作为CRTH2拮抗剂的烷硫基嘧啶.pdf

发明简述

本发明提供作为CRTH2拮抗剂的烷硫基取代的嘧啶化合物、包含该化合物的药物组合物及其使用方法。在某些实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中选择变量以使得到的化合物具有作为CRTH2拮抗剂的活性。

本发明提供包含上式的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还提供用于治疗或预防CRTH2介导的疾病或其症状的方法，其包括施用本发明提供的化合物或组合物。

在某些实施方案中，本发明提供通过使CRTH2受体与本发明提供的化合物或组合物接触来调节该受体活性作用的方法。在一实施方案中，本发明提供通过使CRTH2受体与本发明提供的化合物或组合物接触来拮抗该受体活性作用的方法。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗一个或多个与CRTH2受体活性相关的疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症包括但不限于：过敏性疾病、嗜酸性细胞相关疾病、嗜碱性细胞相关疾病或炎症疾病。在其它的实施方案中，本发明提供用于治疗或预防疾病或病症或其症状的方法，其中所述疾病或病症选自：哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱性细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、COPD(慢性阻塞性肺病)和关节炎。

发明详述

定义

除非另有定义，所有本文使用的技术术语和科技术语具有与如本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。将所有的专利、申请、公开的申请及其它出版物的全部内容作为参考引入本发明。除非另有说明，如果本文的术语存在多个定义，在本部分中的那些定义为准。

药学上可接受的盐包括但不限于：胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；以及包括但不限于无机酸盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。

本发明提供的化合物的药学上可接受的盐还包括其酸盐和碱盐。

合适的酸式盐是由形成无毒盐的酸形成的。实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、洒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和昔美酸沙美特罗(xinofoate)盐。

合适的碱盐是由形成无毒的盐的碱形成的。实例包括：铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。

对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。

如本文使用的术语“溶剂化物”描述了包含本发明提供的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当溶剂是水时，使用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子、或1至约100、或1至约10、或1至约2、3或4个溶剂或水分子的络合物。

如本文使用的治疗指其中改善或以其它方式有益地改变一种或多种疾病或病症的症状的任何方式。治疗也包括本发明组合物的任何药物用途，例如用于治疗CTRH2介导的疾病或病症，或涉及CRTH2活性的疾病或病症。

如本文使用的IC₅₀指在测量反应例如调节CRTH2活性中，获得最大反应50％抑制的具体试验化合物的量、浓度或剂量。

如本文使用的基本上纯的指例如由本领域技术人员使用标准分析方法(薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS))测定时，确定为充分均质，显示不含可容易检测的杂质，或者充分纯以致进一步纯化不会可检测地改变该物质的物理和化学性质，例如酶活性和生物学活性。纯化所述化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法为本领域技术人员已知。然而，基本上化学纯的的化合物可以为立体异构体的混合物。在这样的实例中，进一步纯化可增加所述化合物的比活度。

如本文使用的术语“联合”指同时、共同或没有特定期限的顺序施用本发明提供的化合物与一种或多种治疗剂。在一实施方案中，本发明提供的化合物和另外的试剂同时存在于细胞中或个体身体中或同时发挥其生物学或治疗作用。在一实施方案中，本发明提供的化合物和另一种试剂在相同的组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，本发明提供的化合物和另一种试剂在不同的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，第一种化合物或试剂可以在施用第二种化合物或试剂之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与其同时或在其之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。

如本文使用的“同位素组成”指给定原子中存在一定量的各种同位素，“天然同位素组成”指给定原子中天然存在的同位素组成或丰度。在本文中，包含其天然同位素组成的原子也可以称为“非富集的(non-enriched)”原子。除非另有说明，本文列举的化合物的原子意味着代表该原子的任何稳定同位素。例如，除非另有说明，当特别地指定一个位置为“H”或“氢”时，应理解为该位置的氢具有其天然同位素组成。

如本文使用的，“同位素富集的”指具有与该原子的天然同位素组成不同的同位素组成的原子。“同位素富集的”也可以指包含至少一个具有与该原子天然同位素组成不同的同位素组成的原子的化合物。

如本文使用的“同位素富集”指分子中包含一定量的给定原子的特定同位素以代替该原子的天然同位素丰度百分比。例如，在给定位置1％的氘富集指包含在的给定样品中1％的分子含氘。因为氘的天然存在的分布为约0.0156％，所以在使用非富集的起始原料合成的化合物中，任何位置的氘富集都为约0.0156％。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法，包括质谱法和核磁共振光谱确定本发明提供的化合物的同位素富集。

如果没有规定，如本文使用的烷基、烯基和炔基碳链包含1至20个碳、或1或2至16个碳，并且其为直链或支链的。在某些实施方案中，2至20个碳的烯基碳链包含1至8个双键，在某些实施方案中，2至16个碳的烯基碳链包含1至5个双键。在某些实施方案中，2至20个碳的炔基碳链包含1至8个三键，在某些实施方案中，2至16个碳的炔基碳链包含1至5个三键。本文中示例性的烷基、烯基和炔基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。如本文使用的低级烷基、低级烯基和低级炔基指约1或约2个碳至最多约6个碳的碳链。如本文使用的“烷(链烯)(炔)基”。指包含至少一个双键和至少一个三键的烷基。

如本文使用的“环烷基”指饱和的单环或多环环系统，在某些实施方案中，所述环系统具有3至10个碳原子，在其它实施方案中，所述环系统具有3至6个碳原子；环烯基和环炔基指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环环系统。在某些实施方案中，环烯基和环炔基基团可以包含3至10个碳原子，在进一步的实施方案中，环烯基包含4至7个碳原子，和进一步的实施方案中，环炔基包含8至10个碳原子。所述环烷基、环烯基和环炔基基团的环系统可以由一个环或两个或多个环组成，所述两个或多个环可以以稠合、桥连或螺连接的方式连接在一起。“环烷(烯)(炔)基”指包含至少一个双键和至少一个三键的环烷基基团。

如本文使用的“芳基”指包含6至19个碳原子的芳香单环或多环基团。芳基基团包括但不限于例如未取代的或取代的芴基、未取代的或取代的苯基、和未取代的或取代的萘基。

如本文使用的“杂芳基”指单环或多环芳香环系统，在某些实施方案中，所述环系统具有约5至约15个成员，其中环系统中的一个或多个原子，在一实施方案中，1至3个原子为杂原子，即与碳不同的元素，包括但不限于氮、氧或硫。所述杂芳基基团可以任选地稠合至苯环。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基、和异喹啉基。

如本文使用的“杂环”指单环或多环非芳香环系统，在某些实施方案中，所述环系统具有3至10个成员，在另一实施方案中，其具有4至7个成员，在一个进一步的实施方案中，其具有5至6个成员，其中环系统中的一个或多个原子，在一实施方案中，1至3个原子为杂原子，既不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子为氮的实施方案中，所述氮任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环、杂环烷基、酰基、胍基取代，或者所述氮可以季铵化形成铵基，其中取代基选自上述。

如本文使用的“芳烷基”指其中烷基的一个氢原子被芳基基团取代的烷基。

如本文使用的“杂芳烷基”指其中烷基的一个氢原子被杂芳基基团取代的烷基。

如本文使用的“卤代”、“卤素”或“卤化物”指F、Cl、Br或I。

如本文使用的“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。这样的基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。

如本文使用的“卤烷氧基”其中R为卤代烷基基团的RO-。

如本文使用的“亚硫酰基”或“亚硫酰基”指-S(O)-。

如本文使用的“磺酰基”指-S(O)₂-。

如本文使用的“氨磺酰基”指-其中R各自独立地为氢、芳基或烷基(包括低级烷基)的-S(O)₂NR₂。

如本文使用的“羧基”指-C(O)OH。

如本文使用的“氨基羰基”或“氨基甲酰基”指-C(O)NH₂。

如本文使用的“烷基氨基羰基”或“烷基氨基甲酰基”指-其中R为烷基(包括低级烷基)的-C(O)NHR。

如本文使用的“二烷基氨基羰基”或“二烷基氨基甲酰基”指其中R′和R独立地为烷基(包括低级烷基)的-C(O)NR′R；“甲酰胺”指其中R′和R独立地为烷基(包括低级烷基)的式-NR′COR的基团。

如本文使用的“环烷基氨基羰基”或“环烷基氨基甲酰基”指-其中R为环烷基的-C(O)NHR。

如本文使用的“杂环氨基羰基”或“杂环氨基甲酰基”指-其中R为杂环的-C(O)NHR。

如本文使用的“烷氧基”和“烷硫基”指其中R为烷基(包括低级烷基)的RO-和RS-。

如本文使用的“芳氧基”和“芳硫基”指其中R为芳基(包括低级芳基，例如苯基)的RO-和RS-。

如本文使用的“亚烷基”指直链的、支链的或环状的二价脂肪族烃基团，在某些实施方案中为直链或支链的二价脂肪族烃基团，在一实施方案中，其具有1至约20个碳原子，在另一实施方案中，其具有1至12个碳。在一个进一步的实施方案中，亚烷基包括低级亚烷基。可以沿着亚烷基基团任选地插入一个或多个氧、硫(包括S(＝O)和S(＝O)₂基团)或取代的或未取代的氮原子(包括-NR-和-N⁺RR-基团)，其中所述氮取代基为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或COR′，其中R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY，其中Y为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环。亚烷基基团包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、乙烯基(-CH₂CH₂-)、丙烯基(-(CH₂)₃-)、亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)和乙二氧基(-O-(CH₂)₂-O-)。术语“低级亚烷基”指具有1至6个碳的亚烷基基团。在某些实施方案中，亚烷基基团为低级亚烷基，包括1至3个碳原子的亚烷基。

如本文使用的“酰氨基”指二价基团-C(O)NH-。“硫代酰氨基(thioamido)”指二价基团-C(S)NH-。“氧代酰氨基”指二价基团-OC(O)NH-。“硫杂酰氨基(Thiaamido)”指二价基团-SC(O)NH-。“二硫杂酰氨基(dithiaamido)”指二价基团-SC(S)NH-。“脲基”指二价基团-HNC(O)NH-。“硫脲基”指二价基团-HNC(S)NH。

当没有指定任何给定取代基的数量(例如卤代烷基)时，可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C_1-3烷氧基苯基”可以包含一个或多个相同或不同的包含一个、两个或三个碳的烷氧基。

如本文使用的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“卤代烷基”、“卤烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲酰基”、“烷基氨基羰基”、“烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“环烷基氨基羰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“杂环氨基羰基”、“杂环氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亚烷基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫杂酰氨基”、“二硫杂酰氨基”、“脲基”、“硫脲基”基团任选地在一个或多个存在氢原子的位置上包含氘，并且其中所述原子的氘组成不是天然同位素组成。

如本文使用的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“卤代烷基”、“卤烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲酰基”、“烷基氨基羰基”、“烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“环烷基氨基羰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“杂环氨基羰基”、“杂环氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亚烷基”、“酰氨基”、“硫代氨基”、“氧代氨基”、“硫杂酰氨基”、“二硫杂酰氨基”、“脲基”和“硫脲基”基团任选地包括与天然同位素组成不同量的碳-13。

除非另有说明，如本文使用的任何保护基、氨基酸及其它化合物的缩写与其通常使用的公认的缩写或IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature(参见(1972)Biochem.77：942-944)中的一致。

化合物

在某些实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，

其中

W为单键、-(CH₂)_m-、-O-、-S(O)_n-、-NR⁷-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)NR⁷-或-NR⁷C(O)O-；

R¹为-CO₂R⁹-C(O)NR^8aR^8b、腈或四唑基；

R²为(a)氢；(b)卤素；(c)(C₁-C₆)烷基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基取代的(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基甲酰基、二((C₁-C₆)烷基)氨基甲酰基、(C₃-C₇)环烷基氨基甲酰基或(C₃-C₇)杂环氨基甲酰基；(e)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(f)(C₃-C₇)环烷基；(g)-NR^8aR^8b；(h)-SR³；或(i)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；

每个R³独立地为(a)氢；(b)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(c)(C₃-C₇)环烷基或(d)-C(O)R⁹；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

每个R⁵独立地为(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环；(l)-NR^8aR^8b；(m)氨磺酰基；(n)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(o)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(p)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R⁹；(r)-C(O)OR⁹；(s)-C(O)NR^8aR^8b；(t)-OC(O)NR^8aR^8b；(u)-NR⁷C(O)OR⁹；(v)-NR⁷C(O)R⁹；(w)(C₂-C₆)烯基；(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(y)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；或(z)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R⁶为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)(C₂-C₆)烯基；(d)(C₂-C₆)炔基；(e)(C₃-C₇)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C₂-C₄)烯基；(h)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(i)被-C(O)R^6a取代的(C₁-C₆)烷基；(j)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；(k)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；(l)芳基；(m)或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置被一个或多个选自下述的取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR^8aR^8b；(l)-C(O)R⁹；(m)-C(O)NR^8aR^8b；(n)-OC(O)NR^8aR^8b；(o)-C(O)OR⁹；(p)-NR⁷C(O)OR⁹；(q)-NR⁷C(O)R⁹；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；和(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R^6a为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)(C₂-C₆)烯基；(d)(C₂-C₆)炔基；(e)(C₃-C₇)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C₂-C₄)烯基；(h)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(i)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；(j)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的烷硫基；(k)芳基；(l)或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置被一个或多个选自下述的取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR^8aR^8b；(l)-C(O)R⁹；(m)-C(O)NR^8aR^8b；(n)-OC(O)NR^8aR^8b；(o)-C(O)OR⁹；(p)-NR⁷C(O)OR⁹；(q)-NR⁷C(O)R⁹；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；和(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R⁷为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基氨基甲酰基，二((C₁-C₆)烷基)氨基甲酰基，(C₃-C₇)环烷基氨基甲酰基，或(C₃-C₇)杂环氨基甲酰基；(e)被单-、二-、或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；或(f)(C₃-C₇)环烷基；

在每种情况下，R^8a和R^8b独立地选自如下(i)或(ii)：

(i)R^8a和R^8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基氨基甲酰基，二((C₁-C₆)烷基)氨基甲酰基，(C₃-C₇)环烷基氨基甲酰基，或(C₃-C₇)杂环氨基甲酰基；(e)被单-、二-、或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；或(f)(C₃-C₇)环烷基；或

(ii)R^8a和R^8b各自与它们键合的N一起可以独立地形成3至8元饱和的或不饱和的环，该环任选地在环中包含一个或多个O或S原子或一个或多个另外的N原子；

每个R⁹独立地为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；

k为0、1或2；

m为1、2、3或4；和

n为0、1或2。

在一实施方案中，R¹为-CO₂H。

在另一实施方案中，R²为-SR³。

在另一实施方案中，每个R³独立地为(C₁-C₆)烷基。

在另一实施方案中，R^4a和R^4b各自独立地为氢、甲基或乙基。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：

W为单键、-(CH₂)_m-、-O-、-S(O)_n-、-NR⁷-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)NR⁷-或-NR⁷C(O)O-；

R³各自独立地为(C₁-C₆)烷基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、甲基或乙基；

每个R⁵独立地为(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羟基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)苄基；(i)苄氧基；(j)胍基；(k)杂环；(l)-NR^8aR^8b；(m)氨磺酰基；(n)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(o)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(p)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R⁹；(r)-C(O)OR⁹；(s)-C(O)NR^8aR^8b；(t)-OC(O)NR^8aR^8b；(u)-NR⁷C(O)OR⁹；(v)-NR⁷C(O)R⁹；(w)(C₂-C₆)烯基；(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(y)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；或(z)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R⁶为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)(C₂-C₆)烯基；(d)(C₂-C₆)炔基；(e)(C₃-C₇)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C₂-C₄)烯基；(h)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(i)被-C(O)R^6a取代的(C₁-C₆)烷基；(j)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；(k)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；(l)芳基；(m)或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置被一个或多个选自下述的取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR^8aR^8b；(l)-C(O)R⁹；(m)-C(O)NR^8aR^8b；(n)-OC(O)NR^8aR^8b；(o)-C(O)OR⁹；(p)-NR⁷C(O)OR⁹；(q)-NR⁷C(O)R⁹；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；和(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R^6a为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)(C₂-C₆)烯基；(d)(C₂-C₆)炔基；(e)(C₃-C₇)环烷基；(f)被芳基或杂芳基取代的(C₁-C₆)烷基；(g)被芳基或杂芳基取代的(C₂-C₄)烯基；(h)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(i)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；(j)被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的烷硫基；(k)芳基；(l)或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置被一个或多个选自下述的取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR^8aR^8b；(l)-C(O)R⁹；(m)-C(O)NR^8aR^8b；(n)-OC(O)NR^8aR^8b；(o)-C(O)OR⁹；(p)-NR⁷C(O)OR⁹；(q)-NR⁷C(O)R⁹；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；和(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；

R⁷为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基氨基甲酰基，二((C₁-C₆)烷基)氨基甲酰基，(C₃-C₇)环烷基氨基甲酰基，或(C₃-C₇)杂环氨基甲酰基；(e)被单-、二-、或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；或(f)(C₃-C₇)环烷基；

在每种情况下，R^8a和R^8b独立地选自如下(i)或(ii)：

(i)R^8a和R^8b各自独立地选自(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基取代的(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基甲酰基、二((C₁-C₆)烷基)氨基甲酰基、(C₃-C₇)环烷基氨基甲酰基或(C₃-C₇)杂环氨基甲酰基；(e)被单-、二-、或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；或(f)(C₃-C₇)环烷基；或

(ii)R^8a和R^8b各自与它们键合的N一起可以独立地形成3至8元饱和的或不饱和的环，该环任选地在环中包含一个或多个O或S原子或一个或多个另外的N原子；

R⁹各自独立地为(a)氢；(b)(C₁-C₆)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；

k为0、1或2；

m为1、2、3或4；和

n为0、1或2。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式III：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：

X为单键、-O(CH₂)_P-或-NR⁹(CH₂)_P-；

R⁷为氢或(C₁-C₆)烷基；和

p为1、2、3、4、5或6；和

R²、R³、R^4a、R^4b、R⁶、R^8a和R^8b如本文其它部分定义的。

在一实施方案中，每个R³独立地为(C₁-C₆)烷基。

在另一实施方案中，R²为-S(C₁-C₆)烷基，且R⁷和R⁹各自独立地为氢。

在另一实施方案中，R⁶为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地在可取代位置被一个或多个选自下述的取代基取代：(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)胍基；(f)杂环；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)苄基；(j)苄氧基；(k)-NR^8aR^8b；(l)-C(O)R⁹；(m)-C(O)NR^8aR^8b；(n)-OC(O)NR^8aR^8b；(o)-C(O)OR⁹；(p)-NR⁷C(O)OR⁹；(q)-NR⁷C(O)R⁹；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；和(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基。

在另一实施方案中，R⁷、R^8a和R^8b各自独立地为氢或(C₁-C₆)烷基。

在一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式IV：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中

每个R³独立地为(C₁-C₆)烷基；

每个R¹⁰独立地为(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)-NR^8aR^8b；(f)-C(O)R⁹；(g)-C(O)NR^8aR^8b；(h)-OC(O)NR^8aR^8b；(i)-NR⁷C(O)OR⁹；(j)-NR⁷C(O)R⁹；(k)-C(O)OR⁹；(l)胍基；(m)杂环；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)苄基；(q)苄氧基；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；或(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；和

q为0、1、2、3、4或5；和

R^4a、R^4b和X如本文其它部分定义的。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式V：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中

R²为氢或卤素；

R³为(C₁-C₆)烷基；

每个R¹⁰独立地为(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)-NR^8aR^8b；(f)-C(O)R⁹；(g)-C(O)NR^8aR^8b；(h)-OC(O)NR^8aR^8b；(i)-NR⁷C(O)OR⁹；(j)-NR⁷C(O)R⁹；(k)-C(O)OR⁹；(l)胍基；(m)杂环；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)苄基；(q)苄氧基；(r)氨磺酰基；(s)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(t)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(u)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(w)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；或(x)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基；和

q为0、1、2、3、4或5；

R^4a、R^4b和X如本文其它部分定义的。

在一实施方案中，R^4a和R^4b各自独立地为氢。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中R¹⁰、X和q如本文其它部分定义的。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式VII：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中R²、R¹⁰、X和q如本文其它部分定义的。

在某些实施方案中，每个R¹⁰独立地为(a)卤素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羟基；(e)-NH₂；(f)-NH(C₁-C₆)烷基；(g)-N((C₁-C₆)烷基)2；(h)-CO(C₁-C₆)烷基；(i)-CO₂H；(j)-NH(O)(C₁-C₆)烷基；(k)-CO(O)(C₁-C₆)烷基；(l)苯基；(m)苯氧基；(n)苄基；(o)苄氧基；(p)氨磺酰基；(q)(C₁-C₆)烷基磺酰基；(r)(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(s)二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基；(t)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷基；(u)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷氧基；或(v)任选地被单-卤素、二-卤素或三-卤素取代的(C₁-C₆)烷硫基。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式VIII：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中X为如本文其它部分定义的。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有式IX：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中

R²为氢或卤素；和

X如本文其它部分定义的。

在另一实施方案中，X为单键、-OCH₂-或-NH。

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

在另一实施方案中，本发明提供的组合物和方法中所用的化合物具有下式：

本发明提供的化合物可以从完全无定形的至完全结晶的连续固态形式存在。术语“无定形的”指其中物质在分子水平缺乏长程有序的状态，并且取决于温度，其可以显示出固体或液体的物理性质。典型地，这样的物质不会赋予特征性的X射线衍射图，虽然显示出固体的性质，但更正式地描述为液体。当加热时，出现固体至液体性质的变化，其特征在于状态变化，典型地为二阶的(“玻璃化转变”)。术语“结晶的”指其中物质在分子水平具有规则有序的内部结构的固相，且赋予具有定义峰的特征性X射线衍射图。当充分加热时，这样的物质还将显示出液体的性质，但是固体至液体的变化的特征在于相变，典型地为一阶的(“熔点”)。

本发明提供的化合物也可以非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。本发明提供的溶剂化物形式例如包括水合物。对于有机水合物，普遍接受的分类系统是定义孤立位点(isolated-site)、通道或金属-离子配位水合物的分类系统——参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，CRC，1999)。孤立位点水合物是其中水分子通过插入有机分子当中使水分子不直接相互接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中彼此相邻。在金属-离子配位水合物中，水分子键合金属离子。

当溶剂或水被紧密结合时，配位化合物具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水被弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，非化学计量将成为常态。

本发明提供的化合物的代谢产物也包括在本发明公开内容的范围之内，所述代谢产物即为当施用本发明提供的化合物时在体内形成的化合物。本发明提供的代谢产物的一些实例包括：

(i)当所述化合物包含甲基时，其羟甲基衍生物(-CH₃-＞-CH₂OH)；

(ii)当所述化合物包含烷氧基时，其羟基衍生物(-OR-＞-OH)；

(iii)当所述化合物包含叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR¹R²-＞-NHR¹或-NHR²)；

(iv)当所述化合物包含仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR¹-＞-NH₂)；

(v)当所述化合物包含苯基部分时，其苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和

(vi)其中所述化合物包含酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH₂-＞-COOH；-COOR-＞-COOH)。

本发明提供的化合物可以包含手性中心。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本发明提供的化合物可以是对映体纯的、或立体异构的、或非对映体的混合物。

当本发明提供的化合物包含烯基或亚烯基时，几何学的顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能障互换时，也可存在互变的异构(“互变现象”)。在含有例如亚氨基、酮或肟基的化合物中，可以是质子互变异构形式，或者，在含有芳香部分的化合物中，可以是所谓的价互变异构形式。因此，单一的化合物可以显示出超过一种类型的异构现象。

应当理解化本文提供的化合物的手性中心可以在体内进行差向异构化。因而，本领域技术人员将认识到施用(R)形式的化合物与施用(S)形式的该化合物是等同的，因为化合物会在体内进行差向异构化。

本发明提供的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示出超过一种类型的异构现象的化合物和其一种或多种的混合物都包括在本发明公开内容的范围内。也包括酸加成盐或碱盐，其中平衡离子为光学活性的(例如d-乳酸盐或/赖氨酸)或外消旋的(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)。

顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员众所周知的常规方法例如色谱法和分步结晶分离。

用于制备/分离各个对映体的常规方法包括使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)、从适宜的光学纯手性前体合成、或拆分消旋体(或盐或衍生物的消旋体)。

或者，消旋体(或外消旋的前体)可以与适宜的光学活性化合物例如醇反应，或者在式I的化合物包含酸部分或碱部分时，其可与碱或酸例如1-苯乙胺或酒石酸反应。可以通过色谱法和/或分步结晶分离得到非对映体混合物，并且可使用本领域技术人员众所周知的方法将非对映异构体中的一个或两个转化成相应的纯对映异构体。

本发明提供的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法在对映异构体富集的形式中得到，所述色谱法典型地为在不对称树脂上的HPLC，流动相由碳氢化合物典型地为庚烷或己烷组成，包含0至50％体积的异丙醇，在一实施方案中，为2％至20％，在另一实施方案中，为0至5％体积的烷基胺，在一实施方案中，为0.1％的二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。

当任何消旋体结晶时，可能有两个不同类型的结晶。第一种类型为上述的外消旋化合物(真正的消旋体)，其中一个结晶的均相形式被制备成包含等摩尔量的两种对映异构体。第二个类型为外消旋混合物或聚集体(conglomerate)，其中两种形式的晶体被制备成以等摩尔量包含单个对映异构体。

虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有完全相同的物理性能，但与真正的消旋体(true racemate)相比，它们可能具有不同的物理性质。可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离外消旋混合物。参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。

本发明还提供同位素富集的烷硫基取代的嘧啶化合物。

已经用一些种类的药物证实了同位素富集(例如氘化)的药物改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性特征。参见，例如，Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.，20：393(1982)；Lijinsky等人，Nat.Cancer Inst.，69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.，15：589(1987)；Zello等人，Metabolism，43：487(1994)；Gately等人，Nucl.Med.，27：388(1986)；Wade D，Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。

可以使用同位素富集的药物，例如(1)减少或消除不需要的代谢产物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少获得预期效果所需的剂数，(4)减少获得预期效果必需的剂数，(5)如果形成任何活性代谢产物的话，增加活性代谢产物的形成，和/或(6)减少特定组织中有害代谢产物的生成和/或产生对于联合治疗更有效的药物和/或安全的药物，无论所述联合治疗是有意的或无意的。

用原子的同位素之一代替该原子通常会引起化学反应的反应速率改变。这一现象被称为动态同位素效应(“KIE”)。例如，如果在化学反应的定速步骤(即具有最高转变态能量的步骤)期间C-H键断裂，当氘代替氢时将引起反应速率减小和进程减慢。这一现象被称为氘动态同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36页(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88页(1999)。

DKIE的大小可以表示为其中C-H键断裂的给定反应的速率与其中氘代替氢的相同反应的速率的比值。DKIE可以从约1(没有同位素效应)至非常大例如50或更多之间变化，其指当氘代替氢时，反应可以减慢五十倍或更多倍。高DKIE值可能特别地是由于所谓隧道效应的现象引起，其为不确定原则的结果。隧道效应被认为是小质量氢原子的结果，其发生是因为质子参与的过渡态有时可以在所需活化能不存在的情况下形成。因为氘具有比氢更大的质量，统计表明其经历该现象的概率低得多。

氚(“T”)是在研究聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中使用的一种氢的放射性同位素。氚是原子核中具有2个中子的氢原子，其原子量接近3。其以非常低的浓度天然存在于环境中，通常为T₂O。氚缓慢衰变(半衰期＝12.3年)，并放射出不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。内部照射是与该同位素相关的主要危险，然而其必须大量摄取才会导致显著的健康危险。与氘相比，在其达到危险水平之前必须耗尽较少量的氚。然而，用氚(“T”)代替氢将产生比氘更强的键合，引起更显著的同位素效应。类似地，对于其它元素的同位素代替，包括但不限于¹³C或¹⁴C代替碳，³³S、³⁴S或³⁶S代替硫，¹⁵N代替氮和¹⁷O或¹⁸O代替氧，将提供类似的动态同位素效应。

例如，DKIE通过可能限制活性组分例如三氟乙酰氯的生成来降低氟烷的肝毒性。然而，该方法可能不是对于所有种类药物都合适。例如，氘结合可导致代谢途径转换。代谢途径转换的原理指当xenogen被I相酶隔离时，其可以在化学反应(例如氧化)之前，短暂地结合和再结合成多种构象。该假说得到I相酶中相对大尺寸结合袋和许多代谢反应的杂乱性质的支持。代谢途径转换可以潜在地导致不同比例的已知代谢产物以及全部新代谢产物。这一新的代谢特征可以使毒性变大或变小。

动物体为了从其循环系统清除外来物质例如治疗剂而表达多种酶。这样的酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，其与这些外来物质反应，将其转化成便于肾排泄的更具极性的中间体或代谢产物。药用化合物的一些最常见的代谢反应包括将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-O)π-键。得到的代谢产物可能在生理条件下是稳定的或不稳定的，并且可以具有不同于母体化合物的药代动力学、药效学和急性和长期毒性特征。对于许多药物，这样的氧化是快速的。因此，这些药物通常需要多次施用高的日剂量。

因此，在本发明提供的化合物的某些位置的同位素富集会产生可检测的KIE，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，其将影响本发明提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒物学特征。

化合物的制备

本发明提供的化合物是可市售可获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。如下阐述制备示例性的化合物的一般方案：

方案1：二-烷硫基嘧啶化合物的制备

2-(4-硝基苄基)-4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1)：

向4，6-二氯-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基乙酸甲酯(10.00g，28.08mmol)的乙醇(100mL)悬浮液中加入硫脲(6.42g，84.30mmol)，并将所得悬浮液回流2小时，然后冷却至室温，之后在4℃下冷冻18小时。过滤所得深黄褐色悬浮液，在二异丙醚(100mL)中浆液化所收集的滤饼，过滤并风干。将如此得到的亮黄色硫脲盐酸盐中间体悬浮在水(40mL)中，用3N氢氧化钠溶液处理，直到得到澄清溶液(30mL)。引入碘代甲烷(5.25mL，84.30mmol)，并在室温下强力搅拌得到的反应混合物18小时。过滤随之得到的灰色悬浮液，并将滤饼溶于乙酸乙酯中，经无水硫酸镁干燥，过滤，并用二异丙酯处理，直到不再观察到沉淀。通过抽吸收集分离的固体，并用二异丙酯洗涤，得到呈白色粉末状的2-(4-硝基苄基)-4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1)(6.87g，86％)。

2-(4-氨基苄基)-2-(4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(2)：

用氯化铵(0.27g 4.97mmol)、锌粉(0.93g，14.20mmol)和水(1mL)处理化合物1(0.50g，1.32mmol)的甲醇(15mL)悬浮液。在80℃加热随之得到的灰色悬浮液1小时，使其冷却至室温。加入一铲硅藻土，然后过滤通过硅藻土垫片。用甲醇洗涤残余物，真空浓缩滤液，得到白色浆状物，将其收集在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅褐色油状的粗产物。经硅胶色谱，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到稠油状物，使其在室温下静置凝固。用乙酸乙酯和己烷研磨，得到白色粉末状的2-(4-氨基苄基)-4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基-乙酸甲酯(2)，将其通过抽吸收集(0.43g，93％)。

(4，6-二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基苄基)嘧啶-5-基)乙酸(3)：

用三乙胺(0.06mL，0.44mmol)处理化合物2(0.14g，0.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，然后用冰浴冷却。向其中滴加4-三氟甲基苯甲酰氯(0.07mL，0.44mmol)，使得到的反应混合物升温至室温。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物分配在二氯甲烷和水中。依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤分离的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色粉末状的粗产物，将其与二氯甲烷和二异丙酯一起研磨，并通过抽吸收集。将小份(0.11g)的该物质溶于四氢呋喃(8mL)中，并先用1N氢氧化钠(2mL)处理，接着用足量的甲醇处理，得到均匀混合物(约0.5mL)。在室温下搅拌18小时之后，在真空中除去挥发性物质，用水(1mL)稀释如此得到的白色悬浮液，在冰浴中冷冻，并用3N盐酸酸化至弱酸性(pH约为5)。通过抽吸收集如此得到的分离的固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色粉末状的(4，6-二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基苄基)嘧啶-5-基)乙酸(3)(0.08g，80％)。

方案2：不对称二-烷硫基嘧啶化合物的制备

式6的化合物可以通过下述方法制备：使化合物4与硫脲在回流甲醇中反应，用1N NaOH(aq)处理产物，接着用AcOH酸化，得到化合物5。碱化化合物5，接着用1当量的不同烷化剂连续处理，得到其中R3a≠R3b的不对称化合物。随后，根据上述方案1反应，得到式6的最终化合物。

方案3：4-氨基-6-硫代嘧啶化合物的制备

式9的化合物可以通过下述步骤制备。在室温下，使化合物4与式HNR7R8的胺在乙腈中反应，得到式7的化合物，如方案1和/或2，可以将其转变成式8的化合物(硫脲、MeOH、回流；然后1NNaOH，烷化剂)和式9的化合物。

方案4：另外的4-取代的-6-硫代嘧啶化合物的制备.

可以通过在方案1的第一个步骤中，用式10的化合物代替(CH₃CO₂)₂CHCH₂CO₂CH₃来制备式12的化合物。根据方案1的其它步骤使式11的化合物反应，得到式12的化合物。

同位素富集的化合物的制备

本发明提供的化合物的同位素富集类似物通常可以根据上述步骤制备，其中用同位素富集的试剂代替一种或多种所使用的试剂。同位素富集的试剂是市售可获得的，或者通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。以下为用于制备示例性同位素富集化合物的一般方案：

方案5：氘类似物的制备

可以例如通过将市售可获得的化合物13酯化成化合物14，接着使化合物14与丙二酸二乙酯反应来制备式15的化合物。

然后，通过在方案1的第一个步骤中，用化合物15代替(CH₃CO₂)₂CHCH₂CO₂CH₃，来制备氘代二-烷硫基嘧啶化合物，如下所示：

或者，氘化的二-烷硫基嘧啶化合物可以通过市售可获得的碘代甲烷-d3或溴甲烷-d3并按照方案1的合适的步骤制备，如下所示：

也可以经由质子-氘平衡交换，在具有可交换质子(例如胺N-H和羟基O-H)的各个位点将氘加入到本发明提供的化合物中。通过质子-氘交换引入氘的方法是本领域已知的。

方案6：碳-13类似物的制备.

可以例如通过将市售可获得的化合物16酯化成化合物17，接着使化合物17与丙二酸二乙酯反应来制备式18的化合物。

然后，通过在方案1的第一个步骤中，用化合物18代替(CH₃CO₂)₂CHCH₂CO₂CH₃来制备本发明提供的二-烷硫基嘧啶化合物的碳-13类似物，如下所示：

或者，可以使用下述市售可获得的试剂，使用方案6的方法制备本发明提供的二-烷硫基嘧啶化合物的其它碳-13类似物：

方案5和6的方法仅仅是可用于制备本发明提供的化合物的同位素富集类似物的方法实例。可以使用常规化学反应由市售可获得的同位素富集试剂来制备本发明提供的化合物的其它同位素富集类似物，和/或可以由本领域技术人员已知的常规化学反应制备。

药物组合物

本发明还提供药物组合物，其包含作为活性药物成分的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，例如具体的给药方式、赋形剂对活性成分的溶解性和稳定性的影响、及剂型的性质。

本发明提供的药物组合物可以单位剂量形式或多剂量形式提供。本文使用的单位剂量形式指本领域已知的适于施用于人类和动物个体并分别包装的物理性分散单元。各个单位剂量包含足够产生期望治疗效果的预定量活性成分以及需要的药物载体或赋形剂。单元位剂量形式的实例包括安瓿、注射器，以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以部分施用或多份施用。多剂量形式是包装在一个容器中的多个相同的单位剂量形式，以分离的单位剂量形式施用。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶、或品脱或加仑的瓶。

本发明提供的化合物可以单独施用，或者与一种或多种本发明提供的其它化合物、一种或多种其它活性成分联合施用。包含本发明提供的化合物的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外和表面施用的各种剂型。所述药物组合物还可以配制成改良释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速和快速释放、靶向释放、程序性释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Deliver Technology，Rathbone等人编著，Drugsand the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；Vol.126)。

本发明提供的药物组合物可以一次性施用或以时间间隔多次施用。应当理解治疗的精确剂量和持续时间可以随待治疗患者的年龄、体重和病症而变化，并且可以使用已知的试验设计凭经验确定或者通过体内或体外试验或诊断数据推测确定。应当进一步理解对于任何特定的个体，具体的剂量方案应当根据个人需要和施用制剂或监督施用制剂的人员的专业判断随时间调节。

口服施用

本发明提供的药物组合物可以以用于口服施用的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的，口服施用也包括口腔、舌头和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于：片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭剂、含片、扁囊剂、丸粒剂、加药口香糖、颗粒剂、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液、乳剂、混悬剂、溶液、薄片剂、散剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，所述药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移阻止剂、甜味剂和增香剂。

粘合剂或造粒剂赋予片剂粘结性，以使片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于：淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然树胶和合成树胶，例如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐；角叉菜提取物、Panwar胶、印度树胶、洋车前子壳的胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。所述粘合剂或填充剂在本发明提供的药物组合物中的存在量为约50至约99％重量。

合适的稀释剂包括但不限于：磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、无水淀粉和糖粉。某些稀释剂例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足量存在时，可以赋予一些压制片可在口腔中咀嚼崩解的合适性质。这样的压制片可以用作咀嚼片。

合适的崩解剂包括但不限于：琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘果肉；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素；交联聚合物，例如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如淀粉羟乙酸钠；聚克立林钾；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；及其混合物。崩解剂在本发明提供的药物组合物中的含量根据制剂的类型变化，本领域普通技术人员可以容易地判断。本发明提供的药物组合物可以包含约0.5至约15％或约1至约5％重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；甘油，例如山萮酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或二氧化硅凝胶剂，例如200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和(Cabot Co.of Boston，MA)；及其混合物。本发明提供的药物组合物可以包含约0.1至约5％重量的润滑剂。

合适的助流剂包括：胶状二氧化硅、(Cabot Co.ofBoston，MA)、和不含石棉的滑石。着色剂包括任一种混悬在氧化铝水合物中的经批准认证的水溶性FD&C染料和非水溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀为水溶性染料吸附在重金属水合氧化物的组合，形成不溶形式的染料。增香剂包括从植物例如果实中提取的天然增香剂，以及产生令人愉快的味觉的合成化合物的混合物，例如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油、和人工甜味剂例如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如20)、泊洛沙姆(例如F68)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(例如80)和油酸三乙醇胺酯。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解许多载体和赋形剂即使在同一制剂中也可以起到几种功能。

本发明提供的药物组合物可以提供为压制片、研磨片、可咀嚼锭剂、快速溶解片、复压片或肠包衣片、糖包衣或膜包衣片。肠包衣片是用有抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包裹的压制片，其可有利于掩盖令人不愉快的味道或气味和防止片剂氧化。膜包衣片为用水溶性物质的薄层或膜包裹的压制片。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。复压片为通过不止一个压缩周期制备的压制片，包括多层片和压制包衣片或干包衣片。

所述片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的单独的活性成分或与本文描述的一种或多种载体或赋形剂一起制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂特别地用于形成咀嚼片和锭剂。

本发明提供的药物组合物可以提供为软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中；因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂以预防微生物生长。合适的防腐剂为如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包裹在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯的溶液和混悬剂。包含这样溶液的胶囊可以如在美国专利号4,328,245、4,409,239、和4,410,545中描述的制备。所述胶囊也可以如本领域技术人员已知的进行包被，以改善或维持活性成分的溶出。

本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，所述剂型包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。

其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于，包含本发明提供的活性成分和二烷基化单-烷撑二醇或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-烷撑二醇或聚-烷撑二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

本发明提供的用于口服施用的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统提供。可以如美国专利号6,350,458中描述的制备胶束剂型。

本发明提供的药物组合物可以提供为重构成液体剂型的非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

在所有上述剂型中可以使用着色剂和增香剂。

本发明提供的药物组合物可以配制成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害所期望的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充所期望的作用的物质，例如抗酸剂、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂共同配制。

B.肠胃外施用

本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入而进行肠胃外施用，以表面或全身给药。如本文使用的肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。

本发明提供的药物组合物可以被配制成适于肠胃外施用的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适于注射剂前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，同上)。

预期用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性赋形剂、水可混溶赋形剂、非水性赋形剂、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性赋形剂包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。非水性赋形剂包括但不限于植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油、椰子油的中链甘油三酯、和棕榈种子油。水溶性赋形剂包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex，Lenexa，KS)。

本发明提供的药物组合物可以配制成用于单剂量或多剂量施用。所述单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。

在一实施方案中，所述药物组合物以即用无菌溶液提供。在另一实施方案中，所述药物组合物以无菌干燥水溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，在使用前用赋形剂重构。在另一实施方案中，所述药物组合物提供为即用无菌混悬剂。在另一实施方案中，所述药物组合物提供为无菌干燥不溶性产品，在使用前用赋形剂重构。在另一实施方案中，所述药物组合物提供为即用无菌乳剂。

本发明提供的药物组合物可以配制成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序性释放形式。

所述药物组合物可以配制成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用于作为植入的贮库施用。在一实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被外部聚合膜所包围，所述外部聚合膜不溶于体液中，但是允许药物组合物中的活性成分扩散通过。

合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

合适的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离子键聚合物、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.表面施用

本发明提供的药物组合物可以表面施用于皮肤、口腔或粘膜。如本文使用的表面施用包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼部、耳、透皮、鼻腔、阴道、尿道、呼吸系统和直肠施用。

本发明提供的药物组合物可以配制成适于表面施用获得局部作用或全身作用的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带、皮肤贴剂。本发明提供的药物组合物的表面制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。

适用于本发明提供的表面制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性赋形剂、水溶性赋形剂、非水性赋形剂、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

所述药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声导入、和显微针或无针注射(例如POWDERJECT^TM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECT^TM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR))来进行表面施用。

本发明提供的药物组合物可以以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂赋形剂包括油脂性基质或者烃类基质，包括猪油、安息香化的猪脂、橄榄油、棉籽油、白凡士林及液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)；可乳化基质或可吸收基质，例如亲水性凡士林、硫酸羟基硬脂精和无水羊毛脂；水可除去性基质，例如亲水性软膏；水溶性软膏基质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂基质，油包水(W/O)型乳剂或水包油型(O/W)乳剂基质，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些赋形剂为软化剂，但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。

合适的乳膏剂基质可以为水包油型或油包水型。乳膏剂赋形剂可以是水可洗除型，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常由凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相的体积通常但不是绝对高于油相，并且通常包含湿润剂。乳膏剂中的乳化剂可以是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。

凝胶剂为半固体、悬浮类型的系统。单相凝胶剂包含基本上均匀分布在液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚亚烷基、亲水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和甲基纤维素；树胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可以加入分散剂例如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械搅拌和/或搅拌使胶凝剂分散在其中。

本发明提供的药物组合物可以以栓剂(suppositories)、子宫托、栓剂(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式，经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(同上)中描述的常规方法制备。

直肠、尿道和阴道栓剂为用于插入人体腔孔的固体，其在常温下是固体，但是在体温下熔融或软化将活性成分释放到腔孔内。在直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括赋形剂，例如硬化剂，当与本发明提供的药物组合物配制时，其产生接近体温的熔点；以及如本文描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的赋形剂包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及合适的脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，水凝胶例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油胶。可以使用多种赋形剂的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制法或模压法制备。直肠和阴道栓剂的通常重量为约2至3g。

本发明提供的药物组合物可以以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入物的形式眼眶内施用。

本发明提供的药物组合物可以经鼻内或吸入至呼吸道施用。所述药物组合物可以单独或者与合适喷射剂例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷一起，以气雾剂或溶液形式提供，使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器例如使用电水动力产生微小烟雾的雾化器、或喷酒器递送。所述药物组合物还可以单独或与惰性载体例如乳糖或磷脂一起，以用于吹入的干粉剂和滴鼻剂提供。对于鼻内使用，所述粉剂可以包括生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

在加压容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷酒器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇，含水乙醇，或用于分散、增溶或延长本发明提供的活性成分释放的合适的其它试剂，喷射剂作为溶剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸(oligolactic acid)。

本发明提供的药物组合物可以被微粉化至适于吸入递送的粒径，例如50微米或更小，或约10微米或更小。这样粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉末化方法制备，所述方法例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压匀浆化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以被配制成包含本发明提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末状基质，例如乳糖或淀粉；和功能调节剂，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本发明提供的用于吸入/鼻内施用的药物组合物可以进一步包含合适的增香剂，例如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠。

本发明提供的用于表面施用的药物组合物可以被配制成立即释放或改良释放的形式，包括延迟释放、延缓释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序性释放形式。

D.改良释放

本发明提供的药物组合物可以被配制成改良释放剂型。如本文使用的术语“改良释放”指当通过相同的途径给药时，其中活性成分的释放速率和位点与立即释放剂型不同的剂型。改良释放剂型包括延迟释放、延缓释放、延长释放、持续释放、脉动或脉冲释放、控制释放、加速和快速释放、靶向释放、程序性释放和胃滞留剂型。改良释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种改良释放装置和方法制备，所述装置和方法包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多态性来改变。

改良释放的实例包括但不限于，美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、和6,699,500中所描述的那些。

1.基质控释装置

本发明提供的改良释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人，“Encyclopedia of ControlledDrug Delivery”第2卷，Mathiowitz编辑，Wiley，1999)。

在一实施方案中，本发明提供的改良释放剂型的药物组合物是使用可侵蚀性基质装置配制的，其为水可膨胀性、可侵蚀性或可溶性聚合物，包括天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。

用于形成可侵蚀性基质的物质包括但不限于：壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰多糖；琼脂胶、阿拉伯胶、梧桐胶、豆角胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

在另一实施方案中，所述药物组合物是用非可侵蚀性基质装置配制的。活性成分溶解或分散在惰性基质中，一旦给药，其主要通过扩散穿过惰性基质来释放。适用于非可侵蚀性基质装置的物质包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离子键聚合物、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物；以及亲水性聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释系统中，例如，期望的释放动力学可以经由所用聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的颗粒粒径、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其它赋形剂控制。

本发明提供的改良释放剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，所述方法包括直接压片、干法制粒或湿法粒法之后压制，熔融制粒之后压制。

2.渗透控释装置

本发明提供的改良释放剂型的药物组合物可以使用渗透控释装置制造，所述渗透控释装置包括一室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核芯系统(extruding core system)(ECS)。通常，这样的装置具有至少两个部分：(a)核芯，其包含活性成分；和(b)具有至少一个递送端口的半透薄膜，其包囊所述核芯。所述半透薄膜控制水从所用的水相环境中流入所述核芯，以便通过挤压穿过递送端口引起药物释放。

除了活性成分之外，所述渗透装置的核芯任选地包含渗透剂，其产生将水从所用环境中转运到装置核芯的驱动力。一种类型的渗透剂为水可膨胀的亲水性聚合物，其被称为“渗透性聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯和丙烯聚合物、多糖例如海藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。

另一种类型的渗透剂为酶原，其能够吸取水而影响周围包衣内外的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。

可以采用不同溶出速率的渗透剂以影响活性成分最初从剂型中释放的快速性。例如非晶形糖，例如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在最初的几个小时内提供较快地递送，以迅速产生期望的治疗效果，然后逐渐、持续地释放剩余量，以保持治疗或预防作用的期望水平。在这种情况下，活性成分按替代被代谢和排泄的活性成分量的速率释放。

所述核芯也可包含多种如本文描述的其它赋形剂和载体，以增强所述剂型的性能或提高稳定性或加工性。

用于形成半透膜的物质包括各种等级的丙烯、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，所述纤维素衍生物在生理学相应pH下为水可渗透的和水不溶性的，或者通过化学改变例如交联可容易地转变成水不溶性的。用于形成所述包衣的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、纤维素二醋酸酯、三醋酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对-甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三醋酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、豆角胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙烯基乙酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯与聚(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中气孔基本上被气体充满，并且没有被水介质润湿，但是其是水蒸汽可渗透的，如在美国专利号5,798,119中公开的。这种疏水但水蒸汽可渗透的膜典型地由疏水性聚合物组成，所述疏水性聚合物例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送端口可以在进行包衣后通过机械打孔或激光打孔形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性物质填料，或者通过使核芯凹陷处较薄膜部分裂开形成。另外，递送端口可以是在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开类型的不对称膜包衣的实例。

释放的活性成分的总量和释放速率基本上可以经由半透膜的厚度和孔隙率、核芯的组分以及递送端口的数量、大小和位置调节。

渗透控释剂型的药物组合物可以进一步包含本文描述其它常规赋形剂，以提高制剂的性能或加工性。

所述渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。

在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物被配制成AMT控释剂型，其包括包裹核芯的不对称渗透膜，所述核芯包含活性成分及其它药学上可接受的赋形剂。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。所述AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，所述常规方法和技术包括直接压片、干法制粒、湿法制粒和浸渍包衣方法。

在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物被配制成ESC控释剂型，其包括包裹核芯的渗透膜，所述核芯包含活性成分、羟乙基纤维素及其它药学上可接受的赋形剂。

3.多颗粒控释装置

本发明提供的改良释放剂型的药物组合物可以被制备成多颗粒控释装置，其包括多种微粒、颗粒或小丸，直径为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。这样的多颗粒可以通过本领域技术人员已知的加工方法制备，所述加工方法包括湿法制粒和干法制粒、挤压/滚圆法、滚筒压制、熔融凝固和喷涂种子核芯(spray-coating seed cores)。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。

可以将如本文描述的其它赋形剂与所述药物组合物混合，以帮助加工和形成所述多颗粒。所得颗粒本身可以构成所述多颗粒装置，或者可以用多种成膜物质包衣，所述成膜物质为例如肠道聚合物、水可膨胀的和水溶性聚合物。所述多颗粒可以被进一步加工成胶囊或片剂。

4.靶向递送

本发明提供的药物组合物也可以被配制成靶向待治疗个体的特定组织、受体或身体其它区域的递送系统，包括脂质体递送系统、再密封的红细胞递送系统和基于抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。

使用方法

在一实施方案中，提供一种治疗、预防或改善与CRTH2和/或一种或多种其它PGD₂受体相关的病症或疾病的一个或多个症状的方法，其包括向患有或疑似患有这样的病症或疾病的个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗、预防或改善对调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD₂受体有应答的病症或疾病的一个或多个症状的方法，其包括向患有或疑似患有这样的病症或疾病的个体施用治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或组合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种治疗、预防或改善由CRTH2和/或一种或多种其它PGD₂受介导的的病症或疾病的一个或多个症状的方法，其包括向患有或疑似患有这样的病症或疾病的个体施用治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或组合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗、预防或改善嗜酸性细胞相关疾病的一个或多个症状的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体、或其药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗、预防或改善嗜碱性细胞相关疾病的一个或多个症状的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体、或其药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗、预防或改善炎症疾病的一个或多个症状的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本发明提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；或其药物组合物。

本发明提供的一种或多种化合物可治疗的病症和疾病包括但不限于：(1)炎症或过敏性疾病，包括全身过敏反应和超敏反应病症、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫叮咬过敏、食物过敏(包括乳糜泻等)和肥大细胞增生病；(2)炎性肠疾病，包括克隆氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎；(3)血管炎和白塞综合征；(4)牛皮癣和炎症性皮肤病，包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病症(包括人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染引起的病毒性皮肤病症)，细菌、真菌、及其它寄生虫皮肤病症，和皮肤红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸性系统过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏反应性肺病和慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、格雷夫斯病和肾小球肾炎；(7)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，例如皮肤移植排斥、实体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管疾病，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管疾病，包括外伤性脑损伤、中风、局部缺血性再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血液癌和淋巴系统癌；(12)纤维变性、结缔组织疾病和结节病；(13)生殖器和生殖病症，包括勃起功能障碍；(14)胃肠病症，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经系统疾病，包括阿尔茨海默病；(16)睡眠障碍，包括失眠、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合征和Pickwick综合征；(17)疼痛；(18)肾病症；(19)眼部病症，包括青光眼；和(20)感染性疾病，包括HIV。

在某些实施方案中，所述疾病选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增生病、超IgE综合征、全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱性细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。

在某些实施方案中，所述疾病或病症选自哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性梗阻性肺病、或过敏性结膜炎。

在某些实施方案中，所述疾病为Churg-Strauss综合征或鼻窦炎。

根据待治疗的疾病和个体的情况，本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或表面(例如透皮或局部)给药途径施用，并可以单独或与适于各个给药途径的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制在合适的剂量单元中。还提供施用贮库制剂中的本发明提供的化合物，其中活性成分按预定的时间释放。

在治疗、预防或改善哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植物排斥、炎症性肠病、癌症、或与CRTH2和/或一种或多种其它PGD₂受体相关的其它病症、障碍或疾病的一个或多个症状中，合适的剂量通常为约0.001至100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约75mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.5至约25mg/kg/天、或约1至约20mg/kg/天，其可以以单剂量或多剂量施用。在该范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5、或0.5至5.0、1至15、1至20、或1至50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.001至100mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.01至约75mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.1至约50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.5至约25mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平为约1至约20mg/kg/天。

对于口服施用，所述药物组合物可以以片剂形式提供，所述片剂包含1.0至1,000mg的活性成分，特别地为约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg活性成分，根据情况调整施用于待治疗患者的剂量。所述组合物可以按照每日1至4次的方案给药，包括每日一次、二次、三次和四次。

然而，应当理解，对于任何具体患者，特定剂量水平和剂量频率可以变化，这取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长短，患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食，给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和进行治疗个体。

联合治疗

本发明还提供一种调节CRTH2和/或一种或多种其它PGD₂受体的方法，包括用一种或多种本发明提供的化合物或组合物接触所述受体。在一实施方案中，所述受体由细胞表达。

本发明提供的化合物也可以与对治疗、预防或改善下述疾病或病症的一个或多个症状中有益的其它试剂一起或与联合使用，所述疾病或病症是本发明所提供化合物有益的，包括哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植物排斥、炎症性肠病、癌症和其它上述病症。

与本发明提供的化合物联合使用的其它活性剂包括但不限于：白细胞介素(例如IL-4和IL-5(例如参见Leckie等人2000 Lancet 356：2144))的灭活抗体(例如单克隆的或多克隆的)；可溶性趋化因子受体(例如重组的可溶性IL-4受体(Steinke和Borish 2001 Respiratory Research 2：66))；趋化因子受体调节剂，包括但不限于CCR1(例如CP-481,715(Gladue等人J BiolChem 278：40473))、CCR3(例如UCB35625(Sabroe等人，J Biol Chem 2000275：25985)和CCR5的拮抗剂；组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂(即，能够阻断、抑制、减少或以别的方式阻止组胺及其受体相互作用的任何化合物)，包括但不限于阿司咪唑(asternizole)、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴化非尼拉敏、卡比沙明、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、塞庚啶、脱碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、右氯苯那敏、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、米安舍林、咪唑斯汀、诺柏斯汀、去甲阿司咪唑、noraztemizole、非尼拉敏、哌香豆司特、异丙嗪、吡拉明、替美斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、和曲普利啶，白细胞三烯D4受体拮抗剂/白细胞三烯拮抗剂/LTD4拮抗剂(即，能够阻断、抑制、减少或以别的方式阻止白细胞三烯和Cys LTI受体之间相互作用的任何化合物)，包括但不限于：扎鲁司特、孟鲁司特、孟鲁司特钠普仑司特、伊拉司特和泊比司特；PGD₂受体拮抗剂，包括但不限于具有PGD₂拮抗活性的化合物；VLA-4拮抗剂；皮质类固醇，例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙(prenisolone)、曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松、和皮质类固醇类似物例如布地奈德；免疫抑制剂，例如环胞菌素(环胞菌素A、)、他克莫司(FK-506，)、雷帕霉素(西罗莫司，及其它FK-506类型的免疫抑制剂，和麦考酚酯，例如麦考酚酸吗乙酯非甾体抗哮喘药，例如β-2-激动剂(例如特布他林、奥西那林、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β-2-激动剂-皮质类固醇组合(例如沙美特罗-氟替卡松福莫特罗-布地奈德)、茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托铵、异丙托溴铵、白细胞三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY1005)；非甾体抗炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥昔平酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(例如氟芬那酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、二苯基羧酸酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(例如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯类(例如乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔罗非考昔伐地考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和芦米考昔(lumiracoxib)；IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-I)；阿片类镇痛药，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、氧吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛；抗血栓形成剂，例如血栓溶解剂(例如链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻滞药(例如阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动剂(例如异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张药(例如硝普钠、盐酸尼卡地平、硝化甘油和依那普利)；抗糖尿病剂，例如胰岛素和胰岛素模拟物，胰岛素衍生物例如例如磺酰脲类例如格列本脲、美格列奈(meglinatide)、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲)，双胍类例如二甲双胍氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)、恶唑烷二酮、糖苷酶抑制剂(例如米格列醇或阿卡波糖)，胰岛素敏化剂包括但不限于噻唑啉酮化合物(例如罗格列酮曲格列酮环格列酮、吡格列酮(和恩格列酮)；胰高血糖素拮抗剂；GLP-1激动剂、毒蜥外泌肽(exendin)-4；exenatine；钾通道开放剂；HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、替奎安和帕马苷)；贝特类，例如例如非诺贝特、氯贝丁酯和苯扎贝特；干扰素β的罗苏伐他汀制剂(干扰素β-I.α、干扰素β-I.β)；金化合物例如金诺芬和金硫葡糖；TNF抑制剂，例如依那西普抗体治疗剂例如orthoclone(OKT3)、达珠单抗巴利昔单抗英夫利昔单抗和D2E6TNF抗体；润滑剂或软化剂，例如凡士林和羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(例如卡泊三烯和卡泊三醇PUVA、地蒽酚阿维A酯和异维A酸；多发性硬化症治疗剂例如干扰素β-I.β干扰素β-I.α硫唑嘌呤格拉默乙酸酯糖皮质激素(例如泼尼松龙)和环磷酰胺；及其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前药，DNA-烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸拮抗剂和5-氟尿嘧啶(一种嘧啶拮抗剂))、微管干扰剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱、诺考达唑和长春瑞滨)、DNA插入剂(例如多柔比星、道诺霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂例如羟基脲、DNA交联剂例如丝裂霉素C、激素疗法(例如他莫昔芬和氟他胺)和细胞生长抑制剂，例如伊马替尼(ST 1571、)和利妥昔单抗

在一实施方案中，本发明提供的化合物可以与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757联合给药。在另一实施方案中，本发明提供的化合物可以与以下物质联合给药：胆汁酸吸收抑制剂(参见例如美国专利号6,245,744或美国专利号6,221,897)，例如HMR 1741；CETP抑制剂，例如JTF-705；聚合胆汁酸吸收剂，例如消胆胺、考来维仑；LDL受体诱导物(参见美国专利号6,342,512)，例如HMR1 171、HMR1586；ACAT抑制剂，例如阿伐麦布；抗氧化剂，例如OPC-14117；脂蛋白脂肪酶抑制剂，例如NO-1886；ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-204990；角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494；脂蛋白(a)拮抗剂，例如CI-1027；烟酸；脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Alli)；免疫抑制药物，例如环孢素A、取代的黄嘌呤(例如甲基黄嘌呤例如戊氧基茶碱)、他克莫司、雷帕霉素(及其衍生物)、来氟米特(或其主要活性代谢产物A771726或其类似物丙二腈酰胺)、麦考酚酸及其盐(包括以商品名销售的其钠盐)、肾上腺皮质类固醇类(例如地塞米松、甲泼尼龙、甲氨蝶呤、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙及其药学上可接受的盐)、硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巯基嘌呤、咪唑立宾、氯喹、羟氯喹和具有免疫抑制性质的单克隆抗体；免疫调节剂，例如醋孟南、氨普立糖、布西拉明、二硫卡钠、咪喹莫特、异丙肌苷干扰素-β、干扰素-γ、蘑菇多糖、左旋咪唑、匹多莫德、罗莫肽、platonin、丙考达唑、丙帕锗、胸腺调节素、胸腺喷丁和乌苯美司。

在另一实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗哮喘或运动诱发的哮喘的试剂联合给药，所述试剂包括但不限于：沙丁胺醇倍氯米松布地奈德色甘酸特布他林奥西那林茶碱茶碱乙二胺麻黄碱、肾上腺素、氟尼缩松氟替卡松levabuterol毛他松(mometazone)孟鲁司特钠奈多罗米曲安西龙非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙美特罗、比托特罗、二羟丙茶碱二羟丙茶碱/愈创甘油醚Primatene吡布特罗扎鲁司特或齐留通

在另一实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗多发性硬化症的试剂联合给药，所述试剂包括但不限于：倍他米松氢化可的松氢化可的松琥珀酸钠促皮质激素甲泼尼龙甲基泼尼松龙琥珀酸钠地塞米松曲安西龙曲安奈德、泼尼松龙干扰素β-1a干扰素β-1b巴氯芬格拉默丹曲洛林钠盐米托蒽醌、盐酸米托蒽醌那他珠单抗替扎尼定金刚烷胺、肉毒梭菌毒素环磷酰胺或环庚二烯(cycloheptadine)。

在另一实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗炎症性肠病的试剂联合给药，所述试剂包括但不限于：阿达木单抗洛哌丁胺(PeptoDiarrhea)、硫唑嘌呤倍他米松、氢化可的松促皮质激素甲泼尼龙地塞米松奥沙拉嗪色甘酸曲安西龙巯基嘌呤或泼尼松龙

在另一实施方案中，本发明提供的化合物可以与用于治疗移植排斥反应的试剂组合给药，所述试剂包括但不限于：倍他米松氢化可的松促皮质素甲泼尼龙地塞米松曲安西龙(环孢霉素A莫罗单抗(Orthoclone)、他克莫司或泼尼松龙

这样的其它试剂或药物可以通过其常用途径和用量与本发明提供的化合物或组合物同时或顺序给药。当本发明提供的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可以使用包含这样的其它药物与本发明提供的化合物的药物组合物，但这不是必需的。因此，本发明提供的药物组合物包括除了包含本发明提供的化合物之外，还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的那些药物组合物。

本发明提供的化合物与第二种活性成分的重量比是可变的，其取决于每种成分的有效剂量。通常，使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明提供的化合物与NSAID联合时，本发明提供的化合物与NSAID的重量比可以为约1,000∶1至约1∶1,000，或约200∶1至约1∶200。本发明提供的化合物与其它活性成分的组合通常也在前述范围之内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。