一种合成胞嘧啶的方法.pdf

本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于：所述的反应中添加固体催化剂。所述的催化剂为固体催化剂，如酸性氧化铝、固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。该方法能达到缩短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。

1、  一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于：所述的反应中添加固体催化剂。

2、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。

3、  如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体超强酸为酸性氧化铝。

4、  如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的分子筛为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。

5、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂的用量为反应物①重量的0.5-10％。

6、  如权利要求5所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的固体催化剂的用量为反应物①重量的5％。

7、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：反应物②与反应物①的摩尔比为1.5∶1-1.6∶1；甲醇钠与反应物①的摩尔比为3.6∶1-4.0∶1。

8、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述反应的温度为60-70℃。

9、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。

10、  如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述的反应物①为3-乙氧基丙烯腈。

一种合成胞嘧啶的方法
技术领域
本发明涉及一种合成胞嘧啶的方法，尤其涉及一种催化合成胞嘧啶的方法。
背景技术
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗爱滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、依诺他宾以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。
现有的胞嘧啶合成技术主要有以下几种：
(1)日本专利JP58185569、JP58162579报道了用胞嘧啶羧酸脱羧制备胞嘧啶的方法。该方法工艺简便，但原料价格贵。式1为该方法的反应式。

(2)文献《Journal of Biological Chemistry，1949，177，357-360》报道了以硫代胞嘧啶为原料，与氯乙酸发生亲核取代反应，然后水解得到胞嘧啶的方法。该方法的收率为71％，但原料来源受限制。式2为该方法的反应式。

(3)以3-烷氧基丙烯腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，在Theis.C等人的专利DE3206878(1983)、JP59-93059(1984)以及Loquai，H等人的专利DE3434142(1986)中有报道。或者以3，3-烷氧基丙腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，详见专利JP59-93060(1984)和Itter，FA的DE3906855(1990)。Itter还报道了以3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈混合物与尿素反应合成胞嘧啶的方法，参见DE 3641604、DE3906855和DE3829100。由于3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈一般是以乙腈为原料，在醇钠作用下与CO反应，再发生烷氧基化反应而得到。这是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，收率78％。该方法的反应式为式3。

该方法操作复杂，反应压力高，存在安全隐患。游金宗等人的专利《CN1594287，2004》中报道的改进方法是乙腈在醇钠作用下与甲酸酯在-20～60℃，1～5个大气压下缩合，再与酸醇反应，直接与尿素缩合制备胞嘧啶，反应时间需要40-55小时，收率54％，合成收率偏低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有合成胞嘧啶的技术中，原料昂贵、反应复杂或收率不高的缺陷，采用了一种催化剂，催化合成胞嘧啶，以达到缩短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。
本发明提供了一种催化合成胞嘧啶的方法，在甲醇钠作用下，将反应物①与反应物②溶于溶剂中，在固体催化剂的作用下反应。其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，较佳的为3-乙氧基丙烯腈；反应物②为尿素，其与反应物①的摩尔比较佳的为1.5∶1-1.6∶1；所述的甲醇钠与反应物①的摩尔比较佳的为3.6∶1-4.0∶1。反应所用的溶剂为本领域常规使用的溶剂，较佳的为甲苯，较佳的用量为可溶解反应物量的3-4倍。
本发明的固体催化剂，较佳的为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。所述的固体超强酸较佳的为酸性氧化铝；所述的分子筛较佳的为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。催化剂的用量较佳的为反应物①重量的0.5％-10％，最佳的为5％。
本发明的反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为2-2.5小时，检测手段较佳的为HPLC。反应温度较佳的为60-70℃。
本法明的方法中，反应结束后还可根据本领域常规方法进行后处理：加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得固体混合物；将固体混合物用乙酸重结晶，回收催化剂。
本发明所用的试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的合成胞嘧啶的方法，该方法使用了固体催化剂催化反应，缩短了反应时间，使时间控制在2-2.5小时内，提高了反应收率，使收率较高，降低了反应物价格。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下述实施例中的百分比均指质量百分比。
实施例1
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，酸性氧化铝5g。反应混合物在70℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量为90.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率83％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例2
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素100g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.6∶1)，酸性氧化铝0.5g，反应混合物在70℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量67g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率61.6％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例3
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素96g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.55∶1)，3A分子筛5g，反应混合物在60℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量98.3g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率90.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例4
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠220g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，4A分子筛5g，反应混合物在65℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量97.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率89.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例5
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠210g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.8∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，5A分子筛5g，反应混合物在68℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量92.3g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率85％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例6
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，3A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量96.1g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率88.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例7
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，4A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3-乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量96.1g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率88.5％(以3-乙氧基丙烯腈计)。
实施例8
在一个反应瓶中，加入3，3-二乙氧基丙腈147g，甲苯350mL，甲醇钠220g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0∶1)，尿素94g(与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.5∶1)，5A分子筛10g，反应混合物在62℃下反应，用HPLC跟踪检测至3，3-二乙氧基丙腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH＝7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶：质量97.2g，熔点＞280℃，含量99.3％(HPLC，面积归一法)，收率89.5％(以3，3-二乙氧基丙腈计)。