本申请要求于2007年9月25日提交的题为“2-S-benzyl substitutedpyrimidines as CRTH2antagonists(作为CRTH2拮抗剂的2-S-苄基取代的嘧啶)”的美国临时专利申请号60/995,387的优先权。通过参考将该临时申请的全部内容并入本文。
发明内容
本发明提供了作为CRTH2拮抗剂的2-S-苄基嘧啶化合物、包含所述化合物的药物组合物和它们的使用方法。在某些实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有下式：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中各变量选择成使得得到的化合物显示出作为CRTH2拮抗剂的活性。
本发明提供了含有上式的化合物和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了通过施用本发明提供的化合物和组合物治疗CRTH2介导的疾病或其症状的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了调节CRTH2受体作用的方法，该方法包括使受体与本发明提供的化合物或组合物接触。在一个实施方案中，本发明提供了拮抗CRTH2受体作用的方法，该方法通过使受体与本发明提供的化合物或组合物接触来实施。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与CRTH2受体活性相关的疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括但不限于过敏性疾病、与嗜酸性粒细胞相关的疾病、与嗜碱性粒细胞相关的疾病或炎性疾病。在其他实施方案中，本发明提供了治疗疾病或病症或其症状的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、COPD(慢性阻塞性肺病)和关节炎。
详细说明
定义
除非另有规定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过参考完整并入本文。倘若本文所用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的定义为准。
当在本文使用时，化合物的药学可接受的衍生物包括该化合物的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、溶剂化物、水合物或前药。这些衍生物可以由本领域技术人员使用已知的衍生化方法方便地制备。可将生成的化合物施用于动物或人，而没有明显的毒性作用，且所述化合物是有药学活性的或者是前药。
药学可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨水、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯啉-1-基甲基1-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，如但不限于锌；和其他金属盐，如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于矿物酸的盐，如但不限于盐酸盐和硫酸盐；有机酸的盐，如但不限于醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
本发明提供的化合物的药学可接受的盐还包括其酸式盐和碱式盐。
合适的酸式盐由可以形成非毒性盐的酸形成。所述盐的例子包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、二苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和萘甲酸盐。
合适的碱式盐由可以形成非毒性盐的碱形成。其例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、甲葡胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
药学可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基，杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或环烷基。药学可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或更多个溶剂分子或水分子，或与1至约100个、或1至约10个、或1至约2、3或4个溶剂分子或水分子形成的复合物。
当在本文使用时，术语“溶剂化物”指包含本发明的化合物和一个或多个药学可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
当在本文使用时，治疗指使疾病或紊乱的一种或多种症状被减轻或以其他方式有益地改变的任何方式。治疗还包括本发明公开的组合物的任何药物用途，如用于治疗CTRH2介导的疾病或紊乱或CRTH2活性相关的疾病或紊乱。
当在本文使用时，IC50指在测量应答的实验中实现对最大应答(CRTH2活性的调节)的50％抑制的具体测试化合物的量、浓度或剂量。
应该理解，本发明提供的化合物可以含有手性中心。手性中心可以是(R)或(S)构型的，或可以是其混合物。因此，本发明提供的化合物可以是对映体纯的，或可以是立体异构体或非对映体的混合物。对于氨基酸残基，这些残基可以是L-或D-型。天然存在的氨基酸残基的构型一般是L-型。如果没有指定，残基是L-型。当在本文使用时，术语“氨基酸”指外消旋的α-氨基酸、或者是D-或L-型的α-氨基酸。氨基酸名称之前的“d”(例如，dAla、dSer、dVal等)指该氨基酸的D-异构体。氨基酸名称之前的“dl”(例如，dlPip)指该氨基酸的D-和L-异构体的混合物。应该理解，本发明提供的化合物的手性中心可以在体内发生差向异构化。因此，本领域技术人员应该理解，对于在体内发生差向异构化的化合物而言，施用(R)型的化合物等效于施用(S)型的化合物。
当在本文使用时，基本上纯的是指根据本领域技术人员用来分析纯度的标准分析方法(如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS))的测定，足够同质而似乎没有可轻易检测出的杂质；或者足够纯，以至于进一步纯化不会可检测地改变物质的物理和化学性质，例如酶和生物活性。纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步的纯化可能会增加化合物的比活性。
当在本文使用时，术语“联合”指将本发明提供的化合物与一种或多种治疗剂同时施用或没有具体时间限制地相继施用。在一个实施方案中，本发明提供的化合物和额外的试剂同时存在于细胞或个体的身体中，或同时发挥生物或治疗效果。在一个实施方案中，本发明提供的化合物和额外的试剂在同一组合物或单位剂型中。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物和额外的试剂在不同的组合物或单位剂型中。在一些实施方案中，可以在施用第二化合物或试剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一化合物或试剂。
当在本文使用时，“同位素组成”指对于给定原子存在的各同位素的量，“天然同位素组成”指给定原子的天然同位素组成或丰度。含有天然同位素组成的原子在本文中也可被称作“未富集的”原子。除非另行指定，本文提及的化合物的原子代表该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，当某一位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然同位素组成的氢。
当在本文使用时，“同位素富集的”指原子具有的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也指化合物含有的至少一个原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。
当在本文使用时，“同位素富集度”指代替原子的天然同位素丰度，在分子中的给定原子处掺入特定同位素的量的百分比。例如，在给定位置的1％氘富集度指给定样品中1％的分子在该指定位置含有氘。由于氘的天然分布为约0.0156％，因此在使用非富集原料合成的化合物中的任何位置的氘富集度为约0.0156％。本发明提供的化合物的同位素富集度可以通过使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱和核磁共振谱。
当在本文使用时，烷基、烯基和炔基碳链，如果未明确的话，含有1至20个碳，或含有1或2至16个碳，并且是直链或支链的。在某些实施方案中，2至20个碳的烯基碳链含有1至8个双键；且在某些实施方案中，2至16个碳的烯基碳链含有1至5个双键。在某些实施方案中，2至20个碳的炔基碳链含有1至8个三键；且在某些实施方案中，2至16个碳的炔基碳链含有1至5个三键。本文中的示例性烷基、烯基和炔基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。当在本文使用时，低级烷基、低级烯基和低级炔基指具有约1或约2个碳至约6个碳的碳链。当在本文使用时，“烯炔基”指含有至少一个双键和至少一个三键的烷基。
当在本文使用时，“环烷基”指饱和的单环或多环环系，在某些实施方案中具有3至10个碳原子，在其他实施方案中具有3至6个碳原子；环烯基和环炔基指单环或多环环系，其分别包括至少一个双键和至少一个三键。在某些实施方案中，环烯基和环炔基基团可含有3至10个碳原子，且在进一步的实施方案中，环烯基含有4至7个碳原子，在进一步的实施方案中，环炔基含有8至10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基基团的环系可以由一个环或以稠合、桥联或螺环方式结合在一起的两个或多个环构成。“环烯炔基”指含有至少一个双键和至少一个三键的环烷基。
当在本文使用时，“芳基”指含有6至19个碳原子的芳香族单环或多环基团。芳基基团包括但不限于诸如未取代或取代的芴基、未取代或取代的苯基、和未取代或取代的萘基等。
当在本文使用时，“杂芳基”指单环或多环芳香族环系，在某些实施方案中是约5至约15元环，且该环系中的一个或多个原子(在一实施方案中为1至3个原子)是杂原子，即碳之外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基基团可以任选地与苯环稠合。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基。
当在本文使用时，“杂环基”指单环或多环非芳香族环系，在一实施方案中为3至10元环，在另一实施方案中为4至7元环，在又一实施方案中为5至6元环，并且在该环系中一个或多个原子(在一实施方案中为1至3个原子)是杂原子，即碳之外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在杂原子是氮的实施方案中，氮任选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基取代，或者氮可以被季铵化形成铵基，其中取代基如上选择。
当在本文使用时，“芳烷基”指烷基中的一个氢原子被芳基取代的烷基基团。
当在本文使用时，“杂芳烷基”指烷基中的一个氢原子被杂芳基取代的烷基基团。
当在本文使用时，“卤代”、“卤素”或“卤化物”指F、Cl、Br或I。
当在本文使用时，“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团。这些基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
当在本文使用时，“卤代烷氧基”指RO-，其中R是卤代烷基基团。
当在本文使用时，“亚磺酰基”或“亚硫酰基”指-S(O)-。
当在本文使用时，“磺酰基”指-S(O)2-。
当在本文使用时，“氨磺酰基”指-S(O)2NR2，其中每个R独立地是氢、芳基或烷基(包括低级烷基)。
当在本文使用时，“羧基”指-C(O)OH。
当在本文使用时，“氨基羰基”或“氨基甲酰基”指-C(O)NH2。
当在本文使用时，“烷基氨基羰基”或“烷基氨基甲酰基”指-C(O)NHR，其中R是烷基(包括低级烷基)。
当在本文使用时，“二烷基氨基羰基”或“二烷基氨基甲酰基”指-C(O)NR’R，其中R’和R独立地是烷基(包括低级烷基)；“甲酰胺”指具有式-NR’COR的基团，其中R’和R独立地是烷基(包括低级烷基)。
当在本文使用时，“环烷基氨基羰基”或“环烷基氨基甲酰基”指-C(O)NHR，其中R是环烷基。
当在本文使用时，“杂环基氨基羰基”或“杂环基氨基甲酰基”指-C(O)NHR，其中R是杂环基。
当在本文使用时，“烷氧基”和“烷硫基”指RO-和RS-，其中R是烷基(包括低级烷基)。
当在本文使用时，“芳氧基”和“芳硫基”指RO-和RS-，其中R是芳基，包括低级芳基(如苯基)。
当在本文使用时，“亚烃基”指直链、支链或环状的(在某些实施方案中是直链或支链的)二价脂肪族烃基，在一实施方案中，其具有1至约20个碳原子，在另一实施方案中，其具有1至12个碳原子。在进一步的实施方案中，亚烃基包括低级亚烃基。在亚烃基上可以任选地插入一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基团；或取代或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团，其中氮的取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或COR’，其中R’是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY，其中Y是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烃基基团包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级亚烃基”指具有1至6个碳的亚烃基基团。在某些实施方案中，亚烃基基团是低级亚烃基，包括1至3个碳原子的亚烃基。
当在本文使用时，“酰氨基”指二价基团-C(O)NH-。“硫代酰氨基”指二价基团-C(S)NH-。“氧代酰氨基”指二价基团-OC(O)NH-。“硫杂酰氨基(thiaamido)”指二价基团-SC(O)NH-。“二硫杂酰氨基(dithiaamido)”指二价基团-SC(S)NH-。“酰脲基”指二价基团-HNC(O)NH-。“硫代酰脲基”指二价基团-HNC(S)NH-。
如果对任何给定取代基的数目没有明确(例如，卤代烷基)，那么可以存在一个或更多的取代基。例如，“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个例子，“C1-3烷氧基苯基”可以包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个碳原子的烷氧基。
当在本文使用时，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲酰基”、“烷基氨基羰基”、“烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“环烷基氨基羰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“杂环基氨基羰基”、“杂环基氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亚烃基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫杂酰氨基”、“二硫杂酰氨基”、“酰脲基”和“硫代酰脲基”基团任选地在一个或多个存在氢原子的位置上包含氘，并且其中原子的氘组成不同于天然同位素组成。
当在本文使用时，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲酰基”、“烷基氨基羰基”、“烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“环烷基氨基羰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“杂环基氨基羰基”、“杂环基氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亚烃基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫杂酰氨基”、“二硫杂酰氨基”、“酰脲基”和“硫代酰脲基”基团任选地包含其量不同于天然同位素组成的碳-13。
当在本文使用时，对于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，依据其通常用法、公认缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规则(参见，(1972)Biochem.11：942-944)。
化合物
在某些实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式I：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、腈或四唑基；
R4a和R4b各自独立地是氢或(C1-C6)烷基；
在每种情况下，W、R2、R3、R5、R5a、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、m和n独立地选自以下的(I)或(II)：
(I)W是单键、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-或-NR7C(O)O-；
在每种情况下，R2和R3独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)F；(c)Br；(d)I；(e)(C1-C6)烷基；(f)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(g)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(h)(C3-C7)环烷基；(i)-SR9；(j)-NR10R11；或(k)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或
(ii)R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)Cl；(c)(C1-C6)烷基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(f)(C3-C7)环烷基；(g)-SR9；(h)-NR12R13；或(i)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；R5是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；
(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环基；(l)-NR14R15；
(m)氨磺酰基；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
(p)二((C1-C6)烷基)氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；
(w)(C2-C6)烯基；(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(y)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R6是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二((C1-C6)烷基)氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R6a是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(g)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二((C1-C6)烷基)氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R7是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；
在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R8a和R8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R8a和R8b以及它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
各R9独立地是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；
在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R10和R11与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)R12和R13各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；
(ii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元饱和环，在所述环中包含至少一个O或S原子，或者至少一个额外的N原子；
(iii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元不饱和环，在所述环中任选含有一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；或
(iv)R12和R13与它们结合的N一起形成3、4、6、7或8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
在每种情况下，R14和R15独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R14和R15各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R14和R15与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
k是0、1或2；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；或
(II)R5和W-R6与它们结合的原子一起可形成4至8元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个N、O或S原子，其中所述环任选地被一个或多个R5a基团取代；
R2和R3各自独立地是(a)氢；(b)F；(c)Cl；(d)Br；(e)I；(f)(C1-C6)烷基；(g)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)(C3-C7)环烷基；(j)-SR9；(k)-NR10R11；或(l)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；
R5和R5a各自独立地是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环基；(l)-NR14R15；(m)氨磺酰基；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-NR7C(O)R9；(u)-OC(O)NR8aR8b；(v)-NR7C(O)OR9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(y)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R6是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；或(m)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R6a是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R7是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；
在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R8a和R8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R8a和R8b与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
各R9独立地是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；苯基；或(c)被芳基、烷氧基或单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；
在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R10和R11与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
k是0、1或2；
m是1、2、3或4；和
n是0、1或2。
在一个实施方案中，在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；
(d)被未取代的苯基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基，二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R10和R11与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；且
在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)R12和R13各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被未取代的苯基、羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；
(ii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元饱和环，在所述环中包含至少一个O或S原子，或者至少一个额外的N原子；
(iii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；或
(iv)R12和R13与它们键合的N一起形成3、4、6、7或8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子。
在另一实施方案中，在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；
(d)被羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二((C1-C6)烷基)氨基甲酰基、(C3-C7)环烷基氨基甲酰基或(C3-C7)杂环基氨基甲酰基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R10和R11与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；且
在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)R12和R13各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；
(ii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元饱和环，在所述环中包含至少一个O或S原子，或者至少一个额外的N原子；
(iii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；或
(iv)R12和R13与它们键合的N一起形成3、4、6、7或8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子。
在另一实施方案中，在每种情况下，R10和R11独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R10和R11各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(e)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R10和R11与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；且
在每种情况下，R12和R13独立地选自以下的(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)R12和R13各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(e)(C3-C7)环烷基；
(ii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元饱和环，在所述环中包含至少一个O或S原子，或者至少一个额外的N原子；
(iii)R12和R13与它们键合的N一起形成5元不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；或
(iv)R12和R13与它们键合的N一起形成3、4、6、7或8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子。
在一个实施方案中，R1是-CO2H。
在另一实施方案中，R4a和R4b各自独立地是氢。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是单键、-O(CH2)p-或-NR9(CH2)p-；
R9是氢或(C1-C6)烷基；和
p是1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，R2是卤素。
在某些实施方案中，R4a和R4b各自独立地是氢。
在另一个实施方案中，R6是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)-NR14R15；(f)-C(O)R9；(g)-C(O)NR8aR8b；(h)-NR7C(O)R9；(i)-OC(O)NR8aR8b；(j)-NR7C(O)OR9；(k)-C(O)OR9；(l)胍基；(m)杂环基；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)苄基；(q)苄氧基；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R7是氢或(C1-C6)烷基；
在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R8a和R8b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或
(ii)各R8a和R8b与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
在每种情况下，R14和R15独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R14和R15各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R14和R15与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子。
在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式III：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中R9是氢。
在另一实施方案中，R6是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)-NR14R15；(f)-C(O)R9；(g)-C(O)NR8aR8b；(h)-NR7C(O)R9；(i)-OC(O)NR8aR8b；(j)-NR7C(O)OR9；(k)-C(O)OR9；(l)胍基；(m)杂环基；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)苄基；(q)苄氧基；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；
R7是氢或(C1-C6)烷基；
在每种情况下，R8a和R8b独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R8a和R8b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或
(ii)各R8a和R8b与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子；
在每种情况下，R14和R15独立地选自以下的(i)或(ii)：
(i)R14和R15各自独立地选自(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基；(e)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)环烷基；或
(ii)各R14和R15与它们键合的N一起可独立地形成3至8元饱和或不饱和环，在所述环中任选地包含一个或多个O或S原子，或者一个或多个额外的N原子。
在某些实施方案中，R2和R3各自是-N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式IV：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中
R2是卤素；
各R16独立地是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)-NR14R15；(g)-C(O)R9；(h)-C(O)NR8aR8b；(i)-NR7C(O)R9；(j)-OC(O)NR8aR8b；(k)-NR7C(O)OR9；(l)-C(O)OR9；(m)胍基；(n)杂环基；(o)苯基；(p)苯氧基；(q)苄基；(r)苄氧基；(s)氨磺酰基；(t)(C1-C6)烷基磺酰基；(u)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(v)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(x)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(y)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；和
q是0、1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，各R16独立地是(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)-NH2；(g)-NH(C1-C6)烷基；(h)-N((C1-C6)烷基)2；(i)-NHC(O)(C1-C6)烷基；(j)-C(O)(C1-C6)烷基；(k)-CO2H；(l)-C(O)O(C1-C6)烷基；(m)苯基；(n)苯氧基；(o)苄基；(p)苄氧基；(q)氨磺酰基；(r)(C1-C6)烷基磺酰基；(s)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(t)二((C1-C6)烷基)氨基磺酰基；(u)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(v)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；或(w)任选被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基。
在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式V：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在某些实施方案中，R2是卤素。
在某些实施方案中，R2是卤素和R3是-N(CH3)2。
在另一实施方案中，R2和R3各自独立地是-N(CH3)2。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有下式：
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在另一实施方案中，所述化合物具有式：
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在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式VI：
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或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y是NH、O或S；和
R6a是(a)氢；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(i)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基；(k)芳基；或(l)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置上被选自以下的一个或多个取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环基；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR14R15；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(m)-NR7C(O)R9；(n)-C(O)OR9；(o)-NR7C(O)OR9；(p)氨磺酰基；(q)(C1-C6)烷基磺酰基；(r)(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(s)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(t)任选地被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷基；(u)任选地被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷氧基；和(v)任选地被单-、双-或三-卤素取代的(C1-C6)烷硫基。
本发明提供的化合物可以以完全无定形至完全结晶的连续固体状态存在。术语‘无定形’是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序且依赖于温度可呈现出固体或液体物理性质的状态。通常这些材料不会产生独特的X-射线衍射图，且虽然表现出固体性质，但其更常被描述为液体。加热时，发生自固体到液体性质的变化，该变化被表征为通常是二阶的状态变化(‘玻璃转变’)。术语‘结晶’指固相，其中材料在分子水平上具有规律有序的内部结构并产生独特的具有确定的峰的X-射线衍射图。当充分加热时，此类材料还将呈现出液体性质，但是从固体到液体的变化被表征为通常是一阶的相变(‘熔点’)。
本发明提供的化合物也可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本发明提供的溶剂化物形式，例如，包括水合物。当前接受的对有机水合物的分类系统定义了孤立位点(isolated site)水合物、通道(channel)水合物或金属离子配位水合物，参见，K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，CRC，1999)。孤立位点水合物中的水分子由于干预的有机分子而彼此孤立不发生直接接触。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中与其他水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水被紧密结合时，复合物将具有明确的化学计量，与湿度无关。然而，当溶剂或水被弱结合时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量将成为常态。
本发明的范围还包括本发明提供的化合物的代谢物，即，在施用本发明提供的化合物后在体内形成的化合物。本发明提供的代谢物的一些例子包括：
(i)如果化合物含有甲基基团，该化合物的羟基甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)：
(ii)如果化合物含有烷氧基基团，该化合物的羟基衍生物(-OR-＞-OH)；
(iii)如果化合物含有叔氨基基团，该化合物的仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)；
(iv)如果化合物含有仲氨基基团，该化合物的伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)；
(v)如果化合物含有苯基部分，该化合物的苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和
(vi)如果化合物含有酰胺基团，该化合物的羧酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
本发明提供的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为两个或多个立体异构体存在。当本发明提供的化合物含有烯基或亚烯基基团时，可以是几何顺式/反式(或Z/E)异构体。如果结构异构体可通过低的能垒相互转换，可以发生互变异构。互变异构在含有例如亚氨基、酮基或肟基基团的化合物中可以是质子互变异构的形式，或者在含有芳香族部分的化合物中可以是所谓的价态互变异构的形式。因此，单个化合物可以表现出超过一种的异构体形式。
本发明的范围包括本发明提供的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括表现出超过一种异构类型的化合物和它们一种或多种的混合物。还包括酸式盐或碱式盐，其中反荷离子是光学活性的，例如，d-乳酸或l-赖氨酸，或者是外消旋的，例如，dl-酒石酸或dl-精氨酸。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离，例如，色谱法和分级结晶。
制备/分离对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者，在式I的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(如1-苯基乙基胺或酒石酸)反应。得到的非对映体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶分离，并且一种或两种非对映体可以通过本领域技术人员公知的方式转化相应的纯对映体。
可以在不对称树脂上通过使用色谱法(通常为HPLC)获得对映体富集形式的本发明提供的手性化合物(及其手性前体)，所述色谱法使用由烃(包括庚烷或己烷)组成的移动相，在一个实施方案中含有0至50体积％异丙醇、在另一实施方案中含有2％至20％的异丙醇，以及含有0至5体积％的烷基胺，在一实施方案中含有0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，可以形成两种不同类型的晶体。第一类是上文提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中生成了含有等摩尔量的两种对映体的同质形式的晶体。第二类是外消旋混合物或凝集物，其中生成了等摩尔量的两种形式的晶体，每一种晶体形式包含单一对映体。
虽然外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质，但是与真正的外消旋体相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离，参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本发明还提供了同位素富集的2-S-苄基嘧啶化合物。
此前已在一些类别的药物中证明，药物的同位素富集(例如氘化)可以改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性特征。参见，例如，Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.，20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.CancerInst.，69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.，15：589(1987)；Zello等人，Metabolism，43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.，27：388(1986)；Wade D，Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
药物的同位素富集可用于例如(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)提高母体药物的半衰期，(3)减少实现预期效果所需的给药次数，(4)减少实现预期效果所需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成，如果形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效药物和/或更安全药物用于联合治疗，不管联合疗法是否是故意的。
用其同位素取代原子常会导致化学反应中反应速率的变化。这种现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果C-H键在化学反应的限速步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)中断裂，则用氘取代该氢原子将导致反应速率下降，且反应过程将变缓。这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如，Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36页(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88页(1999))。
DKIE的程度可以表示为其中C-H键断裂的给定反应的速率与其中用氘取代了氢的相同反应的速率之间的比率。DKIE可以为从约1(没有同位素效应)到非常大的数字，如50或更大，这意味着当用氘取代氢时，反应可以变慢50倍或更大。高DKIE值可能部分归因于被称为隧道效应的现象，该现象是不确定性原则的结果。隧道效应归因于氢原子的小质量，由于涉及质子的过渡态有时可在缺少所需活化能的情况下形成，因而发生隧道效应。由于氘具有大于氢的质量，因此从统计学上讲，其发生这种现象的可能性要低得多。
氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变堆、中子发生器和放射性药物。氚是在核中具有2个中子且原子量接近3的氢原子。氚在环境中以非常低的浓度天然存在，最常见的是T2O。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，并发出不能穿透人体皮肤外层的低能量β粒子。内照射是与该同位素相关的主要危害，但该同位素必须被大量摄取才构成严重的健康风险。与氘相比，需要消耗更少量的氚以达到危险水平。用氚(“T”)取代氢导致比氘更强的键合，并产生数值上更大的同位素效应。同样，对其他元素的同位素取代可导致类似的动力学同位素效应，包括但不限于，用13C或14C取代碳、用33S、34S或36S取代硫、用15N取代氮、以及用取代17O或18O氧。
例如，使用DKIE通过(推定地)限制反应活性物质如三氟乙酰氯的生成来减少氟烷的肝中毒。然而，这种方法可能并不适用于所有的药物类型。例如，掺入氘可能会导致代谢转换。代谢转换的概念认为，当由第一阶段酶螯合时，结合物(xenogens)可在化学反应(例如，氧化)之前瞬时结合并以各种构象重新结合。很多第一阶段酶中相对大尺寸的结合口袋和许多代谢反应的混杂性质支持该假设。代谢转换有可能导致已知代谢物以及所有新代谢物的不同比例。这种新的代谢特征会带来更多或更少的毒性。
动物体表达各种酶用于消除其循环系统中的外来物质如治疗药物。这些酶的例子包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将它们转换成适于肾脏排泄的更具极性的中间体或代谢物。药物化合物的一些最常见的代谢反应涉及将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C-C)π键。生成的代谢物在生理条件下可能是稳定或不稳定的，且可具有相对于母体化合物明显不同的药代动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于许多药物而言，这种氧化反应很迅速。因此，这些药物常常需要施用多个日剂量或很高的日剂量。
因此，在本发明提供的化合物的某些位置的同位素富集将产生可检测的KIE，与具有天然同位素组成的相似化合物相比，其将影响本发明提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒性特征。
化合物的制备
本发明提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。以下说明了制备示例性化合物的一般方案：
方案1：制备4-氯-6-氨基-2-S-苄基取代的嘧啶
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方案2：制备4，6-二-氨基-2-S-苄基取代的嘧啶
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方案3：制备4-氨基-2-S-苄基和4-氨基-6-烷基-2-S-苄基嘧啶
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方案4：制备4-氨基-6-氯-2-S-苯并噁唑基嘧啶
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方案5：制备4，6-二-氨基-2-S-苯并噁唑基嘧啶
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方案6：制备4-氨基-2-S-苯并噁唑基和4-氨基-6-烷基-2-S-苯并噁唑基嘧啶
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方案7：制备4-氨基-6-氯-苯并咪唑基和4，6-二-氨基-2-S-苯并咪唑基嘧啶
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方案8：制备4-氨基-2-S-苯并咪唑基和4-氨基-6-烷基-2-S-苯并咪唑基嘧啶
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本发明提供的化合物的同位素富集的类似物一般可以根据上面显示的步骤制备，其中用同位素富集的试剂代替一种或多种所用的试剂。同位素富集的试剂是市售的，或可以通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。以下说明了制备示例性同位素富集的化合物的一般方案。
方案9：制备氘类似物
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以上方案9的氘代试剂，2，2-二氘代乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯，例如，可以从市售溴乙酸-d3制备，如下所示。
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方案10：氘类似物的其他制备
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以上方案10的氘代试剂，二甲基胺-d6是市售的。其他氘代胺也可购得或通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。
方案11：制备碳-13类似物
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以上方案11的碳-13富集的试剂，乙烷-1，1，2-三羧酸三乙酯-2-13C，可以从市售溴乙酸-2-13C制备，如下所示。溴乙酸-1-13C和溴乙酸-13C2也是市售的，从其可以通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备其他的碳-13类似物。
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药物组合物
本发明提供了药物组合物，其包含作为活性药物成分的本发明提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。赋形剂的选择在很大程度上取决于各种因素，如具体的施用模式、赋形剂对活性成分的溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质。
本发明提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。本文中所用的单位剂量形式指适于施用至人和动物个体、并如本领域已知独立包装的物理上离散的单位。各单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂量形式的例子包括安瓿、注射器和独立包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以分次或多次施用。多剂量形式是包装在一个容器中的多个相同的单位剂量形式，以分开的单位剂量形式施用。多剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本发明提供的化合物可以单独施用，或与本发明提供的一种或多种其他化合物、一种或多种其他活性成分组合施用。包括本发明提供的化合物的药物组合物可以配制成各种剂型，用于口服、胃肠外和局部施用。药物组合物也可以配制成为改良释放的剂型，包括延时-、延展-、延长-、持续-、脉冲-、受控-、加速和快速-、靶向-、程控-释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Deliver Technology，Rathbone等人编，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；第126卷)。
本发明提供的药物组合物可以一次施用，或在时间间隔多次施用。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间可根据正接受治疗的患者的年龄、体重和病情而变化，并且可利用已知的测试方案或通过从体内或体外试验或诊断数据外推来凭经验确定。应进一步理解，对于任何特定的个人，具体给药方案应该根据个人的需要和施用或监督制剂施用的人员的专业判断随时间调整。
A.口服施用
本发明提供的药物组合物可以以固体、半固体或液体的口服施用剂型提供。本文中的口服施用还包括口腔、舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、含片、锭剂、软锭剂、药包、小药丸、药用口香糖、颗粒剂、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳剂、悬浮剂、圆片剂、喷洒剂、酏剂和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以含有一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。
粘结剂或制粒剂赋予片剂粘合力，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘结剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP胶)、硅酸镁铝、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄芪胶和瓜尔豆胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如VICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合适的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉，及其混合物。粘结剂或填料在本发明提供的药物组合物中可以以约50至约99重量％存在。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压制片剂某些性质使其可在嘴中通过咀嚼崩解。这种压制片剂可以用作咀嚼片。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔豆胶和硅酸镁铝HV；柑橘果浆；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联吡咯烷酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟甲基淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；aligns；及其混合物。本发明提供的药物组合物中的崩解剂的量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本发明提供的药物组合物可以含有约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如![]()
200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和![]()
(Cabot Co.ofBoston，MA)；及其混合物。本发明提供的药物组合物可以含有约0.1至约5重量％的润滑剂.
合适的助流剂包括胶体二氧化硅、![]()
(Cabot Co.of Boston，MA)和无石棉滑石粉。着色剂包括任何经批准认证的水溶性FD&C染料、悬浮于氧化铝水合物中的水不溶性FD&C染料、色淀，及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上从而生成染料的不溶形式的组合物。调味剂包括从诸如水果等植物中提取的天然香料，以及产生愉快味觉的化合物(如辣椒薄荷和水杨酸甲酯)的合成混合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜等。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(![]()
20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(![]()
80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的非水性液体的例子包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解，许多载体和赋形剂可以实现多种功能，即使是在同一制剂中。
本发明提供的药物组合物可以作为压制片剂、模印片、可咀嚼锭剂、速溶片剂、多层压制片剂、肠溶包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠溶包衣片剂是用能抵抗胃酸作用但在肠道中溶解或崩解的物质包涂的压制片剂，从而保护活性成分不受胃部酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。糖衣片剂是用糖衣包被的压制片剂，该糖衣有助于盖住令人讨厌的味道或气味并保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、和邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜衣与糖衣赋予相同的一般特性。多层压制片剂是由多于一个的压制循环形成的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣或干法包衣的片剂。
片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本发明所述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别适用于形成咀嚼片和锭剂。
本发明提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，所述胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制造。硬明胶胶囊，也被称作干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分插入另一部分，从而完全封装活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状壳(如明胶壳)，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯和山梨酸。本发明提供的液体、半固体、固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可以如美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545所述进行制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被包被，从而改变或维持活性成分的溶解。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、悬浮剂、酏剂和糖浆。乳剂是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮剂可以包括药学可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基基团的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、有甜味的水醇溶液。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，也可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学可接受的液体载体(例如水)稀释以方便量取施用。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本发明提供的活性成分和二烷基化的单-或聚-烷撑二醇的剂型，该二烷基化的单-或聚-烷撑二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、没食子酸、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、酸性亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸酯。
供口服施用的本发明提供的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458所述进行制备。
本发明提供的药物组合物可以作为非泡腾或泡腾的颗粒和粉末提供以重新形成液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的药学可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的药学可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可用于上述所有剂型中。
本发明提供的药物组合物可被配制为即刻释放剂型或改良释放剂型，包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向-和程控-释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不损害所需治疗作用的其他活性成分或与补充所需作用的物质(如抗酸剂、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂)一起配制。
B.胃肠外施用
本发明提供的药物组合物可通过注射、输液或植入而进行胃肠外施用，从而进行局部或全身施用。本文中的胃肠外施用包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。
本发明提供的药物组合物可以配制成适合于胃肠外施用的任何剂型，包括溶液、悬浮剂、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米系统以及适于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，同上)。
用于胃肠外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性运载体包括但不限于蔬菜源的非挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、辣椒薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。水混溶性运载体包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、噻汞撒、苯扎氯铵、氯化苄索、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(![]()
CyDex，Lenexa，KS)。
本发明提供的药物组合物可经配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量胃肠外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有胃肠外制剂必须消毒，这是本领域中已知的并实践的。
在一个实施方案，药物组合物作为易于使用的无菌溶液提供。在另一种实施方案中，药物组合物作为无菌干燥的可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，以在使用之前用运载体进行重配。在另一个实施方案中，药物组合物作为易于使用的无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为无菌干燥的不可溶性产品提供，以在使用之前用运载体进行重配。在另一个实施方案中，药物组合物作为易于使用的无菌乳液提供。
本发明提供的药物组合物可被配制为即刻释放剂型或改良释放的剂型，包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向-、和程控-释放形式。
药物组合物可被配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入的储库施用。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，该基质被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分通过其扩散的外部聚合膜包围。
合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.表面施用
本发明提供的药物组合物可被表面施用至皮肤、孔或粘膜。本文中的表面施用包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠施用。
本发明提供的药物组合物可被配制成适用于表面施用以产生局部或全身效果的任何剂型，包括乳剂、溶液、悬浮剂、霜剂、凝胶、水凝胶、软膏、喷粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮剂、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带、真皮贴。本发明提供的药物组合物的表面制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统，和其混合物。
适用于本发明提供的局部制剂的药学可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、渗透增强剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂、和惰性气体。
药物组合物也可以通过电穿孔、离子导入、声透入、超音波导入、微针或无针注射而表面施用，所述无针注射例如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)。
本发明提供的药物组合物可以以软膏、霜剂和凝胶的形式提供。合适的软膏运载体包括油脂性基质或烃基质，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油、白凡士林和液体石腊与聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)；可乳化或吸收的基质，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的基质，如亲水性软膏；水溶性软膏基质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液基质，油包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington ：The Science and Practice ofPharmacy，同上)。这些运载体是润肤剂，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
合适的霜基质可以是水包油或油包水。霜剂运载体可以是可水洗的，并含有油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内部”相，一般由凡士林和诸如十六烷基醇或硬脂基醇等脂肪醇构成。水相在体积上通常但非必须超过油相，并一般含有保温剂。霜剂中的乳化剂可以是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。
凝胶是半固体的悬浮型系统。单相凝胶包含基本上均匀分布在液体载体内的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烯、![]()
亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入诸如醇或甘油等的分散剂，或可以通过滴定、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。
本发明提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓剂、杆剂、敷剂或糊剂、贴剂、粉剂、敷料、霜剂、石膏剂、避孕剂、软膏、溶液、乳剂、悬浮剂、止血垫、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式直肠、尿道、阴道、或阴道前庭施用。这些制剂可以使用Remington：The Science and Practice of Pharmacy(同上)中所述的常规方法制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔腔的固体，其在常温下是固体但在体温下熔化或软化以在孔内释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学可接受的载体包括：运载体，如硬化剂，当配制成本发明提供的药物组合物时，所述运载体产生接近体温的熔点；和本文所述的抗氧化剂，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。合适的运载体包括但不限于可可脂(可可油)，甘油-明胶，聚乙二醇(聚氧乙二醇)，鲸蜡，石蜡，白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单甘酯、甘油二酯和甘油三酯的适宜混合物，水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油酯化的明胶。可以使用各种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制法或模制法来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至3g。
本发明提供的药物组合物可以以溶液、悬浮液、软膏、乳液、成凝胶溶液、溶液用粉末、凝胶、眼插入物和植入物的形式眼内施用。
本发明提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道施用。药物组合物可以以气溶胶或溶液的形式提供，用于用压力容器、泵、喷射器、雾化器(如使用电水动力学以产生细雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷等)组合递送。药物组合物还可以作为喷射用干粉单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合和作为滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以含有生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或悬浮液可经配制以包含乙醇、水性乙醇、或合适的用于分散、溶解或延长本发明提供的活性成分释放的替代试剂、推进剂(作为溶剂)；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
可将本发明提供的药物组合物微粉化至适于吸入递送的尺寸，如50微米或更小，或10微米或更小。可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备这类粒径的粒子，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可经配制以包含本发明提供的药物组合物的混合粉末；合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和藻糖。吸入/鼻内施用的本发明提供的药物组合物可以进一步包含合适的风味剂，如薄荷醇和左旋薄荷脑，或甜味剂，如糖精或糖精钠。
本发明提供的用于表面施用的药物组合物可以配制为即刻释放剂型或改良释放剂型，包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向-、和程控-释放形式。
D.改良释放
本发明提供的药物组合物可以配制为改良释放剂型。本文中使用的术语“改良释放”指当通过相同的路径施用时，其活性成分的释放速率和位置不同于即刻释放剂型的剂型。改良释放剂型包括延迟-、延展-、延长-、持续-、脉冲-、受控-、加速和快速-、靶向-、程控-释放剂型和胃滞留剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种改良释放的装置和方法制备改良释放剂型的药物组合物，所述装置和方法包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多粒子控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体，以及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒子大小和多态性来改变。
改良释放的例子包括但不限于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中所述的那些。
1.基质控释装置
改良释放剂型的本发明提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”，第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，使用易蚀基质装置配制改良释放剂型中的本发明提供的药物组合物，所述装置是水可溶胀的、易蚀的、或可溶解的聚合物，包括合成聚合物和天然聚合物及其衍生物，如多糖和蛋白质。
可用于形成易蚀基质的材料包括但不限于甲壳素、壳聚糖、右旋糖苷和普鲁兰多糖；琼脂胶、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、卡拉胶、盖提胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(![]()
Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物均聚物和共聚物。
在另一个实施方案中，使用非易蚀性基质装置配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并在施用后主要通过扩散经过惰性基质而释放。适于用作非易蚀性基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、和硅树脂碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。
在基质控释系统中，可以控制所需的释放动力学，例如，通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂。
改良释放剂型中的本发明提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法或湿法造粒后压制、熔化-造粒后压制。
2.渗透控释装置
可以使用渗透控释装置制造改良释放剂型中的本发明提供的药物组合物，该渗透控释装置包括一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出芯系统(ECS)。一般来说，这种装置具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的芯；和(b)带有至少一个输送端口的半透膜，该半透膜封装所述芯。半透膜控制水从使用的水性环境向芯的流入，从而通过输送端口挤出而实现药物释放。
除了活性成分之外，渗透装置的芯任选地包括渗透剂，其产生了使水从所用环境输送进装置的芯的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯和丙烯酸聚合物、多糖(例如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大的PEO嵌段的聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸钠。
另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水而影响跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；和其混合物。
可使用不同溶出度的渗透剂来影响活性成分最初自剂型中递送的速度。例如，无定形糖如Mannogem EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在最初几个小时中提供更快速的递送，以迅速产生所需的治疗效果，并逐步和连续释放余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的理想水平。在这种情况下，活性成分以一定的速率释放以代替被代谢和排泄的活性成分的量。
芯还可以包括如本文所述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或改善稳定性或加工。
可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理相关pH下是水可渗透的和不溶于水的，或容易通过化学改变(如交联)变成水不溶性的。可用于形成包衣的合适聚合物的例子包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和聚丙烯酯及聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，且没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如美国专利号5,798,119中所披露的。这种疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在包被后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过破坏芯的凹痕上膜的较薄部分而原位形成。此外，递送端口可以在包被过程中形成，如美国专利号5,612,059和5,698,220披露的非对称膜包衣类型。
活性成分的释放总量和释放速率很大程度上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、芯的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。
渗透控释剂型中的药物组合物可进一步包含本文所述的额外的常规赋形剂，以改善制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物被配制为AMT控释剂型，其包括包裹芯的非对称渗透膜，所述芯包含活性成分和其他药学可接受的赋形剂。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制法、干法造粒法、湿法造粒法以及浸涂法。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物被配制为ESC控释剂型，其包括包裹芯的渗透膜，所述芯包含活性成分、羟乙基纤维素和其他药学可接受的赋形剂。
3.多粒子控释装置
改良释放剂型中的本发明提供的药物组合物可被制成多粒子控释装置，其包括多个粒子、颗粒或小球，其直径为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm、或约100μm至1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些多粒子，包括湿法和干法造粒法、挤出/滚圆造粒法、辊-压实法、熔融-凝固法和喷涂种芯法。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；MarcelDekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。
本文所述的其他赋形剂可以与药物组合物共混，以帮助加工和形成多粒子。生成的粒子本身可以构成多粒子装置或可以由各种成膜材料(如肠溶衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物)包衣。多粒子可被进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本发明提供的药物组合物可被配制成靶向待治疗个体的特定组织、受体或身体其他区域，包括基于脂质体、重新包封的红细胞及抗体的递送系统。例子包括但不限于美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
使用方法
在一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解与CRTH2和/或一种或多种其他PGD2受体相关的紊乱或疾病的一种或多种症状的方法，该方法通过向患有或疑似患有此类病症或疾病的个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物来进行。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解对CRTH2和/或一种或多种其他PGD2受体的调控有应答的紊乱或疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括向患有或疑似患有此类病症或疾病的个体施用治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解由CRTH2和/或一种或多种其他PGD2受体介导的的紊乱或疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括向患有或疑似患有此类病症或疾病的个体施用治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解嗜酸性粒细胞相关疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解嗜碱性粒细胞相关疾病的一种或多种症状的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗、预防或缓解炎性疾病的一种或多种症状的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物。
可用一种或多种本发明提供的化合物治疗的紊乱和疾病包括但不限于(1)炎性或过敏性疾病，包括全身过敏性反应和超敏性紊乱、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫叮咬过敏、食物过敏(包括腹腔疾病等)和肥大细胞增多症；(2)炎性肠疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)血管炎和白塞氏综合征；(4)牛皮癣和炎性皮肤病，包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病(包括人乳突病毒引起的那些)、HIV或RLV感染、细菌性/真菌性和其他寄生虫引起的皮肤病和皮肤红斑性狼疮；(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏性肺疾病和慢性阻塞性肺部疾病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病)、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、葛瑞夫茲病和肾小球肾炎；(7)移植排斥(包括同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病)，例如，皮肤移植排斥、实体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管紊乱，包括急性心衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心衰竭、动脉硬化症、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管紊乱，包括脑外伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠和胃肠道癌(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血液癌和淋巴系统癌；(12)纤维化、结缔组织疾病和肉状瘤病；(13)生殖器官和生殖病症，包括勃起功能障碍；(14)胃肠道紊乱，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经系统紊乱，包括阿尔茨海默病；(16)睡眠紊乱，包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸暂停综合征和Pickwick综合征；(17)疼痛；(18)肾功能紊乱；(19)眼障碍，包括青光眼；和(20)传染性疾病，包括HIV。
在某些实施方案中，所述疾病选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触超敏、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥大细胞增多症、过度IgE综合征、全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺部疾病、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白血球增多、牛皮癣、湿疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病和过敏性结膜炎。
在某些实施方案中，所述疾病是Churg-Strauss综合征或鼻窦炎。
根据待治疗的疾病和个体的状况，本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或表面(例如，透皮或局部)的施用途径施用，并可以单独地或与适于各种施用途径的药学可接受的载体、辅料和运载体组合配制成合适的剂量单位。本发明还提供了以贮库制剂形式施用本发明提供的化合物，其中活性成分在预定时间段释放。
在治疗、预防或缓解哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发烧、败血症、全身性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、动脉硬化症、移植排斥、炎性肠疾病、癌症或与CRTH2和/或一种或多种其他PGD2受体相关的其他病症、紊乱或疾病的一种或多种症状时，合适的剂量水平一般为约0.001至100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约75mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.5至约25mg/kg/天、或约1至约20mg/kg/天，其可以以单次剂量或多次剂量施用。在该范围内，剂量可以为0.005至0.05、0.05至0.5、或0.5至5.0、1至15、1至20、或1至50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.001至100mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.01至约75mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.1至约50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.5至约25mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约1至约20mg/kg/天。
对于口服施用，药物组合物可以以片剂形式提供，其包含1.0至1,000mg活性成分，特别是约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分，以根据症状调节给予待治疗患者的剂量。组合物可以以每天1至4次的方案施用，包括每天1次、2次、3次和4次。
然而，可以理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化并取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受治疗的主体。
联合治疗
本发明还提供了调节CRTH2和/或一种或多种其他PGD2受体的方法，该方法包括使所述受体与一种或多种的本发明提供的化合物或组合物接触。在一个实施方案中，所述受体被细胞表达。
本发明提供的化合物还可以与可用于治疗、预防或缓解同样疾病或病症的一种或多种症状的其他试剂组合或联合使用，所述症状包括哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发烧、败血症、全身性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、动脉硬化症、移植排斥、炎性肠疾病、癌症和上面提到的那些病症。
可以与本发明提供的化合物联合使用的其他活性成分包括但不限于：白介素(例如，IL-4和IL-5(例如参见Leckie等人，2000Lancet 356：2144))的失活抗体(例如，单克隆或多克隆)；可溶性趋化因子受体(例如，重组可溶性IL-4受体(Steinke和Borish 2001Respiratory Research 2：66))；趋化因子受体调节剂，包括但不限于CCR1(例如，CP-481，715(Gladue等人，J BiolChem 278：40473))、CCR3(例如，UCB35625(Sabroe等人，J Biol Chem 2000275：25985)和CCR5的拮抗剂；组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂(即，能够阻断、抑制、减少或以其他方式中断组胺和其受体之间的相互作用的任何化合物)，包括但不限于：阿司咪唑、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、卡比沙明、卡巴斯汀、西替利嗪、氯非那敏、氯马斯汀、赛克利辛、赛庚啶、地洛他定、右氯苯那敏、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利、左西替利、氯雷他定、氯苯甲嗪、美喹他嗪、甲地嗪、米安色林、咪唑斯汀、诺柏斯汀、诺司咪唑、诺司咪唑、非尼拉敏、哌香豆司特、异丙嗪、比拉明、替美斯汀、特非那丁、阿利马嗪、曲吡那敏和曲普利啶；白三烯D4受体拮抗剂/白三烯拮抗剂/LTD4拮抗剂(即，能够阻断、抑制、减少或以其他方式中断白三烯和Cys LTI受体之间的相互作用的任何化合物)，包括但不限于：扎鲁司特、孟鲁司特、孟鲁司特钠(![]()
)、普鲁司特、伊拉司特和泊比司特；PGD2受体拮抗剂，包括但不限于具有PGD2拮抗活性的化合物；VLA-4拮抗剂；皮质类固醇，如倍氯米松、甲基泼尼松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、去炎松、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松，和皮质类固醇类似物，如布地奈德；免疫抑制剂，如环孢霉素(环孢霉素A、![]()
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)、他克莫司(FK-506，![]()
)、雷帕霉素(西罗莫司、![]()
)和其他FK-506型免疫抑制剂，和霉酚酸酯，例如，吗替麦考酚酯(![]()
)；非甾体类抗哮喘药，如β2-激动剂(例如，特布他林、异丙喘宁、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇组合(例如，沙美特罗-氟替卡松(![]()
)、福莫特罗-布地奈德(![]()
))、茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托、异丙托溴铵、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY 1005)；非甾体抗炎剂(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如，消炎痛、阿西美、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟灭酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(例如，乙酰基水杨酸和柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮(例如，阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟基保泰松和保泰松)；环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布(![]()
)、罗非昔布(![]()
)、伐地昔布、依托昔布、帕瑞昔布和鲁米昔布；IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-I)；阿片类镇痛药，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、度冷丁、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和镇痛新；抗凝血剂，如溶栓药物(例如，链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、华法林和水蛭素衍生物、β-阻滞剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动剂(例如，异丙去甲肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(例如，硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和enaloprilat)；抗糖尿病药物，如胰岛素和胰岛素模拟物、胰岛素衍生物，例如，![]()
磺酰脲(例如，格列苯脲、meg“natide、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲)、双胍类(例如，福明二甲双胍(![]()
))、meglitinide(例如，瑞格列奈)、噁二唑啉二酮、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇或阿卡波糖)、胰岛素增敏剂(包括但不限于噻唑啉酮化合物(例如，罗格列酮(![]()
)、曲格列酮(![]()
)、格列酮、吡格列酮(![]()
)和恩格列酮))；胰高血糖素拮抗剂；GLP-1激动剂；exendin-4；exenatine；钾通道开放剂；HMGCoA还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他)；胆固醇吸收抑制剂(例如，依替米贝、替奎安和帕马苷)；贝特类，例如，非诺贝特、安妥明和苯扎贝特；干扰素β的罗伐他汀制剂(干扰素β-Iα、干扰素β-Iβ)；金化合物，如金诺芬和葡萄糖金；TNF抑制剂，例如，依那西普(![]()
)、抗体治疗剂，如orthoclone(OKT3)、赛尼哌(![]()
)、巴利昔单抗(![]()
))、infliximab(![]()
)和D2E6TNF抗体；润滑剂或润肤剂，如凡士林和羊毛脂、角质剂、维生素D3衍生物(例如，卡泊三醇和钙泊三醇(![]()
))、PUVA、地蒽酚(![]()
)、阿维A酯(![]()
)和异维A酸；多发性硬化症治疗剂，如干扰素β-Iβ(![]()
)、干扰素β-Iα(![]()
)、硫唑嘌呤(![]()
)、醋酸格拉默(![]()
)、糖皮质激素(例如，泼尼松龙)和环磷酸酰胺；和其他化合物，如5-氨基水杨酸和其前药、DNA烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药物(例如，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸拮抗剂和5-氟尿嘧啶，一种嘧啶拮抗剂)、微管干扰剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱、诺考达唑和长春瑞宾)、DNA插入剂(例如，阿霉素、道诺霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂(如羟基脲)、DNA交联剂(例如丝裂霉素C)、激素治疗剂(例如，它莫西芬和氟他米特)、和细胞生长抑制剂(例如，伊马替尼(ST1571，![]()
)和利妥昔(![]()
))。
在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与MTP抑制剂组合施用，例如，implitapide、BMS-201038、R-103757。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与以下药剂联合施用：胆酸吸收抑制剂(参见，例如，美国专利号6,245,744或美国专利号6,221,897)，例如，HMR 1741；CETP抑制剂，例如，JTF-705；聚合物胆酸吸附剂，例如，考来烯胺、考来维仑；LDL受体诱导剂(参见，美国专利号6,342,512)，例如，HMR1171、HMR1586；ACAT抑制剂，例如，阿伐麦布；抗氧化剂，例如，OPC-14117；脂蛋白脂肪酶抑制剂，例如，NO-1886；ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，例如，SB-204990；角鲨烯合成酶抑制剂，例如，BMS-188494；脂蛋白(a)拮抗剂，例如，CI-1027；烟酸；脂酶抑制剂，例如，奥利司他(![]()
Alli)；免疫抑制药物，例如，环孢素A、取代的黄嘌呤(例如，甲基黄嘌呤，如己酮可可碱)、他克莫司、雷帕霉素(和其衍生物)、来氟米特(或其主要活性代谢物A771726或其所谓的丙二腈酰胺类似物)、霉酚酸和其盐(包括以商品名![]()
销售的钠盐)、肾上腺皮质类固醇(例如，地塞米松、甲基泼尼松、甲氨蝶呤、强的松、强的松龙、曲安缩松和其药学可接受的盐)、硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巯基嘌呤、咪唑立宾、氯喹、羟基氯喹和具有免疫抑制性的单克隆抗体；免疫调节剂，例如，乙酰化甘露聚糖、氨普立糖、布西拉明、二硫卡钠、咪喹莫特、异丙肌苷(![]()
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)、干扰素β、干扰素γ、香菇多糖、左旋咪唑、匹多莫德、罗莫肽、platonin、丙考达唑、丙帕锗、thymomodulin、胸腺五肽和乌苯美司。
在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗哮喘或运动诱发性哮喘的药剂联合施用，包括但不限于：沙丁胺醇(![]()
ProAir![]()
)、氯地米松(![]()
)、布地奈德(![]()
)、可玛林(![]()
)、特布他林(![]()
)、异丙喘宁(![]()
)、茶碱(![]()
)、茶碱乙二胺(![]()
)、麻黄素、肾上腺素、氟尼缩松(![]()
)、氟替卡松(![]()
)、左旋沙丁胺醇(![]()
)、糖酸莫米松(![]()
)、孟鲁司特钠(![]()
)、奈多罗米(![]()
)、曲安缩松(![]()
)、非诺特罗、异他林、沙美特罗、比托特罗、甘油茶碱(![]()
)、甘油茶碱/愈创甘油醚(![]()
Ed-Bron![]()
)、Primatene![]()
吡布特罗(![]()
)、扎鲁司特(![]()
)或齐留通(![]()
)。
在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗多发性硬化症的药剂联合施用，包括但不限于：倍他米松(![]()
)、氢化可的松(![]()
)、氢化可的松琥珀酸钠(![]()
)、促肾上腺皮质激素(![]()
)、甲基强的松龙(![]()
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)、甲基泼尼松龙琥珀酸钠(![]()
)、地塞米松(![]()
)、曲安缩松(![]()
)、去炎松缩丙酮、泼尼松(![]()
)、干扰素β-1a(![]()
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)、干扰素β-1b(![]()
)、巴氯芬(![]()
)、格拉默(![]()
)、丹曲林钠(![]()
)、米托蒽醌、米托蒽醌盐酸盐(![]()
)、那他珠单抗(![]()
)、替扎尼定(![]()
)、金刚烷胺、肉毒杆菌毒素(![]()
)、环磷酰胺(![]()
)或得赛庚定。
在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗炎性肠疾病的药剂联合施用，包括但不限于：阿达木单抗(![]()
)、洛哌丁胺(![]()
PeptoDiarrhea![]()
)、硫唑嘌呤(![]()
)、倍他米松(![]()
)、氢化可的松(![]()
)、促肾上腺皮质激素(![]()
)、甲基强的松龙(![]()
)、地塞米松(![]()
)、奥沙拉嗪(![]()
)、色甘酸(![]()
)、曲安缩松(![]()
)、巯基嘌呤(![]()
)或强的松(![]()
)。
在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗移植排斥的药剂组合施用，包括但不限于：倍他米松(![]()
)、氢化可的松(![]()
)、促肾上腺皮质激素(![]()
)、甲基强的松龙(![]()
)、地塞米松(![]()
)、曲安缩松(![]()
)、环孢素(![]()
)、莫罗单抗(Orthoclone![]()
)、他克莫司(![]()
)或强的松(![]()
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)。
这些其他试剂或药物可以以其常用途径和用量与本发明提供的化合物或组合物同时或相继施用。当本发明提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以但不必须使用包含本发明提供的化合物和所述其他药物的药物组合物。因此，本发明提供的药物组合物包括那些包含本发明提供的化合物和一种或多种其他活性成分或治疗剂的药物组合物。
本发明提供的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并取决于每种成分的有效剂量。一般来说，使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明提供的化合物与NSAID联合使用时，本发明提供的化合物与NSAID的重量比可以为约1,000∶1至约1∶1,000，或约200∶1至约1∶200。本发明提供的化合物和其他活性成分的组合一般也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。