol)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：0.1g，100％)。 实施例57b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.623.56 C33H33Cl2FN4O3 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例57a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.18mmol)与1-甲基-哌啶-4-胺(0.1g，0.88mmol)，N-甲基吗啉(0.1g，0.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg，0.008mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.041g，36.7％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C33H33Cl2FN4O3+H[(M+H)+]：623.1987。实测值：623.1989。 实施例57c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.623.56 C33H33Cl2FN4O3 通过手性SFC，进行从在实施例57b中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：10mg，17％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基)-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：10mg，17％)。 实施例58 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.709.65 C37H39Cl2FN4O5 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例57a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.18mmol)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.50mmol)，N-甲基吗啉(0.1g，0.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.017mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.075g，58.6％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C37H39Cl2FN4O5+H[(M+H)+]：709.2355。实测值：709.2354。 实施例59a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.609.53 C32H31Cl2FN4O3 向在58中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.07g，0.099mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后浓缩。将剩余物和饱和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.06g，99％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C32H31Cl2FN4O3+H[(M+H)+]：609.1830实测值：609.1820。 实施例59b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.609.53 C32H31Cl2FN4O3 通过手性SFC，进行从在实施例59a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：12mg，30％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：12mg，30％)。 实施例60a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.676.14 C34H38Cl3FN2O5Si 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例55b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.8g，1.33mmol)与LiH(0.5g，62.5mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(3.9g，19.1mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率：0.43g，47.8％)。 实施例60b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.596.53 C32H32Cl2FN3O3 将在实施例60a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-1’-(3-氯-丙基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.24g，0.36mmol)和吗啉(10mL)的混合物于120℃加热1h。将混合物浓缩至干燥。将得到的剩余物加入二氯甲烷(20mL)，然后加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物再溶解于甲醇(10mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(2mL，11.0mmol)，并且将粗制物于100℃加热1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物由色谱(MeOH:EtOAc＝1:9)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.08g，37.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C32H32Cl2FN3O3+H[(M+H)+]：596.1878实测值：596.1877。 实施例60c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.596.53 C32H32Cl2FN3O3 通过手性SFC，进行从在实施例60b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：34mg，34％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：35mg，35％)。 实施例61a 制备中间体1-(1-异丙基-4-甲基-1-戊烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.267.49 C15H29NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛(1.54g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1-异丙基-4-甲基-1-戊烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例61b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-4-甲基-戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.485.46 C27H30Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)与在实施例61a中制备的1-(1-异丙基-4-甲基-1-戊烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，8.2mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-4-甲基-戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.18g，48.7％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H30Cl2N2O2+H[(M+H)+]：485.1757。实测值：485.1755。 实施例62a 制备中间体1，2-二氟-4-异丙氧基-苯 M.W.172.18 C9H10F2O 向3，4-二氟-苯酚(5g，38.4mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(54g，38.4mmo)和2-碘-丙烷。将反应混合物加热回流24h。将粗制物冷却，并且通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:9)纯化，得到1，2-二氟-4-异丙氧基-苯，为无色油状物(收率6.12g，92.3％)。 实施例62b 制备中间体2，3-二氟-6-异丙氧基-苯甲醛 M.W.200.19 C10H10F2O2 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例62a中制备的1，2-二氟-4-异丙氧基-苯(5.77g，33.5mmol)与二异丙基氨基锂(20.5mL，1.8M，在THF中，36.9mmol)，N，N-二甲基-甲酰胺(3.11mL，40.2mmol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(8.0g，134mmol)猝灭，得到2，3-二氟-6-异丙氧基-苯甲醛，为白色晶体(收率：6.02g，89.9％)。 实施例62c 制备中间体1-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.313.42 C15H21F2NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例62b中制备的2，3-二氟-6-异丙氧基-苯甲醛(2.0g，10mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例62d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.531.39 C27H22Cl2F2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例62c中制备的1-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.5g，7.98mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.41g，75.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]：531.1049。实测值：531.1049。 实施例62e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.531.39 C27H22Cl2F2N2O3 通过手性SFC，进行从在实施例62d中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。 实施例63 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吡咯烷-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.580.54 C32H32Cl2FN3O2 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例60a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(91mg，0.134mmol)与吡咯烷(pyrrolodine)(2mL)，三氟乙酸(10mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-(3-吡咯烷-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(21mg，26.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C32H32Cl2FN3O2+H[(M+H)+]：580.1929。实测值：580.1926。 实施例64a 制备中间体1-(3-甲氧基羧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.277.40 C14H19NO3Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将3-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.5g，10mmol)(Acros)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(3-甲氧基羧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例64b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基羰基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.495.37 C26H20Cl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例64a中制备的1-(3-甲氧基羰基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.4g，8.65mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲氧基羰基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.28g，56％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H20Cl2N2O4+H[(M+H)+]：495.0873实测值：495.0872。 实施例65 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.637.59 C34H35Cl2FN4O3 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例60a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(88mg，0.134mmol)与吡咯烷(pyrrolodine)(0.4g，3.1mmol)，三氟乙酸(10mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(33mg，38.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C34H35Cl2FN4O3+H[(M+H)+]：637.2143实测值：637.2139。 实施例66a 制备中间体1-(1-乙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.211.38 C11H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-乙基-丁-2-烯醛(1.54g，10mmol)(TCI-US)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1-乙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例66b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例66a中制备的1-(1-乙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，9.93mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.24g，54.5％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1129。 实施例66c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例66b中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。 实施例67a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.644.60 C32H32Cl2FN3O4S 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例60a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.21mg，0.31mmol)与硫代吗啉1，1-二氧化物(0.47g，3.48mmol)，三氟乙酸(10mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(72mg，36.2％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C32H32Cl2FN3O4S+H[(M+H)+]：644.1548。实测值：644.1542。 实施例67b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.644.60 C32H32Cl2FN3O4S 通过手性SFC，进行从在实施例67a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。 实施例68a 制备中间体1-(2，5-二甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.247.42 C14H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，5-二甲基-苯甲醛(1.34g，10mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，5-二甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例68b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例68a中制备的1-(2，5-二甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.3g，9.31mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：465.1131 实测值：465.1128。 实施例68c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.465.38 C26H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例68b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体和手性((2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。 实施例69a 制备中间体1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.237.38 C11H19N3OSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲醛(1.24g，10mmol)(ASDI-INTER)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例69b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.455.35 C23H20Cl2N4O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例69a中制备的1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.5g，10.5mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(15mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.14g，30.4％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20Cl2N4O2+H[(M+H)+]：455.1036实测值：455.1035。 实施例70a 制备中间体1-(1-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.197.36 C10H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-甲基-丁-2-烯醛(0.84g，10mmol)(EASTMAN)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(1-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例70b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.415.32 C22H20Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.89mmol)与在实施例70a中制备的1-(1-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，9.93mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.19g，51.4％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：415.0975。实测值：415.0975。 实施例71a 制备中间体1-(1-甲基-丁-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.211.38 C11H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-甲基-戊-2-烯醛(2.0g，20mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.7g，26mmol)和乙酰氯(2.0g，26mmol)反应，得到1-(1-甲基-丁-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例71b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丁-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例71a中制备的1-(1-甲基-丁-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.2g，15.2mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲基-丁-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.24g，54.5％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1127。 实施例72a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.431.37 C23H24Cl2N2O2 向在实施例66b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.3g，0.70mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中，加入氧化铂(0.35g，1.54mmol)。将得到的悬浮液在氢气(50psi)下强力摇动6h。将混合物通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.11g，37.7％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：431.1288实测值：431.1285。 实施例72b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.431.37 C23H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(60mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：24mg，40％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：24mg，40％)。 实施例73a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.661.65 C33H36Cl2F2N2O4Si 以与实施例55b中所述的方法类似的方式，将在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.4g，8.10mmol)与在实施例62c中制备的1-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(16g，51.1mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为灰白色固体。 实施例73b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.738.18 C36H41Cl3F2N2O4Si 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例73a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.8g，2.72mmol)与LiH(1.0g，125mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(5.0g，24.5mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(40mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率：0.67g，33.5％)。 实施例73c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.658.58 C34H35Cl2F2N3O4 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例73b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.3g，0.41mmol)与吗啉(10mL)，三氟乙酸(10mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(1mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.15g，55.6％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C34H35Cl2F2N3O4+H[(M+H)+]：658.2046。实测值：658.2038。 实施例73d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.658.58 C34H35Cl2F2N3O4 通过手性SFC，进行从在实施例73c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：55mg，46％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：54mg，45％)。 实施例74a 制备中间体1-(1-亚乙基-戊基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.239.44 C13H25NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-亚乙基-己醛(1.1g，8.68mmol)(Aldrich)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(2.7g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，26mmol)反应，得到1-(1-亚乙基-戊基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例74b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚乙基-戊基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.457.40 C25H26Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例74a中制备的1-(1-亚乙基-戊基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，8.77mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(15mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚乙基-戊基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.13g，27.7％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H26Cl2N2O2+H[(M+H)+]：457.1444实测值：457.1443。 实施例75 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.547.46 C27H22Cl2F2N2O2S 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例62d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.45g，0.85mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(0.6g，1.8mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(收率0.36g，78.3％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2F2N2O2S+H[(M+H)+]：547.0820。实测值：547.0821。 实施例76 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯 M.W.617.48 C30H28Cl2F2N4O4 以与实施例40中所述的方法类似的方式，将在实施例75中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮(0.30g，0.55mmol)与肼基甲酸乙酯(0.3g，2.97mmol)，乙酸汞(0.30g，0.95mmol)和三乙胺(0.1g，0.99mmol)在四氢呋喃(40mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-[6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-6-亚基]肼羧酸乙酯，为白色固体(收率0.25g，73.5％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C30H28Cl2F2N4O4+H[(M+H)+]：617.1529。实测值：617.1523。 实施例77a 制备中间体环戊-1-烯甲醛 M.W.96.13 C6H8O 向高碘酸钠(28.3g，0.13mol)(Aldrich)在水(250mL)中的酸性溶液中，加入1，2-环己烷二醇(12g，0.10mol)(Acros)在乙醚(150mL)中的溶液。于室温，将混合物强力搅拌0.5h。在加入KOH水溶液(20％，38.4mL)后，将反应混合物搅拌另外1h。将混合物用乙醚萃取。将有机层合并且干燥。除去溶剂，得到环戊-1-烯甲醛，为黄色油状物(收率：7.2g，75％) 实施例77b 制备中间体1-(环戊-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.209.37 C11H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例77a中制备的2环戊-1-烯甲醛(1.4g，14.6mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(2.7g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，26mmol)反应，得到1-(环戊-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例77c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(环戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.427.33 C23H20Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例77b中制备的1-(环戊-1-烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.0g，9.55mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(环戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.12g，27.3％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：427.0975实测值：427.0972。 实施例78a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例72中所述的方法类似的方式，在氢气下(50psi)，将在实施例77c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(环戊-1-烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.23mmol)与氧化铂在乙酸乙酯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.031g，31％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131实测值：429.1131。 实施例78b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例78a中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(6mg，20％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-环戊基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(6mg，20％)。 实施例79a 制备中间体E-2-异丙基-丁-2-烯-1-醇 M.W.114.19 C7H14O 于0℃，向2-丁炔-1-醇(14g，0.2mol)(Aldrich)和CuI(32g，0.2mol)(Aldrich)在乙醚中的溶液中，滴加在四氢呋喃中的异丙基镁化氯(2M，300mL，0.6mol)溶液。将反应混合物于室温搅拌24h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙醚萃取两次。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:8)纯化，得到E-2-异丙基-丁-2-烯-1-醇，为淡黄色油状物(收率5.3g，23％)。相同的转变已经由Duboudin，J.G.；Jousseaume，B.报道于J.OrganometallicChem.(1979)，168(1)，1-11和J.Organometallic Chem.(1975)，91(1)，C1-C3中。 实施例79b 制备中间体E-2-异丙基-丁-2-烯醛 M.W.112.17 C7H12O 于-78℃，向草酰氯(6.49g，51mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，滴加二甲亚砜(7.25mL，102mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。在5min后，滴加在实施例79a中制备的E-2-异丙基-丁-2-烯-1-醇(5.3g，46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(22mL，0.19mol)，并且将反应混合物慢慢地温热至室温，并且于室温搅拌45min。加入水，并且将有机层分离。将水层用乙醚萃取。将有机层合并，用10％HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到粗制的E-2-异丙基-丁-2-烯醛，为黄色油状物(收率5.3g，98％)。 实施例79c 制备中间体1-(1-异丙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.225.41 C12H23NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例79b中制备的E-2-异丙基-丁-2-烯醛(2.2g，20mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.72g，26mmol)和乙酰氯(2g，26mmol)反应，得到1-(1-异丙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例79d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)与在实施例79c中制备的1-(1-乙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.7g，16.4mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.28g，50％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1284 实施例79e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例79d中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(40mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(12mg，30％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-异丙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(12mg，30％)。 实施例80a 制备中间体1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.197.36 C10H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将乙基丙烯醛(2.1g，22mmol)(TCI-US)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.9g，27mmol)和乙酰氯(2g，27mmol)反应，得到1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例80b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.415.32 C22H20Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.42g，1.1mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.2g，16.2mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.31g，67％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：415.0975。实测值：415.0975 实施例80c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.415.32 C22H20Cl2N2O2 通过手性SFC，进行在实施例80b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg)的两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(63mg，42％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(60mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.68(t，J＝7.5Hz，3H)，1.35-1.51(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.56(dd，J＝6.0，18.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.0，12.3Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.70(s，1H)，4.78(s，1H)，6.61(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝6Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.04-7.13(m，2H)，7.18(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，10.45(s，1H)ppm。 实施例81a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.559.61 C29H36Cl2N2O3Si 以与实施例55b中所述的方法类似的方式，将在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.4g，12.8mmol)与在实施例66a中制备的1-(1-乙基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(20g，95mmol)在甲苯(200mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色胶(收率6.1g，85％)。 实施例81b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.673.76 C35H46Cl2N2O5Si 以与实施例55c中所述的方法类似的方式，将在实施例81a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.6g，2.8mmol)与溴-乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率0.7g，37％)。 实施例81c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.487.39 C25H24Cl2N2O4 以与实施例55d中所述的方法类似的方式，将在实施例81b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.6g，0.89mmol)反应，以形成外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.35g，80％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H24Cl2N2O4+H[(M+H)+]：487.1186，实测值：487.1186。 实施例82a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-氟羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.489.38 C25H23Cl2FN2O3 以与实施例34a中所述的方法类似的方式，将在实施例81c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1-羟基羰基-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.16g，0.33mmol)与氰尿酰氟(0.044mL，1.64mmol)(Alfa)和吡啶(0.13g，1.64mmol)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-氟羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：0.12g，75％)。 实施例82b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.558.51 C29H33Cl2N3O4 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例82a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-氟羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.24mmol)与2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(73mg，0.82mmol)，N-甲基吗啉(0.2g，1.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.016mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率92mg，67％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H33Cl2N3O4+H[(M+H)+]：558.1921。实测值：558.1921 实施例82c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.558.51 C29H33Cl2N3O4 通过手性SFC，进行从在实施例82b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：21mg，42％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：19mg，38％)。 实施例83a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.636.14 C32H41Cl3N2O3Si 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例81a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(2.4g，4.3mmol)与LiH(1g，125mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(8g，39mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(40mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率：0.61g，22％)。 实施例83b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.556.54 C30H35Cl2N3O3 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例83a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.3g，0.47mmol)与吗啉(12mL)，三氟乙酸(5mL)反应，然后与N，N-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.15g，57％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C30H35Cl2N3O3+H[(M+H)+]：556.2128。实测值：556.2123。 实施例83c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.556.54 C30H35Cl2N3O3 通过手性SFC，进行从在实施例83b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(150mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：61mg，41％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-(3-吗啉-4-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：63mg，42％)。 实施例84a 制备中间体3-甲基-2-亚甲基-丁-1-醇 M.W.100.16 C6H12O 以与实施例79a中所述的方法类似的方式，将异丙基镁化氯(2M，在乙醚中，300mL，0.6mol)与炔丙醇(11.2g，0.2mol，Aldrich)和CuI(32g，0.2mol)反应，得到3-甲基-2-亚甲基-丁-1-醇，为无色油状物(收率，2.4g，12％) 实施例84b 制备中间体3-甲基-2-亚甲基-丁醛 M.W.98.15 C6H10O 以与实施例79b中所述的方法类似的方式，将在实施例84a中制备的3-甲基-2-亚甲基-丁-1-醇(2.4g，24mmol)氧化，得到3-甲基-2-亚甲基-丁醛，为黄色油状物(收率：1.6g，68％) 实施例84c 制备中间体1-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.211.38 C11H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例84b中制备的3-甲基-2-亚甲基-丁醛(1.3g，13mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.36g，13mmol)和乙酰氯(1.02g，13mmol)反应，得到1-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例84d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.41g，1.1mmol)与在实施例84c中制备的1-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.1g，10mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.13g，28％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1133 实施例85a 制备中间体3，3-二甲基-2-亚甲基-丁-1-醇 M.W.114.19 C7H14O 以与实施例79a中所述的方法类似的方式，将叔丁基镁化氯(2M，在乙醚中，300mL，0.6mol)与炔丙醇(11.2g，0.2mol，Aldrich)和CuI(32g，0.2mol)反应，得到3，3-二甲基-2-亚甲基-丁-1-醇，为淡黄色油状物(收率，12.3g，54％) 实施例85b 制备中间体3，3-二甲基-2-亚甲基-丁醛 M.W.112.17 C7H12O 以与实施例79b中所述的方法类似的方式，将在实施例85a中制备的3，3-二甲基-2-亚甲基-丁-1-醇(12.3g，0.11mol)氧化，得到3，3-二甲基-2-亚甲基-丁醛，为黄色油状物(收率：8.3g，67％) 实施例85c 制备中间体1-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.225.41 C12H23NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例85b中制备的3，3-二甲基-2-亚甲基-丁醛(2.2g，20mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.7g，27mmol)和乙酰氯(2g，27mmol)反应，得到1-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例85d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.41g，1.1mmol)与在实施例85c中制备的1-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.4g，15mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，2-二甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.27g，55％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1288 实施例86 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.599.56 C31H36Cl2N4O4 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例83a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(1-乙基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.24mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(85mg，0.66mmol)(Aldrich)，N-甲基吗啉(0.1g，0.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.015mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-[(2-吗啉-4-基-乙基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率31mg，22％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C31H36Cl2N4O4+H[(M+H)+]：599.2187。实测值：599.2185 实施例87a 制备中间体1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.183.33 C9H17NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-甲基丙烯醛(2g，20mmol)(Acros)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.7g，27mmol)和乙酰氯(2.0g，27mmol)反应，得到1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例87b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.401.30 C21H18Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.41g，1.1mmol)与在实施例87a中制备的1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3.4g，18mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.27g，61％)。HRMS(ES+)m/z计算值C21H18Cl2N2O2+H[(M+H)+]：401.0818。实测值：401.0818 实施例87c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.401.30 C21H18Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例87b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(80mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(28mg，35％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(26mg，33％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.24(s，3H)，2.55(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.2，18.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝6.0，13.2Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.71(s，1H)，4.77(s，1H)，6.60-6.63(m，2H)，6.74(t，J＝1.8Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.17(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，10.44(s，1H)ppm。 实施例88a 制备中间体2-亚甲基-戊-1-醇 M.W.100.16 C6H12O 以与实施例79a中所述的方法类似的方式，将丙基镁化氯(2M，在乙醚中，375mL，0.75mol)与炔丙醇(14g，0.25mol)和CuI(40g，0.25mol)反应，得到2-亚甲基-戊-1-醇，为无色油状物(收率，16.9g，67％) 实施例88b 制备中间体2-亚甲基-戊醛 M.W.98.15 C6H10O 以与实施例79b中所述的方法类似的方式，将在实施例88a中制备的2-亚甲基-戊-1-醇(16.5g，0.165mol)氧化，得到2-亚甲基-戊醛，为黄色油状物(收率：6.7g，41％) 实施例88c 制备中间体1-(1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.211.38 C11H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例88b中制备的2-亚甲基-戊醛(2.1g，21mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.2g，20mmol)，正-丁基锂(2.5M，8mL，20mmol)，氯化三甲基硅烷(2.2g，20mmol)，三乙胺(2.7g，27mmol)和乙酰氯(2g，27mmol)反应，得到1-(1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例88d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.45g，xxmmol)与在实施例88c中制备的1-(1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(0.45g，1.1mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.34g，72％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1131 实施例88e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例88d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(90mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(32mg，36％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(30mg，33％)。 实施例89a 制备中间体4-甲基-2-亚甲基-戊-1-醇 M.W.114.19 C7H14O 以与实施例79a中所述的方法类似的方式，将异丁基镁化氯(2M，在乙醚中，375mL，0.75mol)与炔丙醇(14g，0.25mol)和CuI(40g，0.25mol)反应，得到4-甲基-2-亚甲基-戊-1-醇，为无色油状物(收率，27g，95％) 实施例89b 制备中间体4-甲基-2-亚甲基-戊醛 M.W.112.17 C7H12O 以与实施例79b中所述的方法类似的方式，将在实施例89a中制备的4-甲基-2-亚甲基-戊-1-醇氧化，得到4-甲基-2-亚甲基-戊醛，为黄色油状物(收率：21g，77％) 实施例89c 制备中间体1-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.225.41 C12H23NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例89b中制备的4-甲基-2-亚甲基-戊醛(11g，100mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(16g，100mmol)，正-丁基锂(2.5M，40mL，100mmol)，氯化三甲基硅烷(11g，100mmol)，三乙胺(13.6g，14mmol)和乙酰氯(10.2g，14mmol)反应，得到1-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例89d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2g，5mmol)与在实施例89c中制备的1-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(21g，93mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(1.3g，59％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1285 实施例89e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从在实施例89d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(3-甲基-1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(130mg，43％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(130mg，43％)。 实施例90 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮 M.W.459.44 C24H24Cl2N2OS 以与实施例30中所述的方法类似的方式，将在实施例89d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(1.4g，3.1mmol)与2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦丁环2，4-二硫醚(1.7g，4.25mmol)在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丁基)-6’-硫代螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮，为灰白色固体(收率1.2g，84％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2OS+H[(M+H)+]：459.1059。实测值：459.1055。 实施例91a 制备中间体4-乙氧基-1，2-二氟-苯 M.W.158.15 C8H8F2O 向3，4-二氟-苯酚(10g，77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(20g，145mmo)和碘代乙烷(50g，320mmol，Aldrich)。将反应混合物加热回流48h。将粗制物冷却至室温，并且通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:8)纯化，得到4-乙氧基-1，2-二氟-苯，为无色油状物(收率11g，90％)。 实施例91b 制备中间体6-乙氧基-2，3-二氟-苯甲醛 M.W.186.16 C9H8F2O2 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例91a中制备的4-乙氧基-1，2-二氟-苯(10g，63mmol)与二异丙基氨基锂(39mL，1.8M，在THF中，70mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5.88mL，76mmol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(15.2g，253mmol)猝灭，得到6-乙氧基-2，3-二氟-苯甲醛，为灰白色固体(收率：8.9g，76％)。 实施例91c 制备中间体1-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.299.40 C14H19F2NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例91b中制备的6-乙氧基-2，3-二氟-苯甲醛(1.9g，11mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例91d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.517.36 C26H20Cl2F2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.5mmol)与在实施例91c中制备的1-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.3g，7.6mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.39g，50％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H20Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]：517.0892。实测值：517.0889. 实施例91e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.517.36 C26H20Cl2F2N2O3 通过手性SFC，进行从在实施例91d中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(98mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(36mg，36％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(4-乙氧基-1，2-二氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(33mg，33％)。 实施例92a 制备中间体E/Z-3-氯-5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸甲酯 M.W.348.19 C17H11Cl2NO3 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(3.2g，18mmol)与3-氯-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(3.92g，18mmol)和吡咯烷(1.3g，18mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-3-氯-5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸甲酯的混合物，为黄色固体(收率：6.1g，97％)。 3-氯-5-甲酰基-苯甲酸甲酯是使用5-氯间苯二甲酸二甲酯(Matrix.)作为原料，根据由Mitchelotti等在US5254584中所述的方法制备的。 实施例92b 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-甲氧基羰基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.448.31 C22H19Cl2NO5 以与实施例24a中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-氯-5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸甲酯(3g，8.6mmoll)与二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.6mmol)(Aldrich)，三乙胺(0.87g，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在二氯甲烷(100mL)中反应，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-甲氧基羰基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(收率：3.7g，96％)。 实施例92c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.473.36 C24H22Cl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例92b中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-甲氧基羰基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.4g，5.3mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(13g，66mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(1.6g，64％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H22Cl2N2O4+H[(M+H)+]：473.1030。实测值：473.1031。 实施例93 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-羟基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.33 C23H20Cl2N2O4 向在实施例92c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯--5-甲氧基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(1.6g，33mmol)在四氢呋喃(60mL)和甲醇(30mL)的混合物中，加入氢氧化钠的溶液(1N，30mL)。在将反应混合物于室温搅拌2h后，将粗制物浓缩。将剩余物用稀盐酸溶液中和至“pH”～4，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-羟基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率1.5g，99％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20Cl2N2O4+H[(M+H)+]：459.0873。实测值：459.0873。 实施例94a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.461.32 C23H19Cl2FN2O3 于0℃，向在实施例93中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-羟基羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.43mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入氰尿酰氟(48mg，0.35mmol)(Alfa)和吡啶(37mg，0.48mmol)。在将混合物于0℃搅拌2h后，将混合物在H2O和二氯甲烷之间分配。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤(收率：0.2g，100％)。 实施例94b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[3-氯-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.605.55 C28H30Cl2N4O5S 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例94a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟羰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.16g，36mmol)与N-甲基磺酰基哌嗪(59mg，36mmol)，N-甲基吗啉(0.1g，0.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg，0.008mmol)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[3-氯-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率0.2g，92％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H30Cl2N4O5S+H[(M+H)+]：619.1543。实测值：619.1544。 实施例95a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例实施例56a，56b，56c中所述的方法类似的方式，将在实施例81a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1g，1.8mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率，0.50g，65％) HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288。实测值：443.1288。 实施例95b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(85mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：33mg，39％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：26mg，31％)。 实施例96a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.403.31 C21H20Cl2N2O2 以与实施例72a中所述的方法类似的方式，将在实施例87b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.25mmol)氢化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率61mg，60％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C21H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：403.0975 实测值：403.0976。 实施例96b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.403.31 C21H20Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：15mg，30％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：14mg，28％)。 实施例97a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.545.59 C28H34Cl2N2O3Si 以与实施例55b中所述的方法类似的方式，将在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3g，7.1mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(19g，96mmol)在甲苯(200mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率3.5g，90％)。 实施例97b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例实施例56a，56b，56c中所述的方法类似的方式，将在实施例97a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.6g，1.1mmol)反应，以形成外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率，0.16g，35％) HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131。实测值：429.1131。 实施例97c 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(160mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：80mg，50％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：80mg，50％)。 实施例98 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2′-仲丁基-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.417.34 C22H22Cl2N2O2 以与实施例72a中所述的方法类似的方式，将在实施例80b中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.38g，0.91mmol)氢化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2′-仲丁基-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.25g，66％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：417.1131实测值：417.1134 实施例99a 制备中间体2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基(silanyloxy)甲基)-丙-2-烯-1-醇 M.W.202.37 C10H22O2Si 向2-亚甲基-丙烷-1，3-二醇(5.3g，60.15mmol)(Aldrich)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入氢化钠(3.61g，90.3mmo)。在将反应混合物于室温搅拌20min后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.89g，72.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h，然后倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-丙-2-烯-1-醇，为无色油状物(收率12.0g，99％)。 实施例99b 制备中间体2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-丙烯醛 M.W.200.36 C10H20O2Si 将在实施例99a中制备的2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-丙-2-烯-1-醇(6g，29.7mmol)溶解于同时含有分子筛(4A)(Aldrich)和N-甲基吗啉氧化物(5.2g，44.47mmol)的二氯甲烷(296mL)中。在搅拌混合物1h后，加入(过钌酸四正丁基铵)(0.47g，1.48mmol)(Aldrich)，并且将反应混合物于室温搅拌1h。然后加入另一批(过钌酸四正丁基铵)(0.23g，0.74mmol)，并且将混合物于室温搅拌另外1h。将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用Na2S2O3溶液，盐水和饱和硫酸铜(II)溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱纯化，得到2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-丙烯醛，为无色油状物(收率1.3g，22％)。 实施例99c 制备中间体1-[1-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-乙烯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.313.59 C15H31NO2Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例99b中制备的2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-丙烯醛(1.05g，5.25mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.09mL，5.25mmol)，正-丁基锂(2.5M，2.1mL，5.25mmol)，氯化三甲基硅烷(0.67mL，5.25mmol)，三乙胺(0.95mL，6.8mmol)和乙酰氯(0.48mL，6.8mmol)反应，得到1-[1-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-乙烯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例99d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2′-(1-羟基甲基-乙烯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.417.34 C21H18Cl2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.51mmol)与在实施例99c中制备的1-[1-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-乙烯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2′-(1-羟基甲基-乙烯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C21H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]：417.0767实测值：417.0767. 实施例100a 制备中间体2-甲氧基甲基-丙烯醛 M.W.100.12 C5H8O2 将丙烯醛(22.4g，0.4mol)(Aldrich)，甲醇(62g，1.82mol)，三乙醇胺(1.5g，0.01mol)和85％磷酸(1.14g，0.0098mol)在水中的搅拌溶液在回流温度加热过夜，然后冷却至室温并且过滤。将滤液用水稀释，然后用37％甲醛溶液(32.4g，0.4mol)(Aldrich)，浓硫酸(2.32g，0.02mol)和二丁胺(5.4g，0.04mol)(Aldrich)处理。粗制的混合物在回流温度加热4h，冷却至室温，并且用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱(己烷)纯化，得到2-甲氧基甲基-丙烯醛，为无色油状物(收率2.8g，7.0％)。 实施例100b 制备中间体1-(1-甲氧基甲基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.213.75 C10H19NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例100a中制备的2-甲氧基甲基-丙烯醛(1.35mL，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(1-甲氧基甲基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例100c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲氧基甲基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.431.32 C22H20Cl2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例158b中制备的1-(1-甲氧基甲基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-甲氧基甲基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：0.12g，27.2％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20Cl2N2O3+H[(M+H)+]：431.0924实测值：431.0928。 实施例101a 制备中间体1，2-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 M.W.188.18 C9H10F2O2 向3，4-二氟-苯酚(10g，76.9mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，加入氢化钠(4.6g，115mmo)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(12.8g，92.2mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后在80℃加热16h。将反应混合物冷却至室温，并且倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱(EtOAc:己烷＝1:10)纯化，得到1，2-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯，为无色油状物(收率6.3g，44％)。 实施例101b 制备中间体2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛 M.W.216.19 C10H10F2O3 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例101a中制备的1，2-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(6.3g，33.4mmol)与二异丙基氨基锂(20.1mL，2.0M，在THF中，40.1mmol)，N，N-二甲基-甲酰胺(3.11mL，40.1mmol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(8.1g，134mmol)和水(41.2mL)猝灭，得到2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛，为黄色油状物(收率：5.8g，80.6％)。 实施例101c 制备中间体1-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.329.42 C15H21F2NO3Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例101b中制备的2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(2.23g，10.5mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.7g，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33g，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13mmol)和乙酰氯(0.97，13mmol)反应，得到1-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例101d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.547.39 C27H22Cl2F2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例101c中制备的1-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(8mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.12g，21.4％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2F2N2O4+H[(M+H)+]：547.0998实测值：547.0997。 实施例101e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.483.37 C26H21Cl2FN2O2 通过手性SFC，进行从在实施例101d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(80mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：35mg，43.7％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：33mg，41.2％)。 实施例102a 制备中间体2，3-二甲基-丁-2-烯酸乙酯 M.W.142.20 C8H14O2 于0℃，将膦酰基丙酸三乙酯(23.8g，0.1mol)(Aldrich)滴加至氢化钠(2.64g，0.11mol)在二甲氧基乙烷(100mL)中的搅拌溶液中。于室温搅拌20min后，加入丙酮(5.8g，0.1mol)，并且将反应混合物回流过夜。将该两相混合物冷却，用水稀释，并且用乙醚萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱(己烷)纯化，得到2，3-二甲基-丁-2-烯酸乙酯，为无色油状物(收率9.6g，67.7％)。 实施例102b 制备中间体2，3-二甲基-丁-2-烯-1-醇 M.W.100.16 C6H12O 将2，3-二甲基-丁-2-烯酸乙酯(9.6g，67.7mmol)在乙醚(100mL)中的溶液滴加到LAH的搅拌溶液(1M，在乙醚中，67mL，67.7mmol)中。于室温搅拌30min后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙醚萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。除去溶剂，得到2，3-二甲基-丁-2-烯-1-醇，为无色油状物(收率4.4g，66％)。 实施例102c 制备中间体2，3-二甲基-丁-2-烯醛 M.W.98.15 C6H10O 于-78℃，向草酰氯(6.13g，48.3mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，滴加二甲亚砜(6.85mL，96.6mmol)在二氯甲烷中的溶液。5min后，滴加在实施例160b中制备的2，3-二甲基-丁-2-烯-1-醇(4.4g，43.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙基胺(22mL，0.19mol)，并且将反应混合物慢慢地温热至室温，并且于室温搅拌45min。加入水。将有机层分离，合并，用10％HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到2，3-二甲基-丁-2-烯醛，为黄色液体(收率4.0g，93％)。 实施例102d 制备中间体1-(1，2-二甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.211.38 C11H21NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例102c中制备的2，3-二甲基-丁-2-烯醛(1.03g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(1，2-二甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例102e 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1，2-二甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.429.35 C23H22Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例102d中制备的1-(1，2-二甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1，2-二甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：429.1131实测值：429.1132。 实施例103 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.417.30 C21H18Cl2N2O3 于-78℃，向在实施例80b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.72mmol)在甲醇和二氯甲烷(1:1，50mL)中的溶液中，通过臭氧流，直到溶液的颜色变成蓝色。将反应混合物用氮气脱气，然后加入二甲二硫(5mL)。将反应物慢慢地温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(EtOAc：CH2Cl2＝1:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率160mg，50％) HRMS(ES+)m/z计算值C21H18Cl2N2O3+H[(M+H)+]：417.0767。实测值：417.0770。 实施例104a 制备中间体1，2-二氟-4-丙氧基-苯 M.W.172.18 C9H10F2O 向3，4-二氟-苯酚(20g，154mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中，加入碳酸钾(30g，217mmo)和碘代丙烷(50g，293mmol，Aldrich)。将反应混合物加热回流48h。将粗制物冷却至室温并且通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:8)纯化，得到1，2-二氟-4-丙氧基-苯，为无色油状物(收率17g，100％)。 实施例104b 制备中间体2，3-二氟-6-丙氧基-苯甲醛 M.W.200.19 C10H10F2O2 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例104a中制备的1，2-二氟-4-丙氧基-苯(17g，98.8mmol)与二异丙基氨基锂(59.2mL，2.0M，在THF中，0.118mmol)，N，N-二甲基-甲酰胺(9.17mL，0.118mol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(23.7g，0.395mol)和水(41.2mL)猝灭，得到2，3-二氟-6-丙氧基-苯甲醛，为黄色固体(收率：8.2g，42％)。 实施例104c 制备中间体1-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.313.42 C15H21F2NO2Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例104b中制备的2，3-二氟-6-丙氧基-苯甲醛(2.1g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.7g，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33g，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13mmol)和乙酰氯(0.97，13mmol)反应，得到1-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例104d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.531.39 C27H22Cl2F2N2O3 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.02mmol)与在实施例104c中制备的1-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(8mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色油状物。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H22Cl2F2N2O3+H[(M+H)+]：531.1049 实测值：531.1049。 实施例104e 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.531.39 C27H22Cl2F2N2O3 通过手性SFC，进行从在实施例104d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.67g)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：135mg，20.1％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-丙氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：150mg，22.3％)。 实施例105a 制备中间体2-环丙基-丙-2-烯-1-醇 M.W.98.15 C6H10O 于0℃，向炔丙醇(4.2g，74.9mmol)(Aldrich)和CuI(14.28g，74.9mmol)(Aldrich)在乙醚中的溶液中，滴加在四氢呋喃中的环丙基镁化氯(0.5M，0.45L，0.225mol)溶液。将反应混合物于室温搅拌48h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙醚萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱(EtOAc:己烷＝1:8)纯化，得到2-环丙基-丙-2-烯-1-醇，为黄色油状物(收率5.9g，80.9％)。 实施例105b 制备中间体2-环丙基-丙烯醛 M.W.96.13 C6H8O 以与实施例102c中所述的方法类似的方式，将在实施例105a中制备的2-环丙基-丙-2-烯-1-醇(5.95g，60.7mmol)与草酰氯(8.48g，60.7mmol)，二甲亚砜(9.47mL，133.5mmol)和三乙胺(30.4mL，218mmol)在二氯甲烷中反应，得到2-环丙基-丙烯醛，为黄色油状物(收率：4.8g，34.5％)。 实施例105c 制备中间体1-(1-环丙基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.209.37 C11H19NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例105b中制备的2-环丙基-丙烯醛(1.0g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(1-环丙基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例105d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环丙基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.427.33 C23H20Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.90mmol)与在实施例105c中制备的1-(1-环丙基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-环丙基-乙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：427.0975 实测值：427.0973。 实施例106 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-羟基羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.473.36 C24H22Cl2N2O4 以与实施例81b，81c中所述的方法类似的方式，将在实施例97a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(7g，12.8mmol)反应，形成外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-羟基羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(3.6g，59％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H22Cl2N2O4+H[(M+H)+]：473.1030实测值：473.1032。 实施例107a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.475.35 C24H21Cl2FN2O3 以与实施例82a中所述的方法类似的方式，将在实施例166中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-羟基羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(1.2g，2.5mmol)反应，以形成外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：1.1g，92％)。 实施例107b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.633.60 C30H34Cl2N4O5S 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例107a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.21mmol)与1-甲磺酰基-哌啶-4-胺三氟乙酸盐(0.2g，0.34mmol)，N-甲基吗啉(0.2g，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率58mg，44％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C30H34Cl2N4O5S+H[(M+H)+]：633.1700。实测值：633.1701。 实施例108a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.472.38 C24H23Cl2N3O3 于室温，将在实施例107a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.21mmol)在氨的甲醇溶液(7N，10mL)中搅拌18h。将反应混合物浓缩，并且将剩余物由色谱(EtOAc：MeOH＝10:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率41mg，40％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H23Cl2N3O3+Na[(M+Na)+]：494.1008实测值：494.1008 实施例108b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.472.38 C24H23Cl2N3O3 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-[氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(32mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：9mg，28％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-1’-(氨基羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：9mg，28％)。 实施例109a 制备中间体2-乙基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯 M.W.156.23 C9H16O2 以与实施例102a中所述的方法类似的方式，将2-膦酰基丁酸三乙酯(25.2g，0.1mol)与NaH(2.64g，0.11mol)反应，然后与丙酮(5.8g，0.1mol)在二甲氧基乙烷中反应，得到2-乙基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯，为无色油状物(收率：11.4g，73％)。 实施例109b 制备中间体2-乙基-3-甲基-丁-2-烯-1-醇 M.W.114.19 C7H14O 以与实施例102b中所述的方法类似的方式，将在实施例109a中制备的2-乙基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(11.4g，73mmol)与LAH(1M，在乙醚中，73mL，73mmol)在二乙醚中反应，得到2-乙基-3-甲基-丁-2-烯-1-醇，为无色油状物(收率：7.62g，91.5％)。 实施例109c 制备中间体2-乙基-3-甲基-丁-2-烯醛 M.W.112.17 C7H12O 以与实施例102c中所述的方法类似的方式，将在实施例109b中制备的2-乙基-3-甲基-丁-2-烯-1-醇(7.62g，66.8mmol)与草酰氯(9.3g，73.5mmol)，二甲亚砜(10.44mL，146.9mmol)和三乙胺(33.4mL，240mmol)在二氯甲烷中反应，得到2-乙基-3-甲基-丁-2-烯醛，为黄色油状物(收率：7.5g，99％)。 实施例109d 制备中间体1-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.225.41 C12H23NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例109c中制备的2-乙基-3-甲基-丁-2-烯醛(1.18g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例109e 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.443.38 C24H24Cl2N2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.89mmol)与在实施例109d中制备的1-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H24Cl2N2O2+H[(M+H)+]：443.1288实测值：443.1287。 实施例110a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.533.36 C26H20Cl2F2N2O4 于-78℃，向在实施例101d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中，滴加三溴化硼(1M，2.19ml，2.19mmol)。将反应物逐渐地温热至室温，并且于室温搅拌2h。然后将粗制物用二氯甲烷稀释。将有机层用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：46mg，39.3％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H20Cl2F2N2O4+H[(M+H)+]：533.0841。实测值：533.0842。 实施例110b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.533.36 C26H20Cl2F2N2O4 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：30mg，42.8％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：20mg，28.5％)。 实施例111 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.489.31 C24H16Cl2F2N2O4 在实施例110a中的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2，3-二氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮的制备中，得到作为副产物的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 HRMS(ES+)m/z计算值C24H16Cl2F2N2O4+H[(M+H)+]：489.0579。实测值：489.0580。 实施例112 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-1-羟基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.447.37 C23H24Cl2N2O3 于-78℃，向在实施例103中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(100mg，0.24mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，加入乙基镁化氯的四氢呋喃溶液(2M，6mL，12mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌0.5h，然后慢慢地温热至室温，并且搅拌2h。将混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:MeOH＝10:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-1-羟基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率100mg，93％) HRMS(ES+)m/z计算值C23H24Cl2N2O3+H[(M+H)+]：447.1237。实测值：447.1237。 实施例113a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.575.61 C29H36Cl2N2O4Si 向在实施例81a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-乙基-丙烯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.2g，2.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入间-氯过氧苯甲酸(77％，8.9g，)和NaHCO3(2g)。将反应混合物于室温搅拌18h，倾倒入Na2SO3水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率，1.0g，82％)。 实施例113b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.445.35 C23H22Cl2N2O3 以与实施例56b和56c中所述的方法类似的方式，将在实施例113a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.19g，0.33mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-3-甲基-环氧乙烷基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率，0.42g，29％) HRMS(ES+)m/z计算值C23H22Cl2N2O3+H[(M+H)+]：445.1080。实测值：445.1081。 实施例114a 制备中间体2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯 M.W.146.16 C7H11FO2 于0℃，将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(20g，82.6mmol)(Aldrich)滴加到氢化钠(3.6g，90.8mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)中的搅拌溶液中。于室温搅拌20min后，加入丙酮(4.78g，82.6mmol)，将反应混合物回流过夜。将两相混合物冷却，用水稀释，并且用乙醚萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由色谱(己烷)纯化，得到2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯，为无色油状物(收率：9.0g，61.6％)。 实施例114b 制备中间体2-氟-3-甲基-丁-2-烯-1-醇 M.W.104.14 C5H9FO 将2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(9.0g，61.6mmol)在乙醚(100mL)中的溶液滴加到LAH的搅拌溶液(1M，在乙醚中，61.6mL，67.7mmol)中。于室温搅拌30min后，将反应混合用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙醚萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。除去溶剂，得到2-氟-3-甲基-丁-2-烯-1-醇，为无色油状物(收率：5.21g，81.3％)。 实施例114c 制备中间体2-氟-3-甲基-丁-2-烯醛 M.W.102.11 C5H7FO 于-78℃，向草酰氯(6.98g，50mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，滴加二甲亚砜(7.80mL，110mmol)在二氯甲烷中的溶液。5min后，滴加在实施例114b中制备的2-氟-3-甲基-丁-2-烯-1-醇(5.21g，50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌15min。加入三乙胺(25mL，0.18mol)，并且将反应混合物慢慢地温热至室温，并且于室温搅拌45min。加入水。将有机层分离，合并，用10％HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到2-氟-3-甲基-丁-2-烯醛，为黄色液体(收率：4.02g，82.4％)。 实施例114d 制备中间体1-(1-氟-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.215.35 C10H18FNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例114c中制备的2-氟-3-甲基-丁-2-烯醛(2.14g，21mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(4.36mL，21mmol)，正-丁基锂(2.5M，8.4mL，21mmol)，氯化三甲基硅烷(2.66mL，21mmol)，三乙胺(3.8mL，27.2mmol)和乙酰氯(1.94mL，27.2mmol)反应，得到1-(1-氟-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例114e 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-氟-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.433.31 C22H19Cl2FN2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.56mmol)与在实施例114e中制备的1-(1-氟-2-甲基-丙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-氟-2-甲基-丙烯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H19Cl2FN2O2+H[(M+H)+]：433.0881 实测值：433.0879。 实施例115 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丁酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.431.32 C22H20Cl2N2O3 以与实施例103中所述的方法类似的方式，将在实施例139d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基-1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.47mmol)反应，以形成外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丁酰基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率，0.13g，66％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20Cl2N2O3+H[(M+H)+]：431.0924。实测值：431.0925。 实施例116a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.531.56 C27H32Cl2N2O3Si 以与实施例55b中所述的方法类似的方式，将在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(8g，20mmol)与在实施例87a中制备的1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(21g，99mmol)在甲苯(200mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色胶(3.5g，33％) 实施例116b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.645.71 C33H42Cl2N2O5Si 以与实施例55c中所述的方法类似的方式，将在实施例116a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(3g，5.64mmol)与溴-乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基-甲酰胺中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率：2.98g，79％)。 实施例116c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.33 C23H22Cl2N2O4 以与实施例55d中所述的方法类似的方式，将在实施例116b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(2.88g，4.46mmol)与三氟乙酸反应，然后与乙基-二异丙基-胺反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-羟基羰基甲基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色油状物(收率1.7g，85.8％)。 实施例116d 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.461.32 C23H19Cl2FN2O3 以与实施例34a中所述的方法类似的方式，将在实施例116c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1-[羟基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.42g，0.91mmol)与氰尿酰氟(0.31mL，2.01mmol)(Alfa)和吡啶(0.14g，1.82mmol)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(收率：0.38g，90％)。 实施例116e 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.458.35 C23H21Cl2N3O3 向氨(2M，10mL)在甲醇中的溶液中，加入在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.18g，0.39mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，合并且浓缩。将剩余物用色谱(MeOH:EtOAc＝5:95)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：70mg，38.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H21Cl2N3O3+H[(M+H)+]：458.1033。实测值：458.1033。 实施例117 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(环丙基氨基羰基-甲基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.498.41 C26H25Cl2N3O3 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.433mmol)与2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(49mg，0.86mmol)，N-甲基吗啉(90mg，0.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-(环丙基氨基羰基-甲基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率：80mg，38％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H25Cl2N3O3+H[(M+H)+]：498.1346 实测值：498.1345。 实施例118 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.555.51 C29H32Cl2N4O3 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.433mmol)与1-甲基-哌啶-4-基胺(0.134mg，0.95mmol)，N-甲基吗啉(99mg，0.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率：75mg，31.2％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H32Cl2N4O3+H[(M+H)+]：555.1924 实测值：555.1925。 实施例119 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.619.57 C29H32Cl2N4O5S 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.433mmol)与1-甲基磺酰基-哌啶-4-基-胺(0.15g，0.86mmol)，N-甲基吗啉(90mg，0.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1’-[(1-甲基磺酰基-哌啶-4-基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率：92mg，38.3％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H32Cl2N4O5S+H[(M+H)+]：619.1543实测值：619.1541。 实施例120 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.502.40 C25H25Cl2N3O4 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.2g，0.433mmol)与2-氨基-乙醇(61mg，0.86mmol)，N-甲基吗啉(90mg，0.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率：80mg，36.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C25H25Cl2N3O4+H[(M+H)+]：502.1295 实测值：502.1296。 实施例121 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.530.46 C27H29Cl2N3O4 以与实施例34b中所述的方法类似的方式，将在实施例116d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-氟羰基甲基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.18g，0.39mmol)与2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(69mg，0.78mmol)，N-甲基吗啉(81mg，0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在四氢呋喃中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基-甲基]-2’-异丙烯基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(收率：74mg，35.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C27H29Cl2N3O4+H[(M+H)+]：502.1295 实测值：502.1296。 实施例122a 制备中间体Z-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-(3-氯-苯基)-乙腈 M.W.315.16 C16H8Cl2N2O 向3-氯苄基氰(1.8g，12mmol)(Aldrich)和6-氯isotin(1.81g，10mmol)(TCI-US)在乙醇(40mL)中的混合物，加入DBU(1.9g，12.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于100℃加热1h。TCL分析表明：所需产物的E-和Z-异构体的混合物形成和原料几乎完全消耗。将混合物冷却至室温，浓缩至小体积，然后用乙醚稀释，用稀HCl水溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，浓缩，并且由色谱(EtOAc:己烷＝1:2)纯化，得到需要的Z-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-(3-氯-苯基)-乙腈，为橙色固体(0.9g，29％)。也得到另一异构体E-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-(3-氯-苯基)-乙腈，为橙色固体(0.9g，29％)。 实施例122b 制备中间体Z-6-氯-3-[(3-氯-苯基)-氰基-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.415.28 C21H16Cl2N2O3 以与实施例24a中所述的方法类似的方式，将Z-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-(3-氯-苯基)-乙腈(0.4g，1.3mmoll)与二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.6mmol)(Aldrich)，三乙胺(0.87g，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)在二氯甲烷(100mL)中反应，得到Z-6-氯-3-[(3-氯-苯基)-氰基-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(收率：0.3g，56％)。 实施例122c 制备外消旋(2’R，3R，4’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-4’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.440.33 C23H19Cl2N3O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例122b中制备的Z-6-氯-3-[(3-氯-苯基)-氰基-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.72mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2g，10mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-4’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为灰白色固体(0.1g，31％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H19Cl2N3O2+H[(M+H)+]：440.0927。实测值：440.0927。 实施例123a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.608.09 C30H37Cl3N2O3Si 以与实施例24c中所述的方法类似的方式，将在实施例116a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(1.57g，2.95mmol)与LiH(2.3g，29.5mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(6.04g，29.5mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(100mL)中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为白色泡沫(收率：0.6g，33.5％)。 实施例123b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.583.56 C31H36Cl2N4O3 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例123a中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.12g，0.20mmol)与N-哌啶-4-基-乙酰胺(0.56g，4mmol)，三氟乙酸(2mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1’-[3-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为褐色固体(收率：47mg，40.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C31H36Cl2N4O3+H[(M+H)+]：583.2237 实测值：583.2239。 实施例124a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.280.72 C16H9ClN2O 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氰基羟吲哚(1g，6.44mmol)(Combi-blocks)与3-氯-苯甲醛(0.73mL，6.44mmol)(Aldrich)和哌啶(0.635mL，6.44mmol)在甲醇中反应，得到E-和Z-6-氰基-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为褐色固体(收率：1.34g，74.4％)。 实施例124b 制备中间体E/Z-6-氰基-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.380.83 C21H17ClN2O3 以与实施例24a中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.34g，4.77mmoll)与二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.73mmol)(Aldrich)，三乙胺(3.29mL，23.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg)在二氯甲烷(100mL)中反应，得到E/Z-6-氰基-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(收率：1.7g，93.4％)。 实施例124c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.405.89 C23H20ClFN3O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例124b中制备的E/Z-6-氰基-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.05mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6’-氰基-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率：90mg，21.1％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20ClFN3O2+H[(M+H)+]：406.1317 实测值：406.1316。 实施例125 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6-氰基-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.91 C26H19ClFN3O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例124b中制备的E/Z-6-氰基-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.05mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯-苯基)-6’-氰基-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率：0.12g，16.9％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H19ClFN3O2+H[(M+H)+]：460.1223。实测值：460.1223. 实施例126 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-1′-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.569.54 C30H34Cl2N4O3 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例123a中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.2g，0.20mmol)与1-哌嗪-1-基-乙酮(0.51g，4mmol)，三氟乙酸(2mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(2mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-1′-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率：95mg，50.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C30H34Cl2N4O3+H[(M+H)+]：569.2081 实测值：569.2079。 实施例127 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1′-(3-哌啶-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.526.51 C29H33Cl2N3O2 以与实施例60b中所述的方法类似的方式，将在实施例123a中制备的(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-1’-(3-氯-丙基)-2’-异丙烯基-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.12g，0.20mmol)与哌啶(2mL)，三氟乙酸(1mL)反应，然后与N，N’-二异丙基乙胺(1.5mL)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-1′-(3-哌啶-1-基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率：40mg，23.1％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H33Cl2N3O2+H[(M+H)+]：526.2023 实测值：526.2020。 实施例128a 制备中间体乙酸2-(2-甲酰基-4-甲基-苯氧基)-乙酯 M.W.222.24 C12H14O4 向2-羟基-5-甲基-苯甲醛(2.4g，18mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，加入碳酸铯(6g，18mmo)，碘化钾(3g，18mmol)和乙酸2-溴乙酯(7g，42mmol)，Aldrich)。将反应混合物于100℃加热3h。将混合物冷却至室温，并且用乙醚稀释，用水，盐水洗涤，分离，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:6)纯化，得到乙酸2-(2-甲酰基-4-甲基-苯氧基)-乙酯，为黄色油状物(收率4g，100％)。 实施例128b 制备中间体1-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.335.48 C17H25NO4Si 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例128a中制备的乙酸2-(2-甲酰基-4-甲基-苯氧基)-乙酯(2.5g，11mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例128c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.553.45 C29H26Cl2N2O5 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)与在实施例128b中制备的1-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2g，6mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.2g，28％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H26Cl2N2O5+H[(M+H)+]：553.1292。实测值：553.1291。 实施例129 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[6-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.511.41 C27H24Cl2N2O4 向在实施例128c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[2-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.16g，0.29mmol)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，10mL)。将反应混合物于室温搅拌3h，然后用HCl水溶液中和至“pH”7。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，浓缩，并且由色谱(EtOAc:MeOH＝19:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(70mg，47％) HRMS(ES+)m/z计算值C27H24Cl2N2O4+H[(M+H)+]：511.1186。实测值：511.1185。 实施例130a 制备中间体5-溴-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯甲醛 M.W.359.34 C15H23BrO2Si 向5-溴-2-羟基-苯甲醛(14g，69.6mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中，加入K2CO3(29g，208.9mmo)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(20g，83.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于60℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，并且倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到5-溴-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯甲醛，为褐色油状物(收率：25g，100％)。 实施例130b 制备中间体2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯甲醛 M.W.320.51 C18H28O3Si 向在实施例130a中制备的5-溴-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯甲醛(5g，13.9mmol)在甲苯(75mL)和水(7.5mL)中的溶液中，加入环丙基硼酸(1.7g，19.8mmol)(Aldrich)和磷酸钾(14.6g，68.9mmol)。在将反应混合物脱气5min后，加入二氯-双-(三环己基-膦)(1.03g，1.39mmol)(Strem)，并且在氮气下，将反应混合物于100℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱纯化，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯甲醛，为黄色油状物(收率：3.2g，76.2％)。 实施例130c 制备中间体1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.433.74 C23H39NO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例130b中制备的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯甲醛(3.36g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13.6mmol)和乙酰氯(0.97mL，13.6mmol)反应，得到1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例130d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-环丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.537.45 C29H26Cl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)与在实施例130c中制备的1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-环丙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-环丙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.14g，20.3％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C29H26Cl2N2O4+H[(M+H)+]：537.1343 实测值：537.1343。 实施例131a 制备中间体2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛 M.W.314.89 C15H23ClO3Si 向5-氯水杨醛(5g，32mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，加入碳酸钾(20g，145mmo)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(10g，42mmol，Aldrich)。将反应混合物睛60℃加热18h。将粗制物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤。将有机层分离，浓缩，并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:8，然后1:4)纯化，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛，为白色固体(收率10g，99％)。 实施例131b 制备中间体1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.428.12 C20H34ClNO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例131a中制备的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯甲醛(5.2g，17mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.4g，15mmol)，正-丁基锂(2.5M，6mL，15mmol)，氯化三甲基硅烷(1.6g，15mmol)，三乙胺(1.6g，20mmol)和乙酰氯(1.5g，20mmol)反应，得到1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例131c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.531.83 C26H21Cl3N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.5mmol)与在实施例131b中制备的1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(5.2g，12mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.25g，31％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H21Cl3N2O4+H[(M+H)+]：531.0640。实测值：531.0640。 实施例132a 制备中间体叔丁基-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷 M.W.304.87 C14H22ClFO2Si 向4-氯-3-氟-苯酚(10g，68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(19g，136mmol)，碘化钾(11g，68mmol)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(18g，75mmol，Aldrich)。将反应混合物于100℃加热24h。将粗制物冷却，用乙醚稀释，用水，NaHCO3溶液，和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将滤液浓缩并且将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，得到叔丁基-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷，为无色油状物(收率14g，69％)。 实施例132b 制备中间体6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-3-氯-2-氟-苯甲醛 M.W.332.88 C15H22ClFO2Si 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例132a中制备的叔丁基-[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷(14.3g，47mmol)与二异丙基氨基锂(34mL，1.8M，在THF中，61mmol)，N，N-二甲基-甲酰胺(4.7mL，61mmol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(14g，234mmol)猝灭，得到6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-3-氯-2-氟-苯甲醛，为白色固体(收率：6.4g，41％)。 实施例132c 制备中间体1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基-3-氯-2-氟-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.446.11 C20H33C1FNO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例132b中制备的6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-3-氯-2-氟-苯甲醛(3.3g，10mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.6g，10mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基-3-氯-2-氟-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为橙色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例132d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[3-氯-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.549.82 C26H20Cl3FN2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)与在实施例132c中制备的1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(3g，6.7mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-[3-氯-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.28g，40％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H20Cl3FN2O4+H[(M+H)+]：549.0546 实测值：549.0545。 实施例133a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(3，5-二氟-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.421.95 C21H22ClF2NO2Si 以与实施例4a，55a中所述的方法类似的方式，将代替3-氯苯甲醛的3，5-二氟-苯甲醛(0.89g，6.27mmol)以两步反应，得到E/Z-6-氯-3-(3，5-二氟-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色油状物(1.25g，对于两个步骤为50％)。 实施例133b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.416.86 C22H19ClF2N2O2 以与实施例97a，55d中所述的方法类似的方式，将在实施例133a中制备的E/Z-6-氯-3-(3，5-二氟-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.21g，0.5mmol)与在实施例80a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(1g，5.25mmol)在甲苯中反应，然后用在二氯甲烷中的三氟乙酸(5ml)处理，接着用在甲醇中的二异丙基乙胺(1mL)处理，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(35mg，对于两个步骤为18％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H19ClN2O2F2+H[(M+H)]：417.1176；实测值：417.1177 实施例134a 制备中间体E/Z-3-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苄腈 M.W.280.72 C16H9ClN2O 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，使用3-甲酰基-苄腈代替3-氯苯甲醛，以形成E/Z-3-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苄腈，为黄色固体。 实施例134b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.405.89 C23H20ClN3O2 在密封管中，将在实施例134a中制备的E/Z-3-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苄腈(280mg，1mmol)与在实施例80a中新鲜制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(2.06g，10.5mmol)在甲苯(20mL)中、于135℃加热1h，然后冷却至室温。加入甲醇(80mL)，并且将混合物通过短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，将剩余物由色谱(EtOAc)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氰基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(180mg，35％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H20ClN3O2+H[(M+H)]：406.1317；实测值：406.1315 实施例135 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.77 C22H20BrClN2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，在两个步骤中，使用3-溴-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(142mg)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20BrClN2O2+H[(M+H)]：459.0470；实测值：459.0469 实施例136 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-甲氧基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.410.90 C23H23ClN2O3 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用3-甲氧基-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-甲氧基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(20mg)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H23ClN2O3+H[(M+H)]：433.1289；实测值；433.1288 实施例137 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.412.90 C23H22ClFN2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用5-氟-2-甲基-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率100mg，15％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H22ClFN2O2+Na[(M+Na)]：435.1246；实测值：435.1243 实施例138 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.398.87 C22H20ClFN2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用3-氟-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氟-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率100mg，17％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20ClFN2O2+H[(M+H)]：399.1270；实测值：399.1267 实施例139 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-间甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.394.90 C23H23ClFN2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用3-甲基-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-间甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率130mg，33％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H23ClFN2O2+H[(M+H)]：395.1521；实测值：395.1521 实施例140 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-邻甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.394.90 C23H23ClFN2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用2-甲基-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-邻甲苯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率55mg，14％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H23ClFN2O2+H[(M+H)]：395.1521；实测值：395.1521 实施例141 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-噻吩-3-基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.386.90 C20H19ClN2O2S 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用噻吩-3-甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-2’-(1-亚甲基-丙基)-4’-噻吩-3-基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率74mg，19％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C20H19ClN2O2S+H[(M+H)]：387.0929；实测值：387.0929 实施例142 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.449.77 C22H19Cl3N2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用3，5-二氯-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3，5-二氯-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率50mg，11％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H19Cl3N2O2+H[(M+H)]：449.0585；实测值：449.0585 实施例143 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.483.32 C23H19Cl2F3N2O2 以与实施例134a，134b中所述的方法类似的方式，使用5-氯-2-三氟甲基-苯甲醛代替3-甲酰基-苄腈，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率50mg，10％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C23H19Cl2F3N2O2+H[(M+H)]：483.0849；实测值：483.0848 实施例144 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.445.75 C21H18BrClN2O2 以与实施例197中所述的方法类似的方式，使用在实施例142a中新鲜制备的1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯代替在实施例135a中制备的1-(1-亚甲基-丙基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-溴-苯基)-6-氯-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率21mg)。 HRMS(ES+)m/z计算值C21H18BrClN2O2+H[(M+H)]：445.0313；实测值：445.0313 实施例145a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.287.72 C16H11ClFNO 向6-氯羟吲哚(3.6g，21.6mmol)和5-氟-2-甲基-苯甲醛(3.0g，21.6mmol)在甲醇(25mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(1.53g，21.6mmol)。然后将混合物于70℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡黄色固体(收率5.3g，85％)。 实施例145b 制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯 M.W.359.79 C19H15ClFNO3 于0℃，向在实施例145a中制备的E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.20g，0.71mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入氯甲酸乙酯(0.10mL，1.1mmol)，接着加入三乙胺(0.14g，1.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。然后将混合物倾倒入HCl水溶液(1N)中。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并且用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯，为黄色固体。粗制产物由色谱纯化，得到75mg黄色固体(收率1.7g，30％)。 实施例145c 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯 M.W.541.41 C28H23Cl2FN2O4 向在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(30ml)中的甲苯(15ml)溶液中，加入在实施例145b中制备的E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸乙酯(0.16g，0.45mmol)。将反应管密封，并且通过微波辐照于135℃加热35min。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(25mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:3)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯，为黄色油状物(收率200mg，82％)。 实施例145d 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.469.35 C25H19Cl2FN2O2 向在实施例145c中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸乙酯(0.20g，0.31mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中，加入NaOH(22mg，0.56mmol)。将混合物于室温搅拌0.5h。除去溶剂并且将剩余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，然后浓缩。将剩余物由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(9mg)。 MS m/z (M+H)+：469 实施例146a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.417.99 C22H25ClFNO2Si 于0℃，向在实施例145a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.0g，17.4mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(40mL)中的溶液中，加入NaH(60％，矿物油中)(0.70g，17.4mmol)，接着滴加在四氢呋喃(40mL)中的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.9g，17.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后倾倒入冰-水中。将粗制物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂并且将剩余物由色谱(己烷)纯化，得到E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色油状物(收率5.7g，78％)。 实施例146b 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.599.61 C31H33Cl2FN2O3Si 向在实施例1b中制备的1-(3-氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(50mL)中的甲苯(12ml)溶液中，加入在实施例146a中制备的E/Z-6-氯-3-(5-氟-2-甲基-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.30g，0.72mmol)。然后将反应管放置入聚焦式单模微波反应器的腔中，并且将烧瓶中的内容物于135℃辐照35min。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(25mL)。将反应溶液浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:3)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为黄色固体(0.45g) 实施例146c 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.713.76 C37H43Cl2FN2O5Si 于室温，向在实施例146b中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(2.5g，4.18mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液中，加入溴-乙酸叔丁酯(2.0g，10.4mmol)和碳酸铯(7.5g，23.0mmol)。在氮气下，将反应混合物搅拌4h，然后倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝1:4)纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为黄色固体(收率0.85g)。 实施例146d 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.527.38 C27H21Cl2FN2O4 向在实施例146d中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧羰基)甲基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.85g，1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物于室温搅拌18h。将反应混合物浓缩。将剩余物再溶解于甲醇(10mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(1.57mL，8.70mmol)，并且将粗制物回流1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物与乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率440mg，70％)。 MS m/z (M+H)+：527 实施例147 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-(甲基氨基-羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.540.43 C28H24Cl2FN3O3 将在实施例146d中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-羟基羰基甲基-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg，0.13mmol)，甲胺盐酸盐(11mg，0.16mmol)，EDC.HCl(31mg，0.16mmol)，HOBt(22mg，0.16mmol)和DIPEA(69mg，0.533mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后将粗制物用制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-1’-(甲基氨基-羰基-甲基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(29mg，为白色固体。 MS m/z[M+H]+：540. 实施例148 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-羰基-甲基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.554.45 C29H26Cl2FN3O3 以与实施例147中所述的方法类似的方式，制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-羰基-甲基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 MS m/z(M+H)+：554 实施例149 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(4-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.637.54 C33H31Cl2FN4O4 以与实施例147中所述的方法类似的方式，制备外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(4-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 MS m/z(M+H)+：637 实施例150 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(3-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.637.54 C33H31Cl2FN4O4 以与实施例147中所述的方法类似的方式，制备外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(3-氨基羰基-哌啶-1-基)羰基-甲基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 MS m/z(M+H)+：637 实施例151 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.526.40 C27H22Cl2FN3O3 以与实施例146d和146e中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(50mg g，0.08mmol)与2-溴-乙酰胺(35mg，0.25mmol)和碳酸铯(163mg，0.50mmol)在DMF(2ml)中反应。将得到的剩余物溶解于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中。将反应混合物于室温搅拌18h。将反应混合物浓缩。将剩余物再溶解于甲醇(10mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺，并且将粗制物回流1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和HCl水溶液(1N)之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物研磨，由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-(氨基羰基-甲基)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(8mg)。 MS m/z(M+H)+：526 实施例152a 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-1’-(3-氯-丙基)-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.676.14 C34H38Cl3FN2O5Si 将在实施例146a中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.40g，0.67mmol)与在N，N-二甲基-甲酰胺(3mL)中的LiH(0.13g，16.70mmol)和1-氯-3-溴-丙烷(0.63g，4.01mmol)，催化量的KI反应。在将溶液搅拌过夜后，将溶液倾倒入水中。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层干燥，浓缩，得到粗制产物。将粗制产物由色谱纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-1’-(3-氯-丙基)-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为黄色固体(收率：0.11g，24％)。 实施例152b 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-丙基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.554.50 C30H30Cl2FN3O2 于室温，向在实施例152a中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-1’-(3-氯-丙基)-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.11g，0.16mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入二甲胺盐酸盐0.53g，6.53mmol)和碳酸铯(2.66g，8.16mmol)，和催化量的KI。将反应混合物搅拌过夜，然后将溶液倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到110mg黄色固体。向黄色固体中，加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物再溶解于甲醇(10mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(2mL)，并且将粗制物于100℃加热1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-1’-(二甲基氨基-丙基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(10mg)。 MS m/z(M+H)+：554 实施例153a 制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(叔丁氧羰基氨基)乙基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.742.80 C38H46Cl2FN3O5Si 以与实施例152a中所述的方法类似的方式，将外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(0.45g，0.75mmol)与在N，N-二甲基-甲酰胺(3mL)中的LiH(0.15g，18.8mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.52mmol)，催化量的KI反应，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-1’-[(叔丁氧羰基氨基)乙基]-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为黄色固体(80mg)。 实施例153b 制备外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.701.6 C34H35Cl2FN4O5S 在实施例153a中制备的外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’-(3-氯苯基)-4’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-1’-[(叔丁氧基氨基甲酰基)乙基]-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(80mg)加入二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层分离，并且浓缩。将剩余物再溶解于甲醇(5mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(2mL)，并且将粗制物于100℃加热1h。将反应混合物浓缩。将剩余物，1-甲磺酰基-哌啶-4-羧酸(60mg，0.29mmol)，EDC.HCl(56mg，0.29mmol)，HOBt(39mg，0.29mmol)和DIPEA(101mg，0.78mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然后，将粗制物用制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-乙基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(14mg)。 MS m/z(M+H)+：701 实施例154a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(4-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.296.18 C13H7Cl2NOS 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(1.2g，7.2mmol)与4-氯-噻吩-2-甲醛(1.05g，7.2mmol)和吡咯烷(0.7g，9.9mmol)反应，得到E/Z-6-氯-3-(4-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体(收率1.3g，62％) 实施例154b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(4-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.475.37 C23H17Cl2FN2O2S 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例154a中制备的E/Z-6-氯-3-(4-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.2g，0.68mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(4-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(7mg)。 MS m/z(M+H)+：475 实施例155a 制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.296.18 C13H7Cl2NOS 以与实施例1a中所述的方法类似的方式，将6-氯羟吲哚(1.2g，7.2mmol)与5-氯-噻吩-2-甲醛(1.05g，7.2mmol)和吡咯烷(0.7g，9.9mmol)反应，得到E/Z-6-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体(收率1.5g，71％) 实施例155b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(5-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.475.37 C23H17Cl2FN2O2S 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例155a中制备的E/Z-6-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.2g，0.68mmol)与在实施例6b中制备的1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-[2-(5-氯-噻吩基)]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(6mg)。 MS m/z(M+H)+：475 实施例156 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.428.94 C24H26ClFN2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例1a中制备的E/Z-6-氯-3-(3，3-二甲基-亚丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.2g，0.80mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(7mg)。 MS m/z(M+H)+：429 实施例157a 制备中间体E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.334.60 C15H9BrClNO 向6-溴羟吲哚(16.2g，92mmol)(Combi-block)和3-氯-苯甲醛(12.9g，92mmol)在甲醇(109mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)。然后将混合物于65℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率16.2g，63％)。 实施例157b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.495.81 C25H20BrClN2O2 向在实施例17a中制备的1-(2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(20mL)中的溶液中，加入在实施例157a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.3g，0.83mmol)。在微波辐照下，在密封管中，于135℃，将反应混合物搅拌并且加热0.5h。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(50mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:CH2Cl2＝1:3)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。(收率0.22g，53％)。 MS m/z[(M+H)+]：495 实施例158a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.513.80 C25H19BrClFN2O2 以与实施例157b中所述的方法类似的方式，将在实施例157a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.3g，54％)。 MS m/z[(M+H)+]：513 实施例158b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.513.80 C25H19BrClFN2O2 由手性柱色谱，进行从在实施例158a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(35mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：11mg，31％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：11mg，31％)。 MS m/z[(M+H)+]：513 实施例159a 制备中间体1-(2，5-二氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.288.25 C12H15Cl2NOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2，5-二氯-苯甲醛(1.75g，10mmol)用作原料代替3-氯苯甲醛，与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(THF中的1M溶液，10mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(2，5-二氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例159b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(2，5-二氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.550.67 C24H16BrCl3N2O2 以与实施例157b中所述的方法类似的方式，将在实施例157a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例159a中制备的1-(2，5-二氯苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(2，5-二氯苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶，为白色固体。(收率0.4g，67％)。 MS m/z[(M+H)+]：549 实施例160a 制备中间体1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.267.83 C13H18ClNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将5-氯-2-甲基-苯甲醛(1.54g，10mmol)用作原料代替2-甲基苯甲醛，以与双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(THF中的1M溶液，10mL，10mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例160b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氯-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.530.25 C25H19BrCl2N2O2 以与实施例157b中所述的方法类似的方式，将在实施例157a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例160a中制备的1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]，为白色固体。(收率0.3g，51％)。 MS m/z[(M+H)+]：529 实施例161a 制备中间体E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.464.87 C21H23BrClNO2Si 于0℃，向在实施例157a中制备的E/Z6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.3g，16mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入NaH(60％，矿物油中)(0.64g，16mmol)，接着滴加在四氢呋喃(40mL)中的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.65g，16mmol)。将反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后倾倒入冰-水中。将粗制物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂并且将剩余物由色谱(己烷)纯化，得到E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色油状物(收率4.5g，60％)。 实施例161b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.590.04 C28H34BrClN2O3Si 向在实施例80a中制备的1-(1-乙基-乙烯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(42mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入在实施例161a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2g，4.3mmol)。在氮气下，于密封管中，将反应混合物于135℃搅拌1h。在冷却至室温后，加入甲醇(100mL)，然后将混合物浓缩。将剩余物由色谱(EtOAc:己烷＝2:1)纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷，为固体(收率350mg)。 实施例161c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.77 C22H20BrClN2O2 向在实施例161b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(50mg，0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物于室温搅拌0.5h。在除去溶剂后，将剩余物溶解于甲醇(2mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(1mL)。然后，将反应管于135℃加热20min。将反应混合物浓缩并且将剩余物由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(30mg)。 实施例161d 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.77 C22H20BrClN2O2 由手性柱色谱分离外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)，得到手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(7mg白色固体)和手性(2’S，3S，4’R)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(7mg)。 MS m/z[(M+H)+]：459 实施例162a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷 M.W.604.06 C29H36BrClN2O3Si 于0℃，将CH2I2(1.2g，4.6mmol)溶解于无水甲苯(5mL)中。在氩气下搅拌10min后，加入Et2Zn(1M，在THF中，3.3mL，3.67mmol)。在搅拌15min后，加入在实施例161b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(270mg，0.46mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液。于室温搅拌3h后，将反应用饱和NH4Cl(20mL)猝灭。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例162b 制备手性(2R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.473.80 C23H22BrClN2O2 向在实施例162a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-甲氧基乙基三甲基硅烷(48mg，0.079mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(5mL)。将混合物于室温搅拌5h。然后真空中除去溶剂。将剩余物溶解于甲醇(2mL)中。向得到的溶液中，加入N，N’-二异丙基乙胺(1mL)。将混合物于135℃加热20min。将反应混合物浓缩并且将剩余物由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。将外消旋化合物由手性柱色谱分离，得到手性(2R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(4.5mg)和手性(2S，3S，4’R)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(4.5mg)。 MS m/z[(M+H)+]：473 实施例163a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.573.92 C28H30BrClN2O4 将在实施例162b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(220mg，0.47mmol)，(Boc)2O(121.9mg，0.56mmol)和DMAP(73.9mg，0.61mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中。在搅拌0.5h后，将溶液浓缩并且将剩余物溶解于EtOAc中。将有机层用0.5N HCl水溶液洗涤数次。然后将有机层干燥，并且浓缩，得到黄色固体(240mg)。 实施例163b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-环丙基-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.535.09 C31H35ClN2O4 在氩气气氛下，将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.049mmol)，环丙基硼酸(4.5mg，0.0524mmol)，Pd(PPh3)4(5mg)，K3PO4(50mg)和几滴水混合于甲苯(3mL)中。将混合物在微波辐照下于130℃加热20min。然后将溶液倾倒入水中，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层干燥，并且浓缩。将剩余物由制备-TLC纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(10mg)。 实施例163c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.434.97 C26H27ClN2O2 将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶解于HCl的甲醇溶液(6M，10mL)中。10min后，将溶液浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-环丙基-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-乙基-环丙基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体。(收率，5.9mg，72％) MSm/z[(M+H)+]：435 实施例164a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.569.47 C30H27Cl2FN2O4 向在实施例36c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(300mg，0.64mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中，加入4-二甲基氨基吡啶(94mg，0.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(153mg，0.71mmol)。将混合物于室温搅拌30min，然后由柱色谱纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为固体(350mg，96％)。 实施例164b 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.648.36 C30H26BrCl2FN2O4 向外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.58mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液中，加入过氧化苯甲酰(380mg，1.58mmol)和NBS(280mg，1.58mmol)。将混合物在微波辐照下于100℃加热30min，然后由柱色谱纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为固体(170mg，16％)。回收原料外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(550mg，0.96mmol)。 实施例164c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)2’-[2-(4-氨基羰基-哌啶-1-基)甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.595.51 C31H29Cl2FN4O3 向在实施例164b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(13mg，0.094mmol)和哌啶-4-羧酸酰胺(12mg，0.094mmol)。将混合物回流2h，然后浓缩。将剩余物由制备-HPLC纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)2’-[2-(4-氨基羰基-哌啶-1-基)甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(2.6mg，)。 MS m/z[(M+H)+]：595 实施例165 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.631.56 C30H29Cl2FN4O4S 向在实施例164b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(13mg，0.094mmol)和1-甲磺酰基-哌嗪(15mg，0.094mmol)。将混合物回流2h，浓缩。将剩余物溶解于三氟乙酸中，并且于室温搅拌30min，然后浓缩，并且由制备-HPLC纯化，得到(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-氟-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基-苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(5mg，17％)。 实施例166 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-{5-氟-2-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)羰基氨基-甲基]-苯基}-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.673.6 C32H31Cl2FN4O5S 向氨水溶液(17％，2mL，～20mmol)中，加入在实施例164b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-2，3-二氢-2，6’-二氧代-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌2h，接着加入EtOAc(20mL)。将有机相分离，并且用水洗涤，用Na2SO4干燥。真空中除去溶剂，并且将剩余物溶解于二氯甲烷。然后将1-甲磺酰基-哌啶-4-羧酸(20mg)二甲胺哌啶(25mg)和EDCI(40mg)加入到溶液中。将混合物于室温搅拌2h，然后用二氯甲烷稀释，用HCl水溶液(1N，10mL)，水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将有机层分离，浓缩并且将剩余物由制备HPLC纯化，得到标题化合物，为固体(12mg)。 MS m/z[(M+H)+]：673 实施例167a 制备中间体6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.151.14 C8H6FNO 向NaH(60％，7g，0.16mol)在二甲亚砜(150mL)中的混合物中，滴加丙二酸二甲酯(20mL，0.16mol)。将混合物加热至100℃10min，然后冷却至室温，接着加入2，5-二氟硝基苯(14g，0.08mol)。于90℃搅拌2h后，将混合物冷却，并且倾倒入用冰冷却的5％HCl水溶液中。加入EtOAc(50mL)，并且将有机相分离，用水洗涤，并且用Na2SO4干燥。真空中除去溶剂，得到2-(4-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(19.4g)。将2-(4-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(6g，22mmol)溶解于冰醋酸(30mL)中，加入HCl水溶液(6N，30mL)，并且将反应混合物加热回流4h，将铁粉(5g，88mmol)逐份地加入到混合物中，并且使回流继续另外2h。真空中除去溶剂，并且将残留的剩余物由EtOAc萃取。将有机相用HCl水溶液(1N)，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(3g，89％)。 MSm/z(M+H)+：152 实施例167b 制备中间体E/Z-6-氟-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.273.70 C15H9ClFNO 向6-氟羟吲哚(13.9g，92mmol)和3-氯-苯甲醛(12.9g，92mmol)在甲醇(109mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)。然后将混合物于65℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-氟-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率17.5g，64％)。 MSm/z (M+H)+：274 实施例167c 制备手性(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.452.89 C25H19ClF2N2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例167b中制备的E/Z-6-氟-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.1g)。将外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮由手性柱色谱分离，得到标题化合物，为白色固体。 MS m/z (M+H)+：453 实施例168a 制备中间体6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.163.18 C9H9NO2 以与实施例167a中所述的方法类似的方式，将1-氯-4-甲氧基-2-硝基-苯(19g，0.1mol)与丙二酸二甲酯(16g，0.2mol)，NaH和铁粉反应，得到6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3g，18％)。 MSm/z (M+H)+：164 实施例168b 制备中间体E/Z-6-甲氧基-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.285.73 C16H12ClNO2 向6-甲氧基羟吲哚(1.60g，10mmol)和3-氯-苯甲醛(1.4g，10mmol在甲醇(10mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0.82mL，10mmol)。然后将混合物于65℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到沉淀物收集，干燥，得到E/Z-6-甲氧基-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率1.7g，60％)。 MS m/z (M+H)+：286 实施例168c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.464.93 C26H22ClFN2O3 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例168b中制备的E/Z-6-甲氧基-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.05g，10％)。 MS m/z (M+H)+：465 实施例169a 制备中间体E/Z-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.255.71 C15H10ClNO 向羟吲哚(2.66g，20mmol)和3-氯-苯甲醛(2.81g，20mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(1.65mL，20mmol)。然后将混合物于65℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率4g，78％)。 MSm/z (M+H)+：256 实施例169b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.434.90 C25H20ClFN2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例169a中制备的E/Z-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率0.08g，15％)。 MS m/z (M+H)+：435 实施例170a 制备中间体5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.151.14 C8H6FNO 于0℃，向3-氟苯基乙酸(1.23g，8mmol)在浓H2SO4(2.0mL，40mmol)中的溶液中，慢慢地加入HNO3(0.374mL，8mmol)。在氩气下，于0℃，将得到的反应混合物搅拌2h，并且倾倒入冰-水中。收集白色固体，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗制的(5-氟-2-硝基-苯基)-乙酸溶解于乙酸中。向溶液中，加入铁粉(1.79g，32mmol)。将反应混合物搅拌并且加热回流2h。然后将混合物真空中浓缩。将剩余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层分离，由HCl(1N)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空中浓缩，得到需要的产物(1g，82％)。 MSm/z (M+H)+：152 实施例170b 制备中间体E/Z-5-氟-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M.W.273.70 C15H9ClFNO 向5-氟羟吲哚(3.00g，20mmol)和3-氯-苯甲醛(2.8g，20mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(1.72mL，10mmol)。然后将混合物于65℃加热3h。在冷却至4℃后，将混合物过滤，并且将得到的沉淀物收集，干燥，得到E/Z-5-氟-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，为淡黄色固体(收率1.7g，30％)。 MS m/z (M+H)+：274 实施例170c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.452.89 C25H19ClF2N2O2 以与实施例1c中所述的方法类似的方式，将在实施例170b中制备的E/Z-5-氟-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚(0.4g，1.10mmol)与在实施例36a中制备的1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率2g，41％)。 MSm/z (M+H)+：453 实施例171a 制备中间体外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯 M.W.501.41 C26H26Cl2N2O2 于0℃，向在实施例87c中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(1-亚甲基-丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.4g，1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.47g，2mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后倾倒入冰-水中。将有机层分离，用HCl水溶液(0.5N)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为白色固体.(收率0.47g，95％)。 MS m/z (M+H)+：501 实施例171b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.415.32 C22H20Cl2N2O2 在氩气下，于0℃，向CH2I2(1.2g，4.6mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中，加入Et2Zn的甲苯溶液(1.1M，3.3ml，3.67mmol)。将混合物搅拌15min，然后加入在实施例171a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.46mmol)的甲苯溶液(10mL)。将反应混合物于室温搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(162mg)。然后将外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮通过手性SFC分离，得到手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(50mg)。 HRMS(ES+)m/z计算值C22H20Cl2N2O2+H[(M+H)+]：415.0975 实测值：415.0975. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.10(m，2H)，0.23(s，3H)，0.36(m，1H)，0.55(m，1H)，2.60(dd，J＝6.4，18.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.8，18.4Hz，1H)，3.14(s，1H)，3.66(dd，J＝6.4Hz，13.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.18～7.20(m，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，8.05(s，1H)，10.56(s，1H)ppm。 实施例172a 制备中间体E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯 M.W.434.72 C20H17BrClNO3 以与实施例24a中所述的方法类似的方式，将在实施例157a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.4g，7.2mmol)与二碳酸二叔丁酯(1.86g，10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.46g，12mmol)反应，得到E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(收率1.5g，48％)。 MS m/z (M+H)+：434 实施例172b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.445.75 C21H18BrClN2O2 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例172a中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5g，12.8mmol)与在实施例87b中制备的1-异丙烯基-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后用三氟乙酸处理，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率2.2g，40％)。 MSm/z (M+H)+：445 实施例173a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧基1 acid叔丁酯 M.W.545.87 C26H26BrClN2O4 以与实施例171a中所述的方法类似的方式，将在实施例172b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.45g，1mmol)与二碳酸二叔丁酯(0.24g，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.2mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(收率0.49g，90％)。 MS m/z (M+H)+：545 实施例173b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.459.77 C22H20BrClN2O2 以与实施例171b中所述的方法类似的方式，将在实施例173a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)与CH2I2(1.2g，4.6mmol)和Et2Zn(3.3ml，3.67mmol)反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率183mg，87％)。由手性柱色谱分离外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，得到手性(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯-苯基)-2’-(1-甲基-环丙基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(15mg)。 MSm/z (M+H)+：459 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.10(m，2H)，0.25(s，3H)，0.34(m，1H)，0.54(m，1H)，2.59(dd，J＝6.4，18.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.8，18.4Hz，1H)，3.13(s，1H)，3.62-3.67(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.83(s，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，8.06(s，1H)，10.56(s，1H)ppm。 实施例174 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-乙炔基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.390.87 C23H17ClN2O2 将在实施例173a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-溴-4’-(3-氯苯基)-2’-异丙烯基-2，6’-二氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(54mg，0.1mmol)，Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)，K3PO4(110mg，0.5mmol)，三甲代甲硅烷基乙炔基硼酸二甲酯(1mL，0.5M，0.5mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在微波辐照下，于130℃加热1小时。真空中除去溶剂。向剩余物中，加入甲醇(3mL)和NaOH水溶液(2N，3mL)。将混合物于室温搅拌2h。真空中除去溶剂，将剩余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水，饱和NH4Cl，盐水洗涤，然后将有机层分离，并且浓缩。将剩余物由制备HPLC纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-4’-(3-氯苯基)-6-乙炔基-2’-异丙烯基螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(2mg)。 三甲代甲硅烷基乙炔基硼酸二甲酯溶液根据在Lutzen，L.等，Synthesis，2006，No3，519-527中的文献方法制备。 实施例175 制备手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氨基羰基-甲基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.687.62 C33H33Cl2FN4O5S 将1-甲磺酰基-哌啶-4-胺三氟乙酸盐(111mg，0.38mmol)与N-甲基吗啉(208uL，1.9mmol)和DMAP(3mg)在DMF(2ml)中一起搅拌5min，得到清澈溶液。加入在实施例57a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并且将混合物在微波炉中，于100℃加热15min。将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc(4x)萃取。将有机层用水，盐水洗涤，干燥，并且浓缩，得到黄色剩余物，其通过12g硅胶柱纯化，用在二氯甲烷中的0-5％MeOH洗脱。获得白色粉末(74.3mg，60％收率)，为需要的外消旋混合物。其由使用30％甲醇的手性SFC分离成两种旋光纯的对映异构体化合物(各24mg)。 MS m/z (M+H)+：687 实施例176a 制备中间体4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 M.W.333.45 C14H27N3O4S 向1-Boc-4-(2-氨基乙基)-哌嗪(1.26g，6.8mmol)和三乙胺(1mL)在THF(10ML)中的搅拌溶液中，于室温慢慢地加入3-氯-丙基磺酰氯(Aldrich，0.68mL，6.94mmol)。将混合物搅拌30分钟，并且将反应用水猝灭。将新混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物合并且干燥(Na2SO4)。将溶液浓缩并且将剩余物溶解于THF(20mL)中，加入Cs2CO3(500mg)，NaI(80mg)，并且将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且倾倒入水中。将新混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 15mL)，并且将萃取物合并且干燥(Na2SO4)。旋转蒸发器上除去溶剂得到固体。2.01g。 MS m/z (M+H)+：334 实施例176b 制备中间体1-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪二-三氟乙酸 M.W.233.33 C9H19N3O2S 将4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.01g)用30％TFA/CH2Cl2(10mL)处理，并且将混合物于室温搅拌30min。减压下除去溶剂，得到固体。2.46g。 MSm/z(M+H)+：234 实施例176c 制备手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[4-(1，1-二氧(dioxo)-2-异噻唑烷基)乙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.742.70 C36H38Cl2FN5O5S 以与实施例175中所述的方法类似的方式，将在实施例57a·中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.18mmol)与在实施例176b中制备的1-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪二-三氟乙酸反应，并且进行手性SFC分离，得到手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[4-(1，1-二氧-2-异噻唑烷基)乙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’91H)-二酮。 MS m/z(M+H)+：742 实施例177 制备手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[3-(甲基磺酰基)丙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.715.68 C35H37Cl2FN4O5S 以与实施例176中所述的方法类似的方式，将在实施例57a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-1’-[(氟羰基)-甲基]-2’-(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.1g，0.18mmol)与1-[(3-甲基磺酰基)丙基]哌嗪二盐酸盐(US23289)反应，并且进行手性分离，得到手性(2’R，3’R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-(5-氟-2-甲基苯基)-1’-{[3-(甲基磺酰基)丙基]哌嗪基-羰基-甲基}螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮。 MS m/z (M+H)+：715 实施例178a 制备中间体1-(2-溴-2-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.316.25 C12H15BrFNOSi 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将2-溴-2-氟-苯甲醛(8.1g，40mmol)(Alfa)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(6.4g，40mmol)，正-丁基锂(2.5M，16mL，40mmol)，氯化三甲基硅烷(4.4g，40mmol)，三乙胺(5.6g，52mmol)和乙酰氯(4.1g，52mmol)反应，得到1-(2-溴-2-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例178b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴-5-氟苯基)6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.534.22 C24H16BrCl2FN2O2 向在实施例55a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.76g，8.13mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌溶液中，加入在实施例178a中制备的1-(2-溴-2-氟苯基)-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10.25g，32mmol)，并且将混合物在回流下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，并且加入甲醇(20mL)。于室温，将新混合物搅拌1h，然后通过短硅胶垫。将柱用30％(EtOAc/己烷)漂洗。除去溶剂，并且将剩余物由在ISCO机上的色谱(0-44％EtOAc/己烷，30min.)纯化，得到淡黄色固体。4.22g。 将此固体(1.5g，2.12mmol)用TFA/CH2Cl2(30％)处理，并且将混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并且将剩余物溶解于甲醇(20mL)中。然后，加入DIPEA(Aldrich，2mL)，并且将混合物在回流下搅拌2h。除去溶剂，并且将剩余物由在ISCO机上的色谱(25-48％EtOAc/己烷，30min.)纯化，得到灰白色固体。520mg。 MS m/z (M+H)+：534 实施例179 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-(2-乙炔基-5-氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.479.34 C26H17Cl2FN2O2 向在实施例178b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴-5-氟苯基)6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(120mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中，加入三甲基硅烷基-乙炔(Aldrich，88mg，0.92mmol)，PdCl2(PPh3)2(Aldrich，10mg)和Et3N(Aldrich，0.35mL)，并且将混合物用氮气吹扫，然后于100℃加热2h。减压下除去溶剂，并且将剩余物溶解于甲醇(5mL)中。向搅拌溶液中，加入KF(210mg)，并且将新混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将剩余物由在ISCO机上的色谱(30-40EtOAc/己烷，30min.)纯化，得到淡黄色固体。32mg。 MS m/z (M+H)+：479 实施例180 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-6-氯-4’-(3-氯苯基)-{5-氟-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.600.50 C29H24Cl2FN3O4S 向在实施例178b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-(2-溴-5-氟苯基)6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(63mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中，加入N-甲基-N-丙-2-炔-甲磺酰胺(通过用三乙胺，甲磺酰氯处理所述氯化胺制备，70mg，0.48mmol)，PdCl2(PPh3)2(20mg)和Et3N(0.5mL)，并且将混合物用氮气吹扫，然后于100℃加热4h。减压下除去溶剂，并且将剩余物由在ISCO机上的色谱(50％EtOAc/己烷，30min.)纯化，得到白色固体。20mg。 MS m/z (M+H)+：479 实施例181a 制备中间体1-[5-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.472.57 C20H34BrNO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例130a中制备的5-溴-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯甲醛(17.25g，48mmol)与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(8.28g，48mmol)，正-丁基锂(2.5M，19.2mL，48mmol)，氯化三甲基硅烷(6.07mL，48mmol)，三乙胺(8.7mL，62.5mmol)和乙酰氯(4.53mL，62mmol)反应，得到1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-氯-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例181b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.576.28 C26H21BrCl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.4mmol)与在实施例181a中制备的1-[5-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯基]-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为固体(1.52g，41％)。 MS m/z (M+H)+：576 实施例182a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.521.40 C28H22Cl2N2O4 向在实施例181b中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[5-溴-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(60mg，0.11mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入Et3N(0.3mL)，PdCl2(Ph3P)2(Aldrich，15mg)，并且将混合物用氮气吹扫并且密封。将容器在微波反应器上加热25min，并且将混合物倾倒入水中。将混合物用EtOAc萃取。将萃取物合并，并且用硫酸钠干燥，并且干燥，得到褐色油状物，其通过在ISCO机上的色谱(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到泡沫。45mg。然后，将泡沫溶解于甲醇(4mL)中，并且加入KF(Aldrich，53mg)。将混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂并且将剩余物在EtOAc/水之间分配。将有机层干燥，并且浓缩并且将剩余物由在ISCO机上的色谱(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到灰白色固体。25mg。 MS m/z (M+H)+：521 实施例182b 制备手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.521.40 C28H22Cl2N2O4 通过手性SFC，进行从外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(65mg)中两种对映异构体的分离，以提供手性(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：26.3mg，40％)和手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙炔基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(收率：25mg，38％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.51(m，1H)，2.98(dd，J＝13.9，15.6Hz，1H)，3.75-3.96(m，6H)，4.65(br s，1H)，5.58(s，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.3Hz，2.4，2H)，7.04-7.1(m，2H)，7.13(dd，J＝9.5Hz，2.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(br，1H)，10.27(br，s，1H)ppm。 实施例183a 制备中间体[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷 M.W.349.32 C14H22BrFO2Si 以与实施例132a中所述的方法类似的方式，将4-溴-3-氟-苯酚(12g，62.3mmol)与K2CO3(26g，188mmo)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(18.0g，75.3mmol)反应，得到[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物(17.2g，77％)。 实施例183b 制备中间体3-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-2-氟-苯甲醛 M.W.377.33 C15H22BrFO3Si 以与实施例52a中所述的方法类似的方式，将在实施例183a中制备的1[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(17.2g，49.3mmol)与二异丙基氨基锂(32.8mL，2.0M，在THF中，59.1mmol)，N，N-二甲基-甲酰胺(4.57mL，59.1mmol)反应，并且用在四氢呋喃中的乙酸(12.1g，197.2mmol)和水(61.8mL)猝灭，得到3-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-2-氟-苯甲醛，为白色固体(收率：12g，67％)。 实施例183c 制备中间体1-{3-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-2-氟-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 M.W.490.57 C20H33BrFNO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例183b中制备的3-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-2-氟-苯甲醛(3.96g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4.2mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.33mL，10.5mmol)，三乙胺(1.9mL，13mmol)和乙酰氯(0.97mL，13mmol)反应，得到1-{3-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-2-氟-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例183d 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[3-溴-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.594.27 C26H20BrCl2FN2O4 向在实施例183c中制备的1-{3-溴-2-氟-6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯(30mL)中的溶液中，加入在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)。在氮气下，于密封管中，将反应混合物于140℃搅拌45min。在将溶液冷却至室温后，加入甲醇(10mL)。将反应混合物通过硅藻土胶的短垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(20mL)，并且加入三氟乙酸(15mL)。在将反应混合物于室温搅拌1h后，将混合物浓缩。将剩余物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(10mL)中，并且加入氟化四丁铵溶液(1M，在THF中，10mL)。将反应混合物于室温搅拌10min，然后倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并且浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[3-溴-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为黄色固体(收率0.4g，65.6％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C26H20BrCl2FN2O4+H[(M+H)+]：593.0041。实测值：593.0039。 实施例184a 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.611.58 C31H29Cl2FN2O4Si 向在实施例183d中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-2’-[3-溴-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-氯-4’-(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(0.12g，0.202mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，加入乙炔基-三甲基-硅烷(0.28mL，2.0mmol)(Aldrich)和三乙胺(0.127g，2.0mmol)。在将反应混合物脱气5min后，加入二氯-双-(三苯基-膦)(14mg，0.02mmol)(Strem)，并且在氮气下，将反应混合物于100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为褐色固体(收率：50mg，40.6％)。 实施例184b 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[3-乙炔基-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.539.39 C28H21Cl2FN2O4 向在实施例184a中制备的外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(50mg，0.08mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入KF(9.5mg，0.16mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂，并且将剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物用色谱纯化，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[3-乙炔基-2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为褐色固体。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H21Cl2FN2O4+H[(M+H)+]：539.0935。实测值：539.0935。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.51(dd，J＝4.9，17.6Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.2，17.6Hz，1H)，3.75-3.96(m，5H)，4.23(s，1H)，4.79(br s，1H)，5.67(s，1H)，6.40(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，7.66(m，1H)，8.25(s，1H)，10.43(s，1H)ppm。 实施例185a 制备中间体2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯甲醛 M.W.308.50 C17H28O3Si 以与实施例130a中所述的方法类似的方式，将5-乙基-2-羟基-苯甲醛(4.75g，31.7mmol)与K2CO3(13.1g，95.1mmo)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(9.09g，38.0mmol)反应，得到2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯甲醛，为深褐色油状物(9.0g，92.7％)。 实施例185b 制备中间体1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂1，3-丁二烯 M.W.421.73 C22H39NO3Si2 以与实施例1b中所述的方法类似的方式，将在实施例185a中制备的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯甲醛(3.24g，10.5mmol)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.18mL，10.5mmol)，正-丁基锂(2.5M，4mL，10.5mmol)，氯化三甲基硅烷(1.1g，10mmol)，三乙胺(1.4g，13mmol)和乙酰氯(1.0g，13mmol)反应，得到1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂1，3-丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 实施例185c 制备外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W.525.44 C28H26Cl2N2O4 以与实施例41b中所述的方法类似的方式，将在实施例24a中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)与在实施例185b中制备的1-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-5-乙基-苯基}-3-三甲代甲硅烷氧基-2-氮杂1，3-丁二烯在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷中反应，得到外消旋(2’R，3R，4’S)-6-氯-4’-(3-氯苯基)-2’-[5-乙基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为白色固体(0.20g，29.8％)。 HRMS(ES+)m/z计算值C28H26Cl2N2O4+H[(M+H)+]：525.1343 实测值：525.1343。 实施例186 体外活性试验 由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是通过在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。 在总体积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmer Wallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(Perkin Elmer Wallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mMTris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1：5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的平板读数器于665和615nm(Victor5，PerkinElmer Wallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma化学有限公司(SigmaChemical Co.)。 显示本发明的所述生物活性的IC50显示低于约10μM的活性。 代表性数值例如有： 实施例 IC(μM，0.02％BSA) 5d 2.4315 14b 0.4403 20 1.8111 26b 0.4899 31 0.3721
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本发明涉及下式(I)的螺吲哚满酮衍生物及其对映异构体和药用盐和酯，它们具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的效用。 。
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