作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物
发明概述
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本发明涉及新的式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、M1、M2、M3、Am和Bn如在式(I)中限定；本发明化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型4(″mGluR4″)的调节剂，可用于治疗或预防中枢神经系统疾病及其它由mGluR4受体调节的疾病。本发明还涉及药用组合物和此类化合物在制备药物中的用途，以及此类化合物预防和治疗涉及mGluR4的此类疾病的用途。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的氨基酸递质。谷氨酸在多种生理功能中发挥重要作用，如学习和记忆，以及感官知觉、突触可塑性发育、运动控制、呼吸和心血管功能的调节。而且，谷氨酸是几种不同的神经和精神疾病的中心，在这些疾病中存在谷氨酸能神经传递失衡。
谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluRs)即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体(负责快速兴奋性传递)介导突触神经传递(Nakanishi等，(1998)Brain Res Rev.，26：230-235)。
此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更大调节作用，有助于对突触功效的细调。mGluRs是具有七个跨膜域的G蛋白偶联受体(GPCRs)，与钙敏感性、GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。
mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学曲线和激活的细胞内信号级联的性质将它们分为3组(组I包括mGluR1和mGluR5；组II包括mGluR2和mGluR3；组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)(Schoepp等(1999)Neuropharmacology，38：1431-76)。
谷氨酸通过与受体的大的细胞外氨基-端区域(本文称为正位(orthosteric)结合位点)结合激活mGluRs。这种激活诱发受体的构象变化，导致G蛋白和细胞内信号途径的活化。
在中枢神经系统中，mGluR4受体主要集中表达在小脑皮质、基底核、丘脑的感觉中继核和海马(Bradley等(1999)Journal ofComparative Neurology，407：33-46；Corti等(2002)Neuroscience，110：403-420)。mGluR4亚型通过Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负向偶联，主要表达于突触前末梢，发挥自身受体或异源受体的功能，mGluR4的活化使突触前末梢释放的递质减少(Corti等(2002)Neuroscience，110：403-420；Millan等(2002)Journal of BiologicalChemistry 277：47796-47803；Valenti等(2003)Journal of Neuroscience23：72218-7226)。
mGluR4的正位激动剂无选择性，激活其它组III mGluRs(Schoepp等(1999)Neuropharmacology 38：1431-1476)。组III正位激动剂L-AP4能够减少帕金森病动物模型的运动缺陷(Valenti等(2003)J.Neurosci.23：7218-7226)和降低兴奋毒性(Bruno等(2000)J.Neurosci.20；6413-6420)，这些作用显示通过mGluR4介导(Marino等(2005)Curr.Topics Med.Chem.5：885-895)。除了LAP-4之外，已显示另一种选择性组III mGluR激动剂ACPT-1可使氟哌啶醇诱发的强直性木僵出现剂量-结构依赖性减退，减弱纹状体中氟哌啶醇增加的脑啡肽原mRNA表达(Konieczny等2007)。而且，Lopez等(2007，J Neuroscience)已显示将ACPT-I或LAP-4双侧注入苍白球内，在反应-时间任务中，可完全逆转黑质纹状体多巴胺神经元的6-羟基多巴胺损伤引起的严重运动不能缺陷，不影响对照的行为。此外，通过同时给予选择性组III受体拮抗剂(RS)-α-环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸，防止由苍白球内ACPT-1逆转氟哌啶醇诱发的强直性木僵。在SNr中组III mGluR活化产生的相反作用明显提示是mGluR4而不是其它mGluR受体亚型的作用使基底核活性正常化(Lopez等2007)。
这些结果提示在mGluRs亚型中，相信mGluR4是治疗帕金森病最重要的新药靶(综述参阅Conn等Nature Review Neuroscience 2005)。
帕金森病的症状似乎归因于基底核直接和间接输出通道的不平衡，在间接通道中抑制性GABA能纹状体-苍白球突触传递的减少可缓解这些症状(Marino等(2002)Amino Acids，23：185-191)。
mGluR4在纹状体-苍白球突触中比在纹状体-黑质突触中更丰富，其定位提示作为GABA能神经元上突触前异源受体的功能(Bradley等(1999)Journal of Comparative Neurology，407：33-46)表示mGluR4的选择性活化或正性调节将减少GABA在该突触中的释放，从而降低间接通道的输出，减轻或消除帕金森病症状。
一种发展选择性作用于mGluRs的化合物的新方法是鉴定通过变构机制作用的分子，所述分子通过与不同于高度保守正位结合位点的位点结合调节受体。
mGluRs正性变构调节剂最近已作为提供这种吸引人的备选物的新药物实体出现。已发现对于mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的这种类型分子(Knoflach F.等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.，98：13402-13407；Johnson K等(2002)Neuropharmacology，43：291；O′Brien J.A.等(2003)Mol.Pharmacol.，64：731-40；Johnson M.P.等(2003)J.Med.Chem.，46：3189-92；MarinoM.J.等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.，100：13668-73；Mitsukawa K.等(2005)Proc Natl Acad Sci U S A 102(51)：18712-7；Wilson J.等(2005)Neuropharmacology 49：278；综述参阅Mutel V.(2002)Expert Opin.Ther.Patents，12：1-8；Kew J.N.(2004)Pharmacol.Ther.，104(3)：233-44；Johnson M.P.等(2004)Biochem.Soc.Trans.，32：881-7；最新Ritzen A.，Mathiesen，J.M.，和Thomsen C.(2005)Basic Clin.Pharmacol.Toxicol.97：202-13)。
具体来讲已将所述分子描述为mGluR4正性变构调节剂(Maj等(2003)Neuropharmacology 45：895-906；Mathiesen等(2003)BritishJournal of Pharmacology 138：1026-1030)。已证实将此类分子在体外系统和大鼠脑切片中表征，其中它们赋予LAP-4抑制纹状体苍白球突触处传递的作用。这些化合物本身不激活受体(Marino等(2003)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 100：13668-13673)。而是它们使受体能够产生对谷氨酸或组III正位激动剂L-AP4(本身诱发最小效应)浓度的最大效应。
PHCCC，一种对其它mGluRs无活性的mGluR4正性变构调节剂(Maj等(2003)Neuropharmacology 45：895-906)，已显示在帕金森病动物模型中有效，从而代表可能的新治疗方法用于帕金森病和其它运动障碍和失调(Marino等(2003)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 100：13668-13673)、帕金森病的神经退行性变(Marino等(2005)Curr.Topics Med.Chem.5：885-895；Valenti等(2005)J Pharmacol.Exp.Ther.313：1296-1304；Vernon等(2005)Eur.J Neurosci.22：1799-1806，Battaglia等(2006)J.Neurosci.26：7222-7229)和阿尔茨海默病中或者由缺血或创伤引起的神经退行性变(Maj等(2003)Neuropharmacology 45：895-906)。
也已显示PHCCC在焦虑症动物模型中有效(Stachowicz等(2004)Eur J Pharmacol 498：153-156)。先前，已显示ACPT-1可在海马内给药后产生剂量依赖性抗冲突(anti-conflict)作用，在大鼠脑室内给药后产生抗抑郁样作用(Tatarczynska等，2002)。
表达于胰岛α-和F细胞中的mGluR4受体的活化抑制胰高血糖素分泌。激活或加强这些受体激动剂活性的分子可有效治疗高血糖症，2型糖尿病的症状之一(Uehara等(2004)Diabetes 53：998-1006)。
β-趋化因子RANTES重要地涉及神经元炎症，已包含于多发性硬化的病理生理学。用L-AP4激活组III mGluRs减少野生型培养的星形胶质细胞中合成和释放RANTES，但在mGluR4敲除小鼠的星形胶质细胞培养物中L-AP4抑制RANTES的能力明显下降(Besong等(2002)Journal of Neuroscience，22：5403-5411)。这些数据提示mGluR4正性变构调节剂可有效治疗中枢神经系统的神经炎性疾病，包括多发性硬化和相关疾病。
mGluR4受体的两种不同变体表达于味觉组织，可充当鲜味觉的受体(Monastyrskaia等(1999)Br.J Pharmacol.128：1027-1034；Toyono等(2002)Arch.Histol.Cytol.65：91-96)。因此mGluR4的正性变构调节剂可用作矫味剂、调味剂、增味剂或食品添加剂。
解剖学证据表明支配胃部肌肉的大部分传入迷走神经表达组IIImGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)，将受体主动转运至其周围末端(Page等(2005)128：402-10)。最近，显示周围组IIImGluRs的活化体外抑制传入迷走神经的机械敏感性，表明可减轻体内短暂性下食管括约肌松弛和胃食管反流的触发(Young等(2008)Neuropharmacol 54：965-975)。在结状神经节的胃传入迷走神经中(在其终止位点)、在孤束核中和在胃迷走神经运动神经元中，mGluR4和mGluR8的标记很丰富。这些数据提示mGluR4正性变构调节剂可有效治疗胃食管反流病(GERD)和下食管紊乱和胃肠道疾病。
国际专利公布说明书WO2005/007096描述mGluR4受体正性变构调节剂(单独或与神经安定剂组合)用于治疗或预防运动失调。但是，具体公开的化合物中没有一种在结构上与本发明化合物有关。
(i)国际专利公布说明书WO2006/122011描述4-(2-(4-(辛基氧基)-3-(三氟代甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-腈，对丙型肝炎病毒复制具有抑制活性。
(ii)Mizutani等(2004)J.Med.Chem.47(20)：4818-4828描述3-(1-(3，5-双(三氟代甲基)苯基磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺作为AChE的抑制剂。
(iii)国际专利公布说明书WO2001/64674描述具有促炎细胞因子产生抑制特性和腺苷A3受体阻断特性的N-苯基-4-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-胺氢溴酸盐。Dhiman等(2001)Ind.J.Chem.，Section B，40B(7)：636-639，Dorokhov等(2004)Russian Chem.Bull，Int.Ed.，53(3)：676-680和Stachel(1962)Chem.Ber.，95：2166-2171描述获得3位被氨基苯基杂环取代的吡唑的合成途径。More等(2006)Ind.J.Het.Chem.16(2)：155-158描述获得3位被氨基苯基杂环取代的吲唑的合成途径。
现在已惊奇地发现通式I化合物对mGluR4受体显示有效活性和选择性。本发明化合物表现优于先有技术化合物的有利特性。已观察到本发明化合物下列一种或多种特征的改善：对靶标的效能、靶标的选择性、生物利用度、脑渗透性和在行为模型中的活性。
本发明涉及在哺乳动物包括人中治疗或预防疾病的方法，通过mGluR4调节剂的神经调节作用完成或促进所述治疗或预防。
发明详述
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体4调节活性的化合物。在最广泛的化合物方面，本发明提供式(I)化合物，
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其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：
X1、X2、X3和X4各自独立选自C、N、O、S和C＝C，代表可进一步被1-3个基团Am取代的5或6元杂芳基环；
m是整数1-3；
Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6)炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR1R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝NR2)-NR3R4、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4和-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝S)-NR2R3；
任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立选自C和N，代表可进一步被1-3个基团Bn取代的5元杂芳基环；
n是整数1-3；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6)炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR5R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝NR6)-NR7R8、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8和-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝S)-NR6R7；
任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
M2选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)烷基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C2-C6)烷基-S(O)-R11、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任选取代基团；
R9、R10、R11和R12选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是：
(i)当M2和M3是H，X1、X3和X4是C，X2是S，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，m和n都是1，A1是H且B1是在Y1上取代的-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；
和前提是：
(iii)当M1是芳基，M2是H，X1和X4是C，X2是S，X3是N，Y1、Y2和Y3是C，Y4是NH，n是1且B1是在Y1上取代的烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基；
和前提是：
(iii)式(I)![]()
不可以是![]()
根据前提(i)，本发明不包括已知于国际专利公布说明书WO2006/122011的化合物4-(2-(4-(辛基氧基)-3-(三氟代甲基)苯基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-腈。
根据前提(ii)，本发明不包括已知于Mizutani等(2004)J.Med.Chem.47(20)：4818-4828的化合物3-(1-(3，5-双(三氟代甲基)苯基磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺。
根据前提(iii)，本发明不包括已知于国际专利公布说明书WO2001/64674、Dhiman等(2001)Ind.J.Chem.，Section B，40B(7)：636-639、Dorokhov等(2004)Russian Chem.Bull，Int.Ed.，53(3)：676-680、Stachel(1962)Chem.Ber.，95：2166-2171和More等(2006)Ind.J.Het.Chem.16(2)：155-158在3位被氨基苯基杂环取代的吡唑和吲唑。
在式(I)的更优选方面，本发明提供式(II)化合物，
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其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：
X1、X2和X3各自独立选自C、N、O、S和C＝C，代表可进一步被1-3个基团Am取代的5或6元杂芳基环；
m是整数1-3；
Am基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6)炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-OR2、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR1R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝NR2)-NR3R4、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4和-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝S)-NR2R3；
任何两个Am基团(A1和A2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6)炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-O-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-OC(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-OR6、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR5R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝NR6)-NR7R8、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8和-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝S)-NR6R7；
任何两个Bn基团(B1和B2)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
M2选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-R9、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)烷基-NR9R10、-(C2-C6)烷基-OR9、-(C2-C6)烷基-SR9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C2-C6)烷基-S(O)-R11、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11R12和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R11的任选取代基团；
R9、R10、R11和R12选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是：
(i)当M2和M3是H，X1是S，X2和X3是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；
和前提是：
(ii)当M1是芳基，M2是H，X1是S，X2是N，X3是C，n是1且B1是烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基；
和前提是：
(iii)式(I)![]()
不可以是![]()
在式(II)的更优选方面，本发明提供式(III)化合物，
![]()
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：
X1选自C或N，可进一步被A1取代；
A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C3-C6)炔基-OR1、-(C3-C6)炔基-NR1R2、-(C3-C6)烯基-OR1、-(C3-C6)烯基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4和-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝S)-NR2R3；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C3-C6)炔基-OR5、-(C3-C6)炔基-NR5R6、-(C3-C6)烯基-OR5、-(C3-C6)烯基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8和-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝S)-NR6R7；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；
R9和R10选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是：
(i)当M3是H，X1是C，m和n都是1，A1是H且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基；
和前提是：
(ii)当M1是芳基，X1是N，n是1且B1是烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基。
在式(III)的更优选方面，本发明提供式(III-A)化合物，
![]()
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3和-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-NR3R4；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-(C2-C6)烷基-S(O)-R5、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR5R6和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R5的任选取代基团；
R5和R6选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是根据前提(ii)：
当M1是芳基，n是1，B1是烷基时，M3不可以是任选取代的-S(O)2芳基。
在式(III)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物，
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其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：
A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3和-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7和-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；
R9和R10选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是根据前提(i)：
当M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基。
在式(III-B)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物，其中：
A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3和-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7和-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自选自芳基的任选取代的3-10元环；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；
R9和R10选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
前提是根据前提(i)：
当M3是H，A1是H，n是1且B1是-CN时，M1不可以是被-O-(C1-C8)烷基任选取代的芳基。
在式(III-B)的更优选方面，本发明提供式(III-B)化合物，其中：
A1基团选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR1、-O-(C2-C6)烷基-OR1、-NR1(C2-C6)烷基-OR2、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR1-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR1、-(C1-C6)烷基卤代基-NR1R2、-(C0-C6)烷基-S-R1、-O-(C2-C6)烷基-S-R1、-NR1-(C2-C6)烷基-S-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R2、-(C0-C6)烷基-NR1R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2R3、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1-S(＝O)2R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-S(＝O)2R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR1R2、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR2R3、-(C0-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-O-(C2-C6)烷基-NR1C(＝O)-R2、-NR1-(C2-C6)烷基-NR2C(＝O)-R3、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R1、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R1、-NR1-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R2、-(C0-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3、-O-(C2-C6)烷基-NR1-C(＝O)-NR2R3和-NR1-(C2-C6)烷基-NR2-C(＝O)-；
R1、R2、R3和R4各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R1、R2、R3或R4)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
n是整数1-2；
Bn基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-SH、-NH2和选自下列的任选取代基团：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C1-C6)烷基杂芳基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C0-C6)烷基-OR5、-O-(C2-C6)烷基-OR5、-NR5(C2-C6)烷基-OR6、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-NR5-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基卤代基-OR5、-(C1-C6)烷基卤代基-NR5R6、-(C0-C6)烷基-S-R5、-O-(C2-C6)烷基-S-R5、-NR5-(C2-C6)烷基-S-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R6、-(C0-C6)烷基-NR5R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6R7、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5-S(＝O)2R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-S(＝O)2R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR5R6、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR6R7、-(C0-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-O-(C2-C6)烷基-NR5C(＝O)-R6、-NR5-(C2-C6)烷基-NR6C(＝O)-R7、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R5、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R5、-NR5-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R6、-(C0-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7、-O-(C2-C6)烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7和-NR5-(C2-C6)烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8；
R5、R6、R7和R8各自独立是氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团；
任何两个R基团(R5、R6、R7或R8)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；
M1选自任选取代的3-10元环，所述环选自杂芳基、杂环基和环烷基；
M3选自氢或者选自-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R9、-(C2-C6)烷基-S(O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR9R10和-(C0-C6)烷基-S(O)2-R9的任选取代基团；和
R9和R10选自氢或者选自-(C1-C6)烷基卤代基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基氰基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C1-C6)烷基芳基的任选取代基团。
特别优选的本发明化合物是下文列出的化合物(特别优选化合物名单)，及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。
3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺
1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(2-氟代苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基噻唑-2-胺
N-苯基-3-(3-丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
3-(3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(吡啶-2-基)-3-(3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(吡啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺和
4-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(2，6-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
5-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(2，5-二氟代苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
5-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
5-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺
5-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(5-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
环己基(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲酮
N-环己基-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
N-(6-氯代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(6-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
3-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
2-甲基-1-(4-(5-(吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
N-环戊基-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
5-甲基-N-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(6-氯代吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(6-氯代吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(6-氟代吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
N-(3，5-二氟代吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
N-(3-氟代吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈
N-(6-乙基吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-(6-氯代吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-异丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
N-(6-氟代吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
5-氯代-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺
5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
5-氟代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
(4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇
N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
N-环丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
4-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
4-(3-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和
4-(2-(6-氟代吡啶-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
术语定义
下文列出用于描述本发明的说明书和权利要求中各种术语的定义。
为避免疑惑，应理解在本说明书中“(C1-C6)”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。“(C0-C6)”指具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。在本说明书中“C”指碳原子，“N”指氮原子，“O”指氧原子，“S”指硫原子。
在下标是整数0(0)的情况下，下标所指的基团指该基团不存在，即在基团之间存在直接键。
在本说明书中，除非另外说明，术语“键”指饱和共价键。当两个或多个键相互之间邻近时，假定它们等于一个键。例如，基团-A-B-，其中A和B都可以是键，则将该基团描述为单键。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或叔己基。术语“(C0-C3)烷基”指具有0、1、2或3个碳原子的烷基，可以是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“环烷基”指不包含杂原子的任选取代碳环，包括单环、双环和三环饱和碳环，以及稠合环系统。此类稠合环系统可包括一个部份或完全不饱和的环如苯环以形成稠合环系统如苯并稠合的碳环。环烷基包括此类稠合环系统如螺旋稠合环系统。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、茚满基、芴基和1，2，3，4-四氢萘等。术语“(C3-C7)环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烯基“包括直链和支链烯基。术语“(C2-C6)烯基”指具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基，可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语(C2-C6)炔基具有2-6个碳原子和1或2个三键，可以是但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
术语“芳基”指包含至少一个不饱和芳环的任选取代单环或双环的烃环系统。术语“芳基”的实例和合适值是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基、茚基等。
在本说明书中，除非另外说明，术语“杂芳基”指包含至少一个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代单环或双环的不饱和、芳族环系统。“杂芳基”的实例可以是但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑酮基、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、cynnolyl、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”分别指通过烷基分别与芳基、杂芳基或环烷基连接的取代基。术语“(C1-C6)烷基芳基”包括芳基-C1-C6-烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。术语“(C1-C6)烷基杂芳基”包括杂芳基-C1-C6-烷基，其中杂芳基实例与上文定义中列出的相同，如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、3-咪唑基甲基、2-噁唑基甲基、3-噁唑基甲基、2-噻唑基甲基、3-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
在本说明书中，除非另外说明，术语“杂环”指含有至少一个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代、单环或双环饱和、部份饱和或不饱和的环系统。
在本说明书中，除非另外说明，含有一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环包括芳族和杂芳族环以及碳环和杂环的环，所述环可以饱和或不饱和。此类环的实例可以是但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷酮基、硫代吗啉基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在本说明书中，除非另外说明，含有一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的3-至10-元环包括芳族和杂芳族环以及碳环和杂环的环，所述环可以饱和或不饱和。此类环的实例可以是但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢噻喃基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮杂环丙烷基、环丁基、氮杂环丁烷基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基和环辛烯基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代基”或“卤素”可以是氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基卤代基”指被一个或多个卤代基取代的上文限定的烷基。术语“(C1-C6)烷基卤代基”可包括但不限于氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氟代乙基和二氟代乙基。术语“O-C1-C6-烷基卤代基”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基和氟代乙氧基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基氰基”指被一个或多个氰基取代的上文限定的烷基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“任选取代的”指进一步携带一个或多个取代基的基团，该取代基可以是但不限于(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基氧基、巯基、芳基、杂环、卤素、三氟代甲基、全氟代乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、羧基、甲酰胺、(C1-C6)烷基氧基羰基、氨基甲酸基、磺酰胺、酯和磺酰基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“溶剂合物”指由溶质(如式(I)化合物)和溶剂形成各种化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；此类溶剂可不干扰溶质的生物学活性。
在本说明书中，除非另外说明，术语“mGluR4的正性变构调节剂”或“mGluR4的变构调节剂”也指其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。
药用组合物
本文描述的mGluR4变构调节剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物可与药学上可接受的载体或稀释剂用于药用制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌含水或有机溶液。在此类药用组合物中可存在足以提供本文描述所需剂量范围内的量的mGluR4变构调节剂。配制和给予本发明化合物的方法可参阅Remington：the Science and Practice of Pharmacy，19th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
给予受试者的mGluR4变构调节剂的量将取决于疾病或病症的类型和严重度以及受试者特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受程度。技术人员根据这些及其它因素将能够确定合适剂量。技术人员熟知常用CNS药物的有效剂量。总的日剂量范围通常为约0.05-2000mg。
本发明涉及每单位剂量提供约0.01-1000mg活性成分的药用组合物。所述组合物可通过任何合适途径给药。例如以胶囊剂等形式口服给药，以注射液形式胃肠外给药，以膏剂或洗剂形式局部给药，以滴眼液形式眼部给药，以栓剂形式直肠给药，以贴剂样递药系统形式鼻内或经皮给药。
为了口服给药，可将mGluR4的变构调节剂与合适的固体或液体载体或稀释剂合并以形成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液、混悬液等。
片剂、丸剂、胶囊剂等包含约0.01-约99重量％活性成分和粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了以上类型材料之外，它可包含液体载体如脂肪油。
可存在各种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的物理形式。例如，可将片剂用虫胶、糖包衣或两者皆可。糖浆剂或酏剂除了包含活性成分之外，可包含蔗糖作为甜味剂，尼泊金甲酯和丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或橙味调味剂。
为了胃肠外给药，可将公开的mGluR4变构调节剂与无菌含水或有机介质合并以形成注射液或混悬液。例如，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶性的化合物药学上可接受的盐的水溶液。还可制备在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中的分散体。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
除了先前描述的制剂之外，还可将化合物配制为贮库型制剂。此类长效制剂可通过例如皮下或肌内植入或者通过肌内注射给药。因此，例如作为在可接受的油或离子交换树脂中的乳液，或者作为略溶性衍生物如作为略溶性盐给予。
优选将公开的mGluR4变构调节剂或者含有这些化合物的药用组合物以单位剂型给予哺乳动物。单位剂型可以是本领域已知的任何单位剂型，包括例如胶囊剂、IV袋、片剂或小瓶。活性成分在单位剂量组合物中的量是有效量，可根据有关的具体治疗改变。应理解可能需要根据患者年龄和疾病常规改变剂量。剂量还将取决于给药途径，所述给药途径可以是各种途径包括口服、气雾剂、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内和鼻内。
合成方法
本发明的化合物，特别是式(I)-(III-B)化合物，可通过有机合成领域已知的方法制备，如以下合成流程中部分列出。在下文描述的所有流程中，完全理解可根据一般化学原理在必要时对敏感性或反应性基团使用保护基团。根据有机合成的标准方法(Green T.W.and WutsP.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)处理保护基团。用本领域技术人员很容易清楚的方法在化合物合成的便利时期脱除这些基团。选择的方法以及反应条件及其实施顺序应当与式(I)-(III-B)化合物的制备一致。
可将本发明化合物表示为对映体混合物，所述对映体混合物可拆分为单独纯的R-或S-对映体。例如如果需要具体的对映体，可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生制备，其中将所得非对映体混合物分离，裂解辅助基团以得到纯的所需对映体。或者，当分子包含碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，这种拆分可通过以旋光活性酸的盐由各种溶剂分步结晶或者通过文献显示的其它方法(如手性柱层析)方便地进行。
可通过本领域已知的任何合适方法拆分终产物、中间体或原料(Eliel E.L.，Wilen S.H.和Mander L.N.(1984)Stereochemistry of OrganicCompounds，Wiley-Interscience)。
可用本领域熟知的合成途径制备本发明的许多杂环化合物(Katrizky A.R.和Rees CW.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press).
可应用标准技术如提取、层析、结晶和蒸馏分离和纯化反应的产物。
可通过公开于下列方法的通用合成途径制备本发明的化合物。
在本发明的一个实施方案中，可按照流程1所示合成顺序制备式(III-A)化合物。可用标准条件例如由对甲氧基苄基或叔丁氧基羰基保护(PG：保护基团)吡唑g1。然后可通过在氯化铵的存在下用氯化铝处理，由酯合成脒，或者通过合成胺肟(amidoxime)g3然后在Pd/C和乙酸酐的存在下氢化，由腈合成脒。在这些还原条件下，脱除保护基团叔丁氧基羰基。可用偶氮二羧酸二叔丁酯和碱如DBU促进脒g4与异硫氰酸酯g5之间的后续环化反应。最后，可将氨基噻二唑g6在TFA的存在下用溶剂如二氯乙烷回流脱保护，此时PG是对甲氧基苄基。
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流程1
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程2所示合成顺序制备式(III-B)化合物。可将化合物g8用标准操作水解接着与草酰氯反应以得到化合物g10。然后，可将酰基氯通过形成重氮甲酮转化为溴酮g11。通过将伯胺首先用异硫氰酸苯甲酰酯处理，接着用碱处理(Press等(2005)Bioorg.Med.Chem.Let.15：3081-3085)，或者通过将伯胺用硫代羰基二咪唑处理以形成异硫氰酸酯，将其用氨处理转化为硫脲(WO2005/007601)，可产生硫脲g12。然后可在硫脲g12与溴酮g11之间进行环化反应以得到氨基噻唑g13。最后，如果B1是保护基团(PG)，可用经典条件将g13脱保护。
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流程2
在本发明的一个实施方案中，可按照流程3所示合成顺序制备式(III-B)化合物。可将化合物g9转化为Weinreb酰胺g15，添加Grignard试剂以得到酮g16。接着可在CuBr2的存在下将酮g16转化为溴酮g17。然后可在溴酮g17与硫脲12之间进行环化反应以得到氨基噻唑g18。最后，可用经典条件将g20脱保护。
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流程3
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程4制备式(III-B)化合物。可在N-氯代琥珀酰亚胺的存在下用氯化物或者用Select-Fluor通过氟化物取代化合物g13中的噻唑环。然后可用热或微波条件在TFA的存在下脱保护获得化合物g22。
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流程4
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程5制备式(III-B)化合物。可在KCN的存在下将溴酮g11转化为氰基酮g23。然后可在氰基酮g23与硫脲g12之间进行环化反应以得到氨基噻唑g24。最后，可用本领域技术人员熟知的经典条件将g24脱保护。
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流程5
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程6制备式(III-B)化合物。用标准条件用对甲氧基苄基保护之后，使吡唑g27与烯醇醚g28在Pd(OAc)2和碳酸银的存在下偶合。接着将酮g29在硫脲g12的存在下环化为噻唑g30，可将其用经典条件脱保护。
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流程6
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程7制备式(III-B)化合物。在使炔烃g32与碘代吡唑g27进行Sonogashira偶合之后，将化合物g33中的三键在SnCl2的存在下转化为甲基酮。然后将酮g34首先溴化，接着在硫脲g12的存在下环化为噻唑g36。
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流程7
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程8制备式(III-B)化合物。可在微波条件(如描述于WO2007/031440A2)下在碱如Et3N的存在下用甲醛将甲醇引入化合物g14的噻唑环上。
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流程8
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程9制备式(III-B)化合物。一种众所周知合成吡唑的方法是使酮酯g38与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺缩合，接着在肼的存在下环化。可通过标准条件用对甲氧基苄基保护吡唑g40。然后可将化合物g41用标准操作水解，接着与草酰氯反应以得到化合物g43。然后，可通过形成重氮甲酮将酰基氯转化为溴酮g44。接着可在硫脲g12与溴酮g44之间进行环化反应以得到氨基噻唑g45。最后，可用经典条件将g45脱保护。
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流程9
在本发明的一个实施方案中，可按照流程10制备式(III)化合物。可将g47在乙酸酐的存在下在溶剂如吡啶中酰化或者在碱如Et3N的存在下在溶剂如THF中用酰氯酰化。
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流程10
在本发明的一个实施方案中，可按照流程11制备式(III)化合物。可通过用氰酸钾处理(如描述于Yang等(2004)J.Med.Chem.47(6)：1547-1552)，或者在碱如DBU的存在下用氨基甲酰氯处理，或者用异氰酸酯处理，将g47转化为脲。
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流程11
在本发明的一个实施方案中，可按照流程12制备式(III)化合物。可在碱如Et3N的存在下用磺酰氯将g47磺酰化以得到吡唑g50。
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流程12
在本发明的另一个实施方案中，可按照流程13制备式(II)化合物。可用标准条件将吡唑g51用对甲氧基苄基保护。然后可使化合物g53通过Suzuki偶合与2，6-二溴代吡啶偶合，接着在碱如KOtBu的存在下用伯胺亲核取代。最后，可用经典条件将g55脱保护。
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流程13
实验
除非另外说明，所有原料都购自商品供应商，不再纯化即使用。
具体来讲，下列缩写可用于实施例和通用于本说明书。
ACN(乙腈)
mg(毫克)
AcOEt(乙酸乙酯)
MgSO4(硫酸镁)
(Boc)2O(碳酸二叔丁酯)
μL(微升)
CuBr2(溴化铜(II))
mL(毫升)
CuI(碘化铜(I))
mmol(毫摩尔)
DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一
-7-烯)
M.p.(熔点)
DCM(二氯甲烷)
NaCl(氯化钠)
DIEA(二异丙基乙胺)
NaHCO3(碳酸氢钠)
DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)
NaOH(氢氧化钠)
DME(二甲氧基乙烷)
Na2CO3(碳酸钠)
DMF(二甲基甲酰胺)
Na2SO4(硫酸钠)
EtOH(乙醇)
NH4OH(氢氧化铵)
Et2O(乙醚)
Pd/C(钯/碳)
ACN(乙腈)
mg(毫克)
Et3N(三乙胺)
PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化
钯(II))
HBr(氢溴酸)
Pd(OAc)2(乙酸钯(II))
HCl(盐酸)
Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))
KCN(氰化钾)
PPh3(三苯基膦)
KOtBu(叔丁醇钾)
SnCl2(氯化锡)
K2CO3(碳酸钾)
TFA(三氟乙酸)
K3PO4(磷酸钾)
THF(四氢呋喃)
LCMS(液相层析质谱)
TLC(薄层层析)
LiOH(氢氧化锂)
TMSdiazomethane(三甲基甲硅烷
基重氮甲烷)
M(摩尔)
RT(保留时间)
MeOH(甲醇)
所有提到的盐水指NaCl饱和水溶液。除非另外说明，所有温度都以℃(摄氏度)表示。除非另外说明，所有反应都在室温下，非在惰性气氛下进行。
用UV光观察，在0.25mm Merck硅胶板(60F-254)上通过薄层层析监测大部分反应。快速柱层析在预填充的硅胶柱(15-40μM，Merck)上进行。
在Buchi B-540装置上测定熔点。
实施例
实施例1：N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(终化合物1-3)
4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
按照流程1步骤1：向3-甲基-1H-吡唑-4-腈(9.34mmol，1.00g)在DCM(20mL)中的溶液内按顺序加入DIEA(9.34mmol，1.60mL)、(Boc)2O(9.34mmol，2.04g)和DMAP(0.93mmol，0.11g)。在室温下搅拌14小时后，用水猝灭反应混合物。用DCM提取水相。将有机相用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(85∶15)作为洗脱剂，得到4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(7.96mmol，1.65g，85％)，为白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝3.72min；MS m/zES+＝108(M+-Boc).
乙酸3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒(carboxamidine acetate)
按照流程1步骤2方法B：将4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(7.96mmol，1.65g)和50％羟胺/水(15.9mmol，0.98mL)和EtOH(20mL)的混合物在80℃加热4小时。蒸发溶剂后，得到1.90g(7.91mmol，99％)叔丁基-4-(N′-羟基脒基)-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯。粗产物无需纯化即用于下一步。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6×30mm柱)：RT＝0.59min；MS m/zES+＝141(M+-BoC).
在室温和氢气气氛下将叔丁基-4-(N′-羟基脒基)-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(7.91mmol，1.90g)、Pd/C(190mg)和乙酸酐(7.91mmol，0.81g)在MeOH(50mL)中的混合物搅拌6小时。过滤和蒸发溶剂后，将粗产物用Et2O研磨和干燥以得到乙酸3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒(1.21g，6.57mmol，83％)，为白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝0.23min；MS m/zES+＝126.
N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
按照流程1步骤3：在氮气下将DBU(0.26mmol，0.04mL)加入1-氯代-2-异硫氰酸基苯(0.26mmol，34μl)和乙酸3-甲基-1H-吡唑-4-甲脒(0.26mmol，60mg)在DMF(5mL)中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物，直至脒全部耗尽。然后，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.26mmol，60mg)，将反应混合物搅拌5分钟。接着加入NaOH 3M溶液(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。蒸发EtOH后，加入水，用AcOEt提取水相。将有机相用1M HCl溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将甲醇钠(2.60mmol，140mg)加入溶于MeOH中的粗产物内，将反应混合物在70℃加热2小时(裂解通过在吡唑环上添加异硫氰酸基得到的N-(2-氯代苯基)-4-(5-(3-氟代苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺)。滴加水，用AcOEt提取化合物。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(50∶50)作为洗脱剂，得到N-(2-氯代苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(51μmol，15mg，20％)，为白色固体。
M.p.：180-182℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.18min；MS m/zES+＝292；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.95-12.70(1H，br s)，10.45(1H，s)，8.50(1H，d)，8.10-7.80(1H，m)，7.55(1H，d)，7.50-7.38(1H，m)，7.22-7.10(1H，m)，2.61(3H，s).
实施例2：3-(3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(终化合物1-9)
1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照流程1步骤1：将5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.74mmol，500mg)、1-(溴代甲基)-4-甲氧基苯(2.74mmol，0.39mL)和K2CO3(2.74mmol，379mg)在乙腈(10mL)中的混悬液在70℃加热过夜。加入水，用AcOEt提取水相。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(80∶20)作为洗脱剂，得到1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.15mmol，650mg，78％)，为橙色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.77min；MS m/zES+＝303.
1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺(carboximidamide)和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺
按照流程1步骤2方法A：在0℃和氩气气氛下将三甲基铝在庚烷(13.2mmol，6.61mL)中的2M溶液滴加入氯化铵(13.2mmol，708mg)在无水甲苯(20mL)中的混悬液内。在室温下搅拌反应混合物，直至看不到更多气体放出。加入1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(1.32mmol，400mg)后，将反应混合物在80℃搅拌过夜。然后使反应混合物冷却至0℃，加入MeOH，在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入DCM和硅石的混合物内，然后在空柱上过滤。将该柱先用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH(80∶20)作为洗脱剂洗脱。过滤和蒸发后，得到1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(0.57mmol，175mg，49％)，为白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝1.38min；MS m/zES+＝273.
3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
按照流程1步骤3：在氩气下，将DBU(567μmol，86.3mg)加入1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(567μmol，175mg)以及异硫氰酸基苯(567μmol，76.6mg)在无水DMF中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物，直至脒完全耗尽。然后，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(567μmol，130mg)，搅拌5分钟。将反应混合物用水猝灭，用AcOEt提取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(70∶30)作为洗脱剂，得到3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺混合物(0.47mmol，190mg，83％)，为橙色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝3.05min；MS m/zES+＝406.
3-(3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
按照流程1步骤4：将3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺混合物(0.39mmol，160mg)在TFA(2mL)和二氯乙烷(2mL)中的溶液回流搅拌12小时。蒸发溶剂后，加入DCM，将有机相用NH4OH饱和溶液和盐水洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，得到3-(3-丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.24mmol，70mg，62％)，为白色固体。
M.p.：248-250℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.15min；MS m/zES+＝287；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.95-12.65(1H，br s)，12.15(1H，s)，8.42(1H，d)，8.10-7.75(2H，m)，7.18(1H，d)，7.12-7.00(1H，m)，3.12-2.90(2H，m)，1.80-1.60(2H，m)，0.95(3H，t).
实施例3：3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(终化合物1-5)
1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-腈
按照流程1步骤1：在0℃将三苯基膦(11mmol，2.9g)、(4-甲氧基苯基)甲醇(10mmol，1.4g)和偶氮二羧酸二叔丁酯(11mmol，2.6g)加入3-甲基-1H-吡唑-4-腈(9.3mmol，1.0g)在DCM(40mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将有机相用NH4OH饱和溶液和盐水洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(90∶10)作为洗脱剂，得到1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-腈混合物(9.3mmol，2.1g，100％)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺
按照流程1步骤2：用1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-腈混合物(9.30mmol，2.1g)按照实施例1步骤2方法B制备化合物。反应条件：在80℃12小时。得到2.42g(9.30mmol，100％)(N′-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和(N′-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺的混合物。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝0.86min；MS m/zES+＝261.
用(N′-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和(N′-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(9.30mmol，2.42g)制备标题化合物。反应条件：在室温下12小时。得到1.55g(5.11mmol，55％)1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺的混合物，为白色固体。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝0.91min；MS m/zES+＝245.
3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
按照流程1步骤3：用1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(0.30mmol，0.15g)，按照实施例2步骤3制备标题化合物。得到40mg(0.11mmol，36％)3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺，为白色固体。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.50min；MS m/zES+＝379.
3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
按照流程1步骤4：用3-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲亚氨酰胺混合物(0.11mmol，43mg)，按照实施例2步骤4制备标题化合物。得到11mg(43μmol，37％)3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺，为白色固体。
M.p.：＞280℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝1.75min；MS m/zES+＝259；
1H MR(300MHz，MeOD)8.32(1H，d)，7.92(1H，s)，7.72-7.60(1H，m)，7.02(1H，d)，6.98-6.85(1H，m)，2.55(3H，s).
实施例4：N-(吡啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(终化合物1-12)
1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
按照流程2步骤1：将1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.80mmol，0.92g)和LiOH(28.0mmol，1.20g)在水/THF(1∶1，20mL)中的溶液在80℃加热过夜。蒸发溶剂后，将水相用DCM提取，然后用HCl1M溶液酸化直至pH＝1-2，用DCM提取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸混合物(2.33mmol，0.70g，83％)，为褐色固体。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.19min.
1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯
按照流程2步骤2：在室温下将1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-羧酸混合物(2.33mmol，0.70g)、草酰氯(4.66mmol，0.41mL)和3滴DMF的溶液搅拌30分钟。蒸发溶剂后，将粗残留物用甲苯处理，共蒸发至干以得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.33mmol，0.74g)。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.63min.
2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
按照流程2步骤3：在0℃将TMS重氮甲烷溶液(8.7mmol，4.3mL)加入1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.33mmol，0.74g)在乙腈(10mL)中的溶液内。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0℃将HBr(9.9mmol，1.1mL，48％)加入反应混合物内。在室温下将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，加入AcOEt，用NaOH 1M溶液中和水相。用AcOEt提取水相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮混合物(2.33mmol，0.88g，100％)，为褐色油状物。粗产物不纯化即使用。
4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程2步骤4：将2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮混合物(0.95mmol，0.15g)和1-(吡啶-2-基)硫脲(1.19mmol，0.45g)在丙酮(15mL)中的溶液回流搅拌过夜。过滤后，将沉淀物用丙酮和AcOEt洗涤，然后干燥以得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(0.58mmol，0.25g)，为白色固体。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.92min；MS m/zES+＝432.
N-(吡啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺
按照流程2步骤5：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(0.58mmol，0.25g)在TFA(3mL)中的溶液回流搅拌12小时(或在150℃微波照射10分钟)。蒸发溶剂后，用NaHCO3饱和溶液中和粗残留物。沉淀出预期化合物，将其过滤，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/AcOEt(90∶10)作为洗脱剂，蒸发后得到N-(吡啶-2-基)-4-(3-(三氟代甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(0.27mmol，85mg，47％)，为白色固体。
M.p.：250℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.07min；MS m/zES+＝312；
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(1H，s)，8.32(1H，dd)，8.19(1H，s)，7.75-7.64(1H，m)，7.12(1H，d)，6.98-6.85(2H，m).
实施例5：5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-16)
N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
按照流程3步骤1：在室温下将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(34.4mmol，8.00g)、草酰氯(68.9mmol，5.92mL)和1滴DMF在DCM(80mL)中的溶液搅拌1小时。蒸发后，使粗产物溶于DCM(30mL)中，在0℃加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(103mmol，6.31g)在DCM(100mL)中的溶液内，接着加入Et3N(138mmol，19.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。用Na2CO3饱和溶液(300mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(33.8mmol，9.30g，98％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.78min；MS m/zES+＝276.
1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮
按照流程3步骤2：在室温下将乙基溴化镁(3N，37.2mmol，12.4mL)滴加入N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(33.8mmol，9.30g)在THF(80mL)中的溶液内，将反应混合物搅拌1小时。然后加入乙基溴化镁(3N，37.2mmol，12.4mL)，将反应混合物搅拌1小时。最后再加入一些乙基溴化镁(3N，74.4mmol，24.8mL)，将反应混合物在50℃搅拌1.5小时。用HCl(1N，300mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(32.7mmol，8.00g，97％)，为黄色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.04min；MS m/zES+＝245.
2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮
按照流程3步骤3：将1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(32.7mmol，8.00g)和CuBr2(55.7mmol，12.4g)在AcOEt(130mL)中的溶液回流搅拌2小时。加入硅石和蒸发后，将粗残留物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(99∶1)作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(23.8mmol，7.70g，73％)，为无色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.39min；MS m/zES+＝324.
4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程3步骤4：将2-溴代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(23.8mmol，7.70g)和1-(吡啶-2-基)硫脲(26.2mmol，4.02g)在EtOH(200mL)中的溶液回流搅拌过夜。用水(200mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/AcOEt(98∶2)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(20.7mmol，7.80g，87％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.29min；MS m/zES+＝378.
5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程3步骤5：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.37mmol，140mg)在TFA(1.5mL)中的溶液在150℃微波照射30分钟。用Na2CO3饱和溶液中和反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(95∶5)为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.15mmol，38mg，40％)，为白色固体。
M.p.：291-294℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.47min；MS m/zES+＝258；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.93(1H，s)，11.15(1H，s)，8.25(1H，dd)，8.00-7.75(2H，m)，7.70-7.62(1H，m)，7.01(1H，d)，6.90-6.80(1H，m)，2.39(3H，s).
实施例6：5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-32)
N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯代噻唑-2-基)吡啶-2-胺
按照流程4步骤1方法A：在50℃将N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1.38mmol，500mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.38mmol，184mg)在DMF(3mL)中的溶液搅拌1小时。用AcOEt(250mL)稀释反应混合物，用Na2CO3饱和溶液洗涤有机相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1.16mmol，460mg，84％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.95min；MS m/zES+＝398.
5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程4步骤2：将N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.50mmol，140mg)在TFA(2mL)中的溶液在150℃微波照射10分钟。蒸发溶剂后，用Na2CO3饱和溶液(50mL)中和粗残留物。用DCM/MeOH(70∶30，50mL)提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到5-氯代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.25mmol，70mg，50％)，为白色固体。
M.p.：282-285℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.17min；MS m/zES+＝278；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.62(1H，s)，8.30(1H，d)，8.20-8.11(1H，m)，7.99-7.90(1H，m)，7.77-7.69(1H，m)，7.04(1H，d)，6.99-6.93(1H，m).
实施例7：5-氟代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-56)
N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟代噻唑-2-基)吡啶-2-胺
按照流程4步骤1方法B：在0℃将Select-Fluor(0.13mmol，48mg)分批加入4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.27mmol，100mg)和2，6-二甲基吡啶(0.27mmol，32μL)在DMF(3mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后加入Select-Fluor(0.13mmol，48mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到米色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(70∶30)作为洗脱剂，蒸发后得到N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.12mmol，46mg，44％)，为白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.78min；MS m/zES+＝382.
5-氟代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程4步骤2：将N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟代噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.12mmol，46mg)在TFA(1mL)中的溶液在140℃微波照射10分钟。用Na2CO3饱和溶液(10mL)和水(20mL)中和反应混合物。将水相过滤以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，蒸发后得到5-氟代-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(61μmol，16mg，51％)，为褐色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.98min；MS m/zES+＝262；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.40(1H，s)，8.27(1H，d)，8.05-7.85(1H，br s)，7.85-7.65(1H，br s)，7.78-7.65(1H，m)，7.01(1H，d)，6.96-6.90(1H，m).
实施例8：4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈(终化合物1-47)
3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈
按照流程5步骤1：在室温下将1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-溴代乙酮(9.70mmol，3.00g)和氰化钾(14.6mmol，948mg)在120mL水/MeOH/THF(1∶1∶1)中的溶液搅拌30分钟。用水(150mL)稀释反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(9.40mmol，2.40g，97％)。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.87min.
4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈
按照流程5步骤2：将3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(9.40mmol，2.40g)和1-(吡啶-2-基)硫脲(9.40mmol，1.44g)在吡啶(30mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。用水(100mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(60∶40)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈(0.93mmol，360mg，10％)，为褐色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.73min；MS m/zES+＝389.
4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈
按照流程5步骤3：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈(0.93mmol，360mg)在TFA(3mL)中的溶液在140℃微波照射5分钟。用Na2CO3饱和溶液(40mL)和水(50mL)中和反应混合物。过滤水相以得到褐色固体，将其用DMF/水再结晶3次以得到4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-腈(0.24mmol，65mg，26％)，为灰白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.99min；MS m/zES+＝269.
实施例9：4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(终化合物1-54)
4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑
按照流程6步骤1：将4-碘代-1H-吡唑(26.3mmol，5.11g)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(29.0mmol，3.95mL)和K2CO3(39.5mmol，5.46g)在乙腈(150mL)中的混悬液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。减压浓缩滤液。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM作为洗脱剂，得到4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(23.2mmol，7.3g，88％)，为黄色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱).
3，3，3-三氟代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮
按照流程6步骤2：将4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(6.05mmol，1.90g)、(Z)-3，3，3-三氟代-1-甲氧基丙-1-烯(18.1mmol，2.29g)、碳酸银(6.05mmol，1.67g)、Pd(OAc)2(0.18mmol，41mg)和PPh3(0.36mmol，95mg)在DMF(30mL)中的溶液在80℃搅拌2天。加入HCl(1N，100mL)后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(100mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(70∶30)作为洗脱剂，蒸发后得到3，3，3-三氟代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(3.25mmol，970mg，54％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.31min.
4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺
按照流程6步骤3：将3，3，3-三氟代-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(2.51mmol，750mg)、1-(吡啶-2-基)硫脲(2.51mmol，385mg)和碘(2.51mmol，638mg)在吡啶(15mL)中的溶液在90℃搅拌6小时。用水(100mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(60∶40)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1.58mmol，680mg，63％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝3.02min；MS m/zES+＝432.
4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺
按照流程6步骤4：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(1.58mmol，680mg)在TFA(5mL)中的溶液在150℃微波照射10分钟。用Na2CO3饱和溶液(40mL)和水(70mL)中和反应混合物。过滤水相以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH/Et3N(94∶5∶1)作为洗脱剂，得到米色固体。然后将产物用C18柱快速层析纯化，用水/ACN(30∶70至50∶50)作为洗脱剂，用MeOH洗涤，蒸发后得到4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-5-(三氟代甲基)噻唑-2-胺(0.55mmol，170mg，35％)，为灰白色固体。
M.p.：250℃(dec)；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.34min；MS m/zES+＝312；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.96(1H，s)，8.38(1H，d)，8.05-7.85(2H，br s)，7.82-7.74(1H，m)，7.12(1H，d)，7.05-6.99(1H，m).
实施例10：5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-55)
1-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑
按照流程7步骤1：将4-碘代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(4.78mmol，1.50g)、乙炔基苯(6.21mmol，0.68mL)、PdCl2(PPh3)2(0.24mmol，168mg)和CuI(0.48mmol，91mg)在二乙胺(30mL)中的溶液在50℃搅拌3小时。用水(150mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(80∶20)作为洗脱剂，蒸发后得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑(3.92mmol，1.13g，82％)，为米色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.92min；MS m/zES+＝289.
2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮
按照流程7步骤2：将1-(4-甲氧基苄基)-4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑(3.12mmol，900mg)、SnCl2(12.5mmol，2.37g)和HCl(37％，20mL)在EtOH(20mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。用水(100mL)猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(96∶4)作为洗脱剂，蒸发后得到2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(1.99mmol，370mg，64％)，为白色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.57min；MS m/zES+＝187.
2-溴代-2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮
按照流程7步骤3：将2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(0.54mmol，100mg)和CuBr2(0.91mmol，204g)在AcOEt(5mL)中的溶液回流搅拌4小时。加入硅石和蒸发后，将粗残留物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(99∶1)作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(0.23mmol，60mg，42％)，为褐色固体。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.90min；MS m/zES+＝266.
5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程7步骤4：将2-溴代-2-苯基-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(0.23mmol，60mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(0.23mmol，35mg)在EtOH(4mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。用Na2CO3饱和溶液(50mL)猝灭反应物，用DCM/MeOH(90∶10，50mL)提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(96∶4)作为洗脱剂，蒸发后得到5-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(53μmol，17mg，24％)，为白色固体。
M.p.：266-267℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.31min；MS m/zES+＝320；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.43(1H，s)，8.28(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.45-7.39(7H，m)，7.07(1H，d)，6.91(1H，dd).
实施例11：(4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇(终化合物1-57)
按照流程8：将N-(4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.41mmol，100mg，Co.nr.1-25)、甲醛(0.5mL，30％在水中)和Et3N(0.5mL)在THF(0.5mL)中的溶液在100℃微波照射15分钟。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM/MeOH(90∶10)提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用C18柱快速层析纯化，用水/ACN(80∶20)作为洗脱剂，蒸发后得到(4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇(91μmol，25mg，22％)，为白色固体。
M.p.：250℃(dec)；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.12min；MS m/zES+＝274；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.24(1H，s)，8.28(1H，dd)，8.05-7.90(1H，br s)，7.85-7.70(1H，br s)，7.69-7.64(1H，m)，7.03(1H，d)，6.93-6.86(1H，m)，5.39(1H，t)，4.64(2H，d).
实施例12：4-(3-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-61)
(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯
按照流程9步骤1：将3-氧代戊酸乙酯(13.9mmol，2.00g)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(13.9mmole，1.84mL)在DMF(10mL)中的溶液在120℃微波照射30分钟。蒸发溶剂后，得到2.76g(13.9mmol)(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯，不再纯化即使用。
3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照流程9步骤2：将(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(13.9mmol，2.76g)和肼(13.9mmol，0.44mL)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(80∶20)作为洗脱剂，蒸发后得到3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.00mol，1.01g，43％)，为黄色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝1.53min；MS m/zES+＝169.
5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照流程9步骤3：将3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.95mmol，1.0g)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(6.54mmol，0.89mL)和K2CO3(17.8mmol，2.46g)在丙酮(20mL)中的混悬液在60℃加热过夜。蒸发溶剂后，加入水，用DCM提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(95∶5)作为洗脱剂，得到5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.77mmol，800mg，47％)，为黄色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.58min.
3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸
按照流程9步骤4：将LiOH(8.32mmol，356mg)在水(4mL)中的溶液加入5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯混合物(2.77mmol，800mg)在MeOH/THF(1∶1，5mL)中的溶液内，将反应混合物在80℃加热3小时。蒸发溶剂后，加入2M HCl，用DCM提取水相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩以得到3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸混合物(2.77mmol，0.70g，100％)，为无色油状物。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝1.87min.
3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯
按照流程9步骤5：将3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸混合物(2.77mmol，722mg)、亚硫酰氯(8.32mmol，0.60mL)和几滴DMF在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，将粗残留物用甲苯处理，共蒸发至干以得到3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)。粗产物不纯化即使用。
2-溴代-1-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
按照流程9步骤6：在0℃将TMS重氮甲烷(6.10mmol，3.05mL)溶液加入3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯和5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-碳酰氯混合物(2.77mmol，0.77g)在乙腈(10mL)中的溶液内。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0℃将HBr(9.71mmol，1.1mL，48％)加入反应混合物内。在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，将粗产物用硅胶快速层析纯化，用环己烷/AcOEt(60∶40)作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-1-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮混合物(2.37mmol，0.80g，86％)，为灰白色固体。
4-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程9步骤7：将2-溴代-1-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮和2-溴代-1-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酮混合物(1.19mmol，400mg)和1-(吡啶-2-基)硫脲(1.19mmol，182mg)在EtOH(2.5mL)中的溶液回流搅拌2小时。过滤后，将沉淀物干燥以得到4-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1.18mmol，464mg)，为白色固体。粗产物不纯化即使用。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.57min；MS m/zES+＝392.
4-(3-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
按照流程9步骤8：将4-(3-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺和4-(5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺混合物(1.18mmol，464mg)在TFA(0.5mL)中的溶液在140℃微波照射5分钟。用Na2CO3饱和溶液中和粗残留物，用DCM提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将所得橙色油状物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(100∶0至90∶10)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(3-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.77mmol，209mg，65％)，为白色固体。
M.p.：196-198℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝1.68min；MS m/zES+＝272；
1H NMR(300MHz，DMSO)12.70-12.50(1H，s)，11.24(1H，s)，8.29(1H，d)，7.90-7.62(2H，m)，7.10(1H，d)，6.98-6.85(1H，m)，6.83(1H，s)，3.05-2.75(2H，m)，1.23(3H，t).
实施例13：1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(终化合物1-2)
按照流程10方法A：在室温下将乙酸酐(36μL，0.39mmol)和吡啶(31μL，0.39mmol)加入3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基-1，2，4-噻二唑-5-胺(0.39mmol，0.10mg，Co.nr.1-1)在DCM(5mL)中的溶液内。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗产物在MeOH中研磨，过滤和蒸发后得到1-(3-甲基-4-(5-(苯基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(0.30mmol，90mg，77％)，为白色固体。
M.p.：204-208℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝4.41min；MS m/zES+＝300；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.05(1H，s)，8.71(1H，s)，7.70-7.55(2H，m)，7.50-7.32(2H，m)，7.15-7.05(1H，m)，2.72(3H，s)，2.61(3H，s).
实施例14：2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(终化合物1-26)
按照流程10方法B：向N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.39mmol，100mg，Co.nr.1-16)和Et3N(0.51mmol，0.07mL)在THF(5mL)中的冷却溶液(0℃)内滴加异丁酰氯(0.39mmol，0.04mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(99∶1)作为洗脱剂，蒸发后得到2-甲基-1-(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(0.16mmol，53mg，42％)，为灰白色固体。
M.p.：168℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.76min；MS m/zES+＝328；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.23(1H，s)，8.47(1H，s)，8.26(1H，dd)，8.19(1H，s)，7.72-7.64(1H，m)，7.03(1H，d)，6.93-6.87(1H，m)，3.88-3.77(1H，m)，2.47(3H，s)，1.24(6H，d).
实施例15：4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(终化合物1-27)
按照流程11方法A：在室温下将N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.39mmol，100mg，Co.nr.1-16)、氰酸钾(0.47mmol，18.2mg)、AcOH(2mL)和水(50mL)的溶液搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM/MeOH(90∶10)提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(98∶2)作为洗脱剂，蒸发后得到4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.39mmol，49mg，42％)，为白色固体。
M.p.：294-296℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝1.71min；MS m/zES+＝301；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.21(1H，s)，8.39(1H，s)，8.26(1H，d)，8.03(1H，s)，7.91(2H，d)，7.72-7.64(1H，m)，7.02(1H，d)，6.93-6.87(1H，m)，2.44(3H，s).
实施例16：(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(终化合物1-34)
按照流程11方法B：在室温下将N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.39mmol，100mg，Co.nr.1-16)、哌啶-1-碳酰氯(0.58mmol，73μL)和DBU(0.58mmol，87μL)在THF(4mL)中的溶液搅拌24小时。加入另外的哌啶-1-碳酰氯(0.78mmol，97μL)和DBU(0.78mmol，116μL)后，将反应混合物搅拌4天。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到米色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(98∶2)作为洗脱剂，用Et2O/戊烷(50∶50)洗涤，蒸发后得到(4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(0.19mmol，72mg，50％)，为白色固体。
M.p.：137-138℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.42min；MS m/zES+＝369；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.23(1H，s)，8.32(1H，s)，8.26(1H，dd)，8.04(1H，s)，7.71-7.64(1H，m)，7.03(1H，d)，6.89(1H，t)，3.80-3.50(4H，m)，2.44(3H，s)，1.70-1.50(6H，s).
实施例17：N-异丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(终化合物1-50)
按照流程11方法C：在室温下将N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.39mmol，100mg，Co.nr.1-16)、2-异氰酸基丙烷(0.58mmol，57μL)在THF(4mL)中的溶液搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(99∶1)作为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到N-异丙基-4-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.25mmol，85mg，64％)，为白色固体。
M.p.：297-298℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.43min；MS m/zES+＝343；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.21(1H，s)，8.40(1H，s)，8.33(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.04(1H，s)，7.72-7.64(1H，m)，7.02(1H，d)，6.93-6.87(1H，m)，4.05-3.96(1H，m)，2.44(3H，s)，1.22(6H，d).
实施例18：5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(终化合物1-45)
按照流程12：将甲磺酰氯(36μL，0.47mmol)滴加入N-(5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.39mmol，100mg，Co.nr.1-16)、Et3N(0.58mmol，81μL)在THF(5mL)中的溶液内，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM提取水相，将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色固体。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(98∶2)作为洗脱剂，用Et2O洗涤，蒸发后得到5-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.20mmol，66mg，51％)，为白色固体。
M.p.：193℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.06min；MS m/zES+＝336；
1H NMR(300MHz，DMSO)11.25(1H，s)，8.36(1H，s)，8.28-8.21(2H，m)，7.72-7.64(1H，m)，7.03(1H，d)，6.93-6.86(1H，m)，3.60(3H，s).
实施例19：N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(终化合物2-1)
1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
按照流程13步骤1：将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.38mmol，1.43g)、1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(7.38mmol，1.00mL)和K2CO3(7.38mmol，1.02g)在乙腈(10mL)中的混悬液在80℃加热5小时。加入水，用DCM提取水相。将有机相用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.68mmol，2.10g，91％)，为黄色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.55min；MS m/zES+＝315.
2-溴代-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
按照流程13步骤2：将Pd(PPh3)4(0.42mmol，488mg)加入1-(4-甲氧基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.22mmol，1.33g)、2，6-二溴代吡啶(4.22mmol，1.00g)和2M K3PO4溶液(6.33mL)在DME(10mL)中的溶液内。将反应混合物在80℃搅拌5小时。用水猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM作为洗脱剂，蒸发后得到2-溴代-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(2.90mmol，1.00g，61％)，为黄色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.62min；MS m/zES+＝345.
N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
按照流程13步骤3：将2-溴代-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(0.58mmol，200mg)、2，5-二氟代苯胺(0.58mmol，58μL)和KOtBu(0.58mmol，65mg)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃搅拌15小时。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应物，用DCM提取水相。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(98∶2)作为洗脱剂，蒸发后得到N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.25mmol，100mg，43％)，为橙色油状物。
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x30mm柱)：RT＝2.93min；MS m/zES+＝393.
N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
按照流程13步骤4：将N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.26mmol，100mg)在TFA(5mL)中的溶液在120℃微波照射10分钟。将NaHCO3饱和溶液加入反应混合物内，将形成的沉淀物过滤和干燥。将所得粗产物用硅胶快速层析纯化，用DCM/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，蒸发后得到N-(2，5-二氟代苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.11mmol，30mg，43％)，为褐色固体。
M.p.：198-199℃；
LC(Zorbax SB-C18，3.5μm，4.6x50mm柱)：RT＝2.16min；MS m/zES+＝273；
1H NMR(300MHz，DMSO)8.94(1H，s)，8.66-8.58(1H，m)，8.21(1H，s)，7.98(1H，s)，7.63-7.58(1H，m)，7.30-7.22(1H，m)，7.19-7.16(1H，d)，6.95-6.93(1H，d)，6.77-6.70(1H，m).
按照与前述实施例1-8相同的方法合成了下表中列出的化合物，如在标出“实施例号”的列中所示。标有星号的化合物已在实施例中举例说明。
表1：按照实施例制备的化合物.
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表2：按照实施例制备的化合物.
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物理-化学数据
LCMS-方法：
通过以下条件在Waters Micromass ZQ 2996系统上记录LCMS：
方法1
反相HPLC在购自Agilent的Zorbax SB-C18柱(3.5μm，4.6x50mm)上进行，流速为1mL/min。所用梯度条件是：用5.0分钟从95％A(水+0.5％甲酸)、5％B(乙腈+0.5％甲酸)达到100％B，保持直至6.0分钟，在6.5分钟平衡至初始条件直至7.5分钟。注射体积5-20μL。使用ES MS检测器，在正和负离子化模式都获取数据。正和负离子化模式的锥电压都是30V。
方法2
反相HPLC在购自Agilent的Zorbax SB-C18柱(1.8μm，4.6x30mm)上进行，流速为1.5mL/min。所用梯度条件是：用3.5分钟从90％A(水+0.05％甲酸)、10％B(乙腈+0.05％甲酸)达到100％B，保持直至3.7分钟，在3.8分钟平衡至初始条件直至4.5分钟。注射体积5-20μL。使用ES MS检测器，在正和负离子化模式都获取数据。正和负离子化模式的锥电压都是30V。
所有质谱都用电喷射离子化(ESI)方法获得。
表3：一些化合物的物理-化学数据(nd＝未测).
化合物
号
熔点(℃)
MW
(理论值)
[MH+]
RT
(min)
LCMS
方法
物理形式
1-1
nd
257.314
258
1.97
方法2
白色固体
1-2
204-208
299.351
300
4.41
方法1
白色固体
1-3
180-182
291.759
292
2.18
方法2
白色固体
1-4
nd
275.305
276
2.02
方法2
白色固体
1-5
＞280
258.302
259
1.75
方法2
白色固体
1-6
192
243.288
244
1.77
方法2
白色固体
1-7
200-202
256.326
257
2.02
方法2
浅灰色固体
1-8
170-172
285.367
286
2.32
方法2
白色固体
1-9
248-250
286.355
287
2.15
方法2
白色固体
1-10
＞260
312.274
313
2.13
方法2
白色固体
1-11
255-257
257.314
258
1.50
方法2
白色固体
1-12
250
311.286
312
2.07
方法2
白色固体
化合物
号
熔点(℃)
MW
(理论值)
[MH+]
RT
(min)
LCMS
方法
物理形式
1-13
195
285.367
286
1.75
方法2
黄色固体
1-14
nd
292.31
293
1.92
方法2
黄色固体
1-15
218
271.34
272
1.50
方法2
米色固体
1-16
291-294
257.31
258
1.47
方法2
白色固体
1-17
196-199
292.31
293
2.20
方法2
橙色固体
1-18
306
271.34
272
1.56
方法2
白色固体
1-19
274
271.34
272
1.45
方法2
米色固体
化合物
号
熔点(℃)
MW
(理论值)
[MH+]
RT
(min)
LCMS
方法
物理形式
1-20
＞300
293.3
294
2.06
方法2
米色固体
1-21
276-278
271.34
272
1.56
方法2
米色固体
1-22
243-246
271.34
272
1.65
方法2
白色固体
1-23
295(dec.)
271.34
272
1.55
方法2
黄色固体
1-24
320
275.30
276
1.89
方法2
米色固体
1-25
261-262
243.29
244
1.42
方法2
白色固体
1-26
168
327.40
328
2.76
方法2
米色固体
1-27
294-296
300.34
301
1.71
方法2
白色固体
1-28
140-144
367.47
368
3.25
方法2
白色固体
1-29
205-207
262.37
263.3
1.39
方法2
灰白色固体
1-30
159-160
341.43
342
3.00
方法2
米色固体
1-31
290(dec.)
291.76
292
2.17
方法2
白色固体
1-32
282-285
277.73
278
2.17
方法2
米色固体
1-33
290(dec)
275.3
276
1.99
方法2
米色固体
1-34
137-138
368.46
369
2.42
方法2
白色固体
1-35
300(dec.)
244.28
245
1.57
方法2
米色固体
1-36
248-254
314.37
315
2.61
方法2
米色固体
1-37
197
248.35
249
1.26
方法2
米色固体
1-38
276
258.30
259
1.75
方法2
米色固体
1-39
252
258.30
259
1.63
方法2
米色固体
化合物
号
熔点(℃)
MW
(理论值)
[MH+]
RT
(min)
LCMS
方法
物理形式
1-40
＞300
272.33
273
1.94
方法2
褐色固体
化合物
号
熔点(℃)
MW
(理论值)
[MH+]
RT
(min)
LCMS
方法
物理形式
1-41
285(dec)
292.75
293
2.02
方法2
褐色固体
1-42
317-319
278.72
279
1.84
方法2
褐色固体
1-43
＞300
276.29
277
1.88
方法2
黄色固体
1-44
＞300
294.28
295
1.88
方法2
米色固体
1-45
193
335.40
336
2.06
方法2
白色固体
1-46
300(dec.)
275.30
276
1.94
方法2
米色固体
1-47
250(dec.)
268.30
269
1.99
方法2
米色固体
1-48
276-278
285.37
286
1.85
方法2
米色固体
1-49
295(dec.)
277.73
278
2.06
方法2
米色固体
1-50
297-298
342.42
343
2.43
方法2
白色固体
1-51
281-285
261.28
262
1.90
方法2
米色固体
1-52
278-282
291.76
292
2.38
方法2
米色固体
1-53
259-260
257.31
258
1.49
方法2
白色固体
1-54
250(dec.)
311.29
312
2.34
方法2
米色固体
1-55
266-267
319.38
320
2.31
方法2
白色固体
1-56
nd
261.28
262
1.98
方法2
褐色固体
1-57
250(dec.)
273.31
274
1.12
方法2
白色固体
1-58
nd
287.34
288
2.11
方法2
褐色固体
1-59
270(dec.)
340.40
341
2.20
方法2
白色固体
1-60
211-213
283.35
284
1.79
方法2
米色固体
1-61
196-198
271.34
272
1.68
方法2
米色固体
1-62
230(dec.)
318.33
319
2.19
方法2
白色固体
2-1
198-199
272.25
273
2.16
方法2
褐色固体
表4：NMR-数据
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药理学
本发明提供的化合物是mGluR4的正性变构调节剂。因此，这些化合物不表现出与正位谷氨酸识别位点结合，本身不激活mGluR4。但是，当存在式I-III化合物时，mGluR4对谷氨酸或mGluR4激动剂浓度的反应增加。预计式I-III化合物通过其提高受体功能的能力对mGluR4产生作用。
对表达HEK的人mGluR4的mGluR4测定
本发明化合物是mGluR4受体的正性变构调节剂。用荧光Ca2+-敏感染料Fluo4-(AM)和荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，通过检测细胞内Ca2+浓度的改变，在重组人mGluR4a受体上测试其活性。
转染和细胞培养
将编码人代谢型谷氨酸受体(hmGluR4)的cDNA(保藏号NM_000841.1，NCBI核苷酸数据库浏览器)亚克隆入还包含耐潮霉素基因的表达载体内。同时，将编码G蛋白(让活化信号再传递至细胞内钙流)的cDNA亚克隆入还包含耐嘌呤霉素基因的不同表达载体内。按照供应商的方案用PolyFect试剂(Qiagen)将这些载体都转染入HEK293细胞内，潮霉素和嘌呤霉素处理允许选择已稳定整合一份或多份质粒副本的耐抗生素细胞。在测量响应谷氨酸或选择性已知mGluR4正位激动剂和拮抗剂的钙流量改变的功能性测定中鉴定表达hmGluR4的正性细胞克隆。
在37℃/5％CO2下将表达hmGluR4的HEK-293细胞保存在包含DMEM、透析胎牛血清(10％)、GlutamaxTM(2mM)、青霉素(100单位/mL)、链霉素(100μg/mL)、遗传霉素(100μg/mL)和潮霉素-B(40μg/mL)和嘌呤霉素(1μg/mL)的培养基中。
荧光细胞基-Ca2+移动测定
在37℃/5％CO2条件下，在FLIPR384测定前24小时，将人mGluR4HEK-293细胞在包含胎牛血清(10％)、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL)的不含谷氨酰胺/谷氨酸的DMEM培养基中，以25,000个细胞/孔的密度接种在黑色壁、透明底、聚-L-鸟氨酸-涂层的384孔板内。
在测定当天，抽吸培养基，向细胞内加入3μM Fluo4-AM(LuBioScience，Lucerne，Switzerland)在0.03％pluronic acid中的溶液。在37℃/5％CO2下1小时后，用测定缓冲液洗涤细胞板除去未结合的染料，在室温下将细胞置于暗室中，6小时后测试。所有测定都在包含20mM HEPES、143mM NaCl、6mM KCl、1mM MgSO4、1mMCaCl2、0.125mM sulfapyrazone、0.1％葡萄糖的pH 7.4缓冲液中进行。
记录基础荧光10秒后，将各种浓度的本发明化合物加入细胞内。首先监测荧光水平的改变180秒以检测化合物的任何激动剂活性。然后再用110秒通过EC25谷氨酸浓度刺激细胞，以测量本发明化合物的增强活性。EC25谷氨酸浓度是产生25％最大谷氨酸效应的浓度。
用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)产生本发明代表性化合物的浓度-效应曲线。将各曲线与四-参数逻辑方程拟合：
(Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill Slope)
测定EC50值。
以下表5表示对所选分子重复进行至少三次独立实验获得的平均EC50。
表5：所选化合物的活性数据
化合物号
Ca2+流量＊
1-1
+
1-2
+
1-3
+
1-4
++
1-5
+
1-6
+
1-7
+
1-8
+
1-9
+
1-10
++
1-11
+++
1-12
++
1-13
+
1-16
+++
1-18
+++
1-25
+++
1-27
+++
1-31
+++
1-32
+++
1-33
+++
化合物号
Ca2+流量＊
1-43
+++
1-46
+++
1-47
+++
1-49
+++
1-51
+++
1-53
+++
1-54
++
1-56
+++
*表格说明：
(+)：1μM＜EC50＜10μM
(++)：500nM＜EC50＜1μM
(+++)：EC50＜500nM
表5显示的结果证明本发明描述的化合物是人mGluR4受体的正性变构调节剂。这些化合物本身不具备活性，但它们增加谷氨酸或mGluR4激动剂的功能活性和/或最大功效。
因此，预计本发明提供的正性变构调节剂可增加谷氨酸或mGluR4激动剂对mGluR4受体的有效性。因此，预计这些正性变构调节剂可用于治疗本文描述将治疗的与谷氨酸功能异常有关的各种神经和精神疾病以及可用此类正性变构调节剂治疗的其它疾病。
制剂实施例
本发明制剂的典型处方实施例如下：
1.片剂
活性成分 5-50mg
磷酸二钙 20mg
乳糖 30mg
滑石粉 10mg
硬脂酸镁 5mg
马铃薯淀粉 加200mg
在本实施例中，可用等量的任何本发明化合物、特别是等量的任何例示性化合物代替活性成分。
2.混悬液
制备水混悬液用于口服给药，以便每1毫升包含1-5mg一种活性化合物、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇和加1mL水。
3.注射液
通过在10％体积丙二醇和水中搅拌1.5％重量的本发明活性成分制备胃肠外组合物。
4.软膏剂
活性成分 5-1000mg
硬脂醇 3g
羊毛脂 5g
凡士林(white petroleum) 15g
水 加100g
在本实施例中，可用等量的任何本发明化合物、特别是等量的任何例示性化合物代替活性成分。
不应将合理变更视为脱离本发明的范围。显而易见如此描述的发明可由本领域技术人员以各种方式进行改变。