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摘要
申请专利号：	CN201010149168.0	申请日：	2008.03.06
公开号：	CN101817818A	公开日：	2010.09.01
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 413/12申请日:20080306授权公告日:20111026终止日期:20140306\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 413/12申请日:20080306\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D413/12; C07D215/18	主分类号：	C07D413/12
申请人：	台耀化学股份有限公司
发明人：	洪瑞德; 魏庆鹏
地址：	中国台湾桃园县芦竹乡和平街36-1号
优先权：
专利代理机构：	广州三环专利代理有限公司 44202	代理人：	郝传鑫
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内容摘要

本发明提供一种用于制备孟鲁司特钠的化合物，其结构如式IV所示。。本发明的化合物可用于制备孟鲁司特钠。在本发明提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法中，其总产率可与欧洲专利第737,186号所揭露方法的产率相媲美。

权利要求书

1. 式IV的化合物，其结构式如下：

2. 权利要求1的化合物在制备孟鲁司特钠中的应用。

说明书

一种用于制备孟鲁司特钠的化合物
分案申请说明
本申请是申请日为2008年3月6日、申请号为200810083198.9、发明名称为“新化合物及孟鲁斯特钠的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于制备孟鲁司特钠的化合物。
背景技术
孟鲁司特钠的化学名为1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：

孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，其抑制白三烯的生物合成。孟鲁司特钠是一种呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。
欧洲专利第480,717号揭露了孟鲁司特钠及其制备方法，该方法首先将其酯类衍生物水解至粗制钠盐，再将此粗制物酸化成孟鲁司特酸(montelukastacid)，最后利用柱层析法将此粗制酸纯化成油状的孟鲁司特酸。此油状孟鲁司特酸在乙醇中，通过等摩尔量的氢氧化钠溶液处理而转变为孟鲁司特钠。除去乙醇后，孟鲁司特钠溶解在水里，随后被冷冻干燥处理。最终得到的孟鲁司特钠为如图2所示的非晶形水合态。
如发明人在欧洲专利第737,186号中所指出的，这种孟鲁司特钠的合成方法不适用于大规模生产，且产率很低。而且，最后得到的非晶形固体钠盐，通常不适用于药物制剂。因此，他们揭露了一个有效的合成孟鲁司特钠的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇与1-(甲硫醇基)环丙烷乙酸的锂盐偶合，所产生的孟鲁司特酸被转化成为对应的二环己基胺盐，并从甲苯和乙腈的混合物再结晶，以制备结晶状的孟鲁司特钠。这种方法大大提高了产率，便于规模化生产，而且产物钠盐是晶形的。
根据欧洲专利第737,186号所述的制备方法，孟鲁司特钠的化学纯度和光学纯度很大程度上取决于喹啉二醇与甲磺酰氯之间甲磺酰化的反应条件。例如，反应温度的增加导致了甲磺酰化对仲醇选择性的减少，故反应温度决定了偶合产物(孟鲁司特锂)的化学纯度。在较高温时发生的叔醇的甲磺酰化，尤其在酸性条件下，将会产生杂质，如苯乙烯衍生物。这种苯乙烯杂质难以通过使用DCHA盐生成(DCHA salt formation)的纯化过程除去；而且反应混合物中存在的过量碱、丁基锂导致形成环化副产物，最终将减少产品的产率。
WO2005/105751揭露了另一种制备孟鲁司特钠的方法，它是将甲磺酸(与欧洲专利第737,186号中的相同)在碱性状态下与1-(甲硫醇基)环丙烷基酯偶合而制备。在本专利中，危险且昂贵的碱性丁基锂试剂，被替换为其他较温和的有机或无机碱。然而，有关形成苯乙烯杂质的难题仍无法解决。
发明内容
本发明提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法，其总产率可与欧洲专利第737,186号所揭露方法的产率相媲美。此外，本发明还提供一种方法，其不需分离不稳定的甲磺酸且能在较高反应温度下更容易地操作后续的偶合反应。噁唑啉官能团的脱保护(deprotection)提供了粗制的孟鲁司特钠。在逐渐酸化后，形成了粗制的孟鲁司特酸，并通过形成和结晶其对应的环己胺盐而纯化。该结晶盐会释放氢离子并溶解于四氢呋喃或甲醇里，然后用等摩尔的甲醇钠处理，以转变为孟鲁司特钠。蒸馏除去大部分溶剂后，粗制的孟鲁司特钠以水稀释，然后喷雾干燥产生如图3所示的非晶形孟鲁司特钠。
因此，本发明提供一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸通过酸化孟鲁司特环己胺而得到。
在本发明的方法中，所述醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠和丁醇钠。在优选的实施方式中，所述醇钠为甲醇钠。
在本发明的方法中，所述孟鲁司特环己胺包括但不限于结晶盐的形态，其产生孟鲁司特酸。
在本发明的方法中，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃和甲醇。
为便于干燥孟鲁司特钠，本发明方法进一步包括(i)除去有机溶剂；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生产非晶形孟鲁司特钠。
在本发明的方法中，通过将环己胺和孟鲁司特酸反应而产生孟鲁司特环己胺。而所述孟鲁司特酸是通过下式IV化合物

的噁唑啉官能团脱保护并酸化而产生的。
在优选的实施方式中，所述脱保护是用碱(例如氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙二醇)中进行的。
在本发明的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物

与甲基卤化镁在含有氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。
在优选的实施方式中，式III的化合物是通过与2.5～4.0当量的甲基卤化镁在含有超过1.0当量的氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。
在本发明的方法中，式III的化合物是由式B的化合物

与式II的化合物

偶合而产生的。
在优选的实施方式中，所述偶合作用在-5～25℃的温度范围内进行。
本发明还提供{1-[(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)甲基]环丙基}甲硫醇。
本发明进一步提供式III的化合物：

本发明进一步提供式IV的化合物：

本发明进一步提供式V的化合物：

式V的化合物的粉末X射线衍射图如图4所示。
附图说明
图1是本发明的合成路线图；
图2显示了通过冷冻干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图；
图3显示了通过喷雾干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图；
图4显示了结晶状孟鲁司特环己胺的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施实例将进一步说明本发明。它们仅用于说明本发明，并阐明本发明特定实施例的各种优点，但不表示本发明仅局限于此种方式。
实施例1
甲磺酸II与噁唑啉III的制备：
在氮气氛围下，向附有机械搅拌器，热电偶高温剂与供料槽的化学反应器中加入甲苯中的湿块状化合物I(11份)。共沸蒸馏后(6份)，其混合物取样作含水量测试(KF＜0.1％)。冷却至室温后，向产出的混合物中添加DMF(1.7份)以及三乙胺(2当量)。加完后，将化学反应器冷却至-5～5℃。向产出的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(1.5当量)(用供料槽中的甲苯(2份)稀释)，且在添加期间，控制容器温度在-5.0～5.0℃。添加完成后，在-5.0～5.0℃持续搅拌混合物，直到甲磺酰化结束。
此时，在氮气氛围下，向另一个SS反应器中加入甲苯(2份)、DMF(0.5份)，氢化钠(60％，3.0当量)和噁唑啉B(1.2当量)，期间容器温度保持在20.0℃以下。在GL反应器里的甲磺酸，经由输送管添加到含有噁唑啉B的钠盐的SS反应器中。在添加后的两个小时，在混合物中取样用于HPLC分析(化合物III＞95.0％)。用冰冷的水(5份)冷却反应混合物，于是有机层会被分开并用盐水洗涤有机层。将有机层浓缩至干燥，以提供80～96％产率的油状化合物III(见表1)。
¹H NMR(600MHz，CDCl3)d7.12～7.97(15H，Ar)，3.84(t，J＝7.3Hz，SCH，1H)，3.76(s.CH2O，2H)，3.73(s，OCH3，3H)，3.00和2.85(m，SCHCH2，2H)，2.42及2.39(ABq，，²J＝13.0Hz，2H)，2.34及2.29(ABq，SCH2，²J＝14.9Hz，2H)，2.06～2.18(m，2H)，1.13(s，CH3，6H)，0.28～0.48(m，4H).¹³C NMR(150MHz，CDCl3)：d167.8，164.2.0，156.8，148.6，143.6，143.3，136.4，136.0，135.4，135.0，132.0，131.0，130.8，129.4，128.9，128.8，128.7，128.61，128.58，128.1，127.0，126.9，126.0，125.6，119.5，(Ar)，78.7，66.7，51.9，50.0，39.2，38.6，34.1，32.8，28.4(CH3)，17.5(Cy-C)，12.5，12.2(Cy-CH2).FABMS(m/z，强度)：M⁺(639，63.01％)，M⁺-C 10H17NOS(B)(440，8.69％)，B⁺-H(198，100.00％).
其他用来制备化合物III的条件列在表1中。
表1.化合物III的制备条件：

组别化合物 I(eq.) 甲磺酰氯 (eq.) 三乙胺 (eq.) NaH (eq.) 温度 (℃) 时间 (h) 纯度 (％) 产率 (％) 1 1.0 1.5 2.0 4.0 15-20 5 96 85 2 1.0 1.2 1.5 2.5 15-20 2 98 91 3 1.0 1.5 2.0 3.0 5-10 2 99 86 4 1.0 1.5 2.0 2.2 5-10 4 96 96 5 1.0 1.2 1.5 3.0 0-5 2 98 80

实施例2
式IV的制备方法：
在氮气氛围下，向附有机械搅拌器，热电偶与供料槽的SS反应器中加入四氢呋喃(12份)和无水氯化铈(2.5当量，KF＜1.0％)。在室温下搅拌悬浮液，并通过铁氟龙泵添加甲基氯化镁(3.0～3.5当量)。添加完成后，继续搅拌混合物60分钟，并冷却至10～25℃。四氢呋喃中的化合物III经由供料槽添加到混合物中。在添加后，混合物进一步反应2～4小时并且以HPLC来检测(化合物IV＞95.0％)。反应器被冷却至5.0～15.0℃，且小心地加入水。所沉淀的固体被离心并且用四氢呋喃洗涤，滤液被浓缩至干燥，以提供产率为80～95％的油状化合物IV(见表2)。
¹H NMR(600MHz，CDCl3)：d7.05～8.00(15H，Ar)，3.93(t，J＝7.3Hz，SCH，1H)，3.78(s，OCH2，2H)，3.15及2.94(m，SCH2CH2，2H)，2.43及2.35(dd，2H)，2.33及2.29(dd，2H)，2.16～2.27(m，2H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)，1.15(s，CH3，6H)，0.31～0.49(m，4H).¹³C NMR(150MHz，CDCl3)：d164.6，156.8，148.6，145.7，144.0，140.2，136.4，136.1，135.5，135.1，131.4，128.9，128.7，128.58，128.56，128.1，127.03，126.97，126.92，126.0，125.62，15.57，125.4，119.6(烯类)，78.9，73.3，66.8，50.2，39.6，39.2，34.0，32.1，32.0，31.9，28.42，28.41，17.5，12.6，12.3.FABMS(m/z，相对强度)：M⁺(639，68.63％)，M+_H2O(621，10.37％)，M⁺-B(440，20.71％)，M⁺-B-H2O(424，20.71％)，B⁺-H(198，93.32％).
表2.化合物IV的制备条件

实施例3
孟鲁司特钠的粗制：
向在乙二醇(10份)中的化合物IV中加如氢氧化钠水溶液(1～3N，2.0当量)，加热所产生的悬浮液至120～150℃，经过12小时后，进行HPLC分析(孟鲁司特钠＞94.0％)。反应混合物被冷却到60～70℃，然后在真空下浓缩以提供产率为60～80％的油状孟鲁司特钠(见表3)。
¹H NMR(600MHz，CD3OD)：d6.94～8.44(15H，Ar)，3.92(t，J＝6.66Hz，1H)，2.97(dt，J＝4.68Hz，12.0Hz，1H)，2.71(dt，J＝4.56Hz，12.0Hz，1H)，2.53及2.41(ABq，²J＝12.8Hz，2H)，2.28及2.20(ABq，²J＝14.6Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.41(s，3H)，1.40(s，3H)，0.42(m，1H)，0.35(m，1H)，0.28(m，1H)，0.20(m，1H).¹³C NMR(150MHz，CDCl3)：d180.9(CO2)，170.6，158.9，149.4，147.2，145.8，141.4，138.3，137.9，137.5，137.0，132.6，130.6，130.22，130.19，128.9，128.4，128.3，128.1，128.0，127.4，127.1，126.7，126.6，120.97，74.0(ArC(CH3)2OH)，51.6(SCH)，44.8，41.5，41.2，32.5，32.0(CH3)，18.7(Cy-C)，13.5，13.0(Cy-CH2).
表3.制备化合物V的反应条件
组别化合物IV(eq.) NaOH (浓度及当量) EG(份) 时间(h) 温度(℃) 产物纯度(％) 1 1.0 1N，2当量 10 25 120 97.2 2 1.0 1N，2当量 10 12 130 97.5 3 1.0 3N，2当量 10 5 150 94.0 4 1.0 4N，2当量 5 4 160 90.8 5 1.0 3N，2当量 10 3 195 62.0

实施例4：孟鲁司特钠的纯化与干燥
用5％醋酸水溶液调节孟鲁司特钠的粗制油的pH值至5，然后用甲苯萃取。所得甲苯萃取液用水冲洗。用环己胺(1.1～1.5当量)处理含有孟鲁司特酸的有机层，再加入乙腈来沉淀。搅拌过夜后，过滤收集盐并用乙腈冲洗。所得盐用甲苯/己烷或甲苯/乙腈再结晶，直到达到理想的纯度(见表4)。用X光粉末绕射仪来分析结晶固体，分析光谱如图4所示。
¹H NMR(600MHz，CDCl3)：d7.06～8.04(15H，Ar)，6.41(bs，cy-NH³⁺)，3.96(t，J＝7.08Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.77～2.87(m，2H)，2.57和152.51(ABq，²J＝11.1Hz，2H)，2.31和2.27(ABq，²J＝15.0Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.95(d，J＝10.6Hz，2H)，1.68(d，J＝12.9Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.54(s，3H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)，1.08(m，2H)，0.49(m，1H)，0.42(m，1H)，0.34(m，1H)，0.27(m，1H).13C NMR(150MHz，CDCl3)：d179.0(CO2)，157.0，148.7，145.6，144.1，140.5，136.6，136.3，135.7，135.4，131.7，129.1，128.8，128.7，128.6，128.2，127.2，127.1，127.0，126.2，125.8，125.7，125.6，119.7(烯类)，73.7，50.3，50.2，43.7，40.3，40.1，32.5，32.1，32.0，31.8，25.1，24.7，17.7，13.1，12.4.
表4孟鲁司特环己胺的再结晶
组别溶剂溶剂体积(份) 纯度HPLC％ 1 甲苯/乙腈 5，10 99.22 2 甲苯/乙腈 10，15 99.03 3 甲苯/己烷 15，15 99.17 4 甲苯/己烷 20，10 99.25 5 甲苯/己烷 10，10 99.40

实施例5
用醋酸水溶液(5份)来处理悬浮在甲苯(5份)中的孟鲁司特环己胺盐，直到pH值达到5.0～5.5之间。分离出有机层并用水(5份)冲洗两次，然后浓缩有机层以提供粗制油状孟鲁司特酸。将由此产生的孟鲁司特酸(100.0克，170.2mMol)溶解在500毫升四氢呋喃中，并在氮气氛围下，加入78毫升的浓度约2N的NaOH溶液。搅拌几分钟后，在30℃逐渐减压以除去溶剂，提供粗制油状孟鲁司特钠。
将粗制油加入2.5公升水中并浓缩以除去残留的四氢呋喃直到总体积达到大约2.7公升(GC分析出四氢呋喃的残留量为1.7％)。过滤孟鲁司特钠水溶液，用HPLC测定其纯度(99.7％)。被过滤的溶液在各种不同条件下喷雾干燥，结果见表5。
表5喷雾干燥在水溶液中的孟鲁司特钠

a.喷雾干燥是在Ohkawara Kakohki Co.Ltd的model L-8上进行的；
b.固体含量(定义为溶质的量)为4％；
c.固体的体积密度为0.16g/mL；
d.4％的固体含量在30℃的粘度为5.63厘沲；
e.水溶液密度大约是1.0g/mL；
f.颗粒大小分布：d(50)＝10微米和d(90)＝30微米
实施例6
用248mL的0.31N(77mmol)的甲醇钠的甲醇溶液(事先除气)处理纯化过的孟鲁司特酸(85mmol)，并且额外加入16.5mL的甲醇钠，直到pH值达到8.43。在低于50℃的减压状态下可除去大多数的甲醇。在粗制油产物中加入水，将残余的甲醇蒸馏。额外添加水至最终体积达到1,060mL。过滤水溶液，GC检测残余甲醇量为3.0％且HPLC检测纯度为99.8％。喷雾干燥孟鲁司特钠水溶液，结果如表6所示。
表6喷雾干燥水溶液中的孟鲁司特钠

虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，但其并非用以限定本发明。本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的改变或修饰，均属本发明的保护范围。