改进的瑞巴派特中间体的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910022114.5	申请日：	2009.04.21
公开号：	CN101870674A	公开日：	2010.10.27
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权质押合同登记的注销IPC(主分类):C07D 215/227授权公告日:20120418申请日:20090421登记号:2015990000694出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司解除日:20160825\|\|\|专利权质押合同登记的注销IPC(主分类):C07D 215/227授权公告日:20120418申请日:20090421登记号:2014990000675出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司解除日:20150811\|\|\|专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07D 215/227登记号:2015990000694登记生效日:20150818出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司发明名称:改进的瑞巴派特中间体的制备方法申请日:20090421授权公告日:20120418\|\|\|专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07D 215/227登记号:2014990000675登记生效日:20140820出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司发明名称:改进的瑞巴派特中间体的制备方法申请日:20090421授权公告日:20120418\|\|\|专利权质押合同登记的注销IPC(主分类):C07D 215/227授权公告日:20120418申请日:20090421登记号:2013990000487出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司解除日:20140819\|\|\|专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07D 215/227登记号:2013990000487登记生效日:20130723出质人:陕西大生制药科技有限公司质权人:西安创新融资担保有限公司发明名称:改进的瑞巴派特中间体的制备方法申请日:20090421授权公告日:20120418\|\|\|专利权的转移IPC(主分类):C07D 215/227变更事项:专利权人变更前权利人:陕西大生化学科技有限公司变更后权利人:陕西大生制药科技有限公司变更事项:地址变更前权利人:710075 陕西省西安市高新区沣惠南路2号杰座广场906号变更后权利人:710075 陕西省西安市高新区沣惠南路2号杰座广场登记生效日:20121203\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 215/227申请日:20090421\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D215/227	主分类号：	C07D215/227
申请人：	陕西大生化学科技有限公司
发明人：	白振奎; 杨刚利
地址：	710075 陕西省西安市高新区沣惠南路2号杰座广场906号
优先权：
专利代理机构：	西安文盛专利代理有限公司 61100	代理人：	佘文英
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内容摘要

本发明提供一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，以中间体(2)和中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间5-7小时，收率85-92％，产物纯度大于98.5％，反应条件温和，操作简便，该方法能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。

权利要求书

1.一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，其特征是以中间体(2)和中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间5-7小时，收率85-92％，产物纯度大于98.5％其中中间体(2)、中间体(3)、DMF和NaOH重量之间存在如下关系：中间体(2)∶中间体(3)∶DMF∶NaOH＝1∶1.05∶5∶0.25。

说明书

改进的瑞巴派特中间体的制备方法

技术领域

本发明提供了一种治疗胃溃疡药物瑞巴派特中间体的制备方法。

背景技术

胃粘膜保护剂瑞巴派特(1)由日本大冢制药研制，其化学名称为：2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，1990年在日本上市，目前在欧美等国已普遍使用。

该药物与H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂抗溃疡机理不同，主要是通过增加胃粘膜血流量、前列腺素E2合成和胃粘液分泌、清除氧自由基等环节，促进消化道溃疡的愈合及炎症的改善，减少溃疡复发，并能提高对幽门螺杆菌的根除率。

瑞巴派特(1)的生产中，中间体(4)是必不可少的关键一步，US6680386，US2007249835，JP-A-60-19767等均以中间体(2)和中间体(3)与醇钠在绝对无水的醇中缩合，得到中间体(4)。

这样的缺点是原料、溶剂必须严格无水处理，反应过程也必须严格禁水带入；由于采用金属钠，非常的危险；而且，反应时间6-18小时，反应收率低30-45％，产物纯度低，需再精制一次。这样，成本相应提高很多。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，以固体氢氧化钠代替醇钠，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)代替无水乙醇，反应条件温和，操作简便，该方法能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。

具体的制备方法如下：

其中中间体(2)∶中间体(3)∶DMF∶NaOH＝1∶1.05∶5∶0.25(重量比)。

室温下先加入DMF，搅拌下加入NaOH，搅拌一段时间后，降温至15℃，加入中间体(3)，再搅拌一段时间，同温下加入中间体(2)，反应2小时，升温至30℃，反应3小时，冷却至10℃左右，搅拌一小时，析出，过滤，水洗即可得高纯度、高收率的中间体(4)。DMF母液可以回收使用。

本发明以中间体(2)与中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间5-7小时，收率85-92％，产物纯度高(大于98.5％)。本反应条件温和，操作简便，该方法能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

水浴下，250mL三口烧瓶中加入DMF75mL，冷却至20℃，搅拌下缓缓加入NaOH 2.8g，加完继续搅拌30分钟，降温至10-15℃，一次性加入中间体(3)13.5g，加完再搅拌30min，然后加入中间体(2)12.4g，15℃下搅拌2小时。升温至30℃，再反应3小时。

冰水浴冷却至10℃，搅拌1小时，中间大量析出，过滤，滤饼用水洗涤至pH中性，得到白色粉末17.5g，收率90％，纯度98.83％(HPLC)。

实施例2

水浴下，3000mL三口烧瓶中加入DMF1500mL，冷却至20℃，搅拌下缓缓加入NaOH 56.0g，加完继续搅拌45分钟，降温至10-15℃，一次性加入中间体(3)270g，加完再搅拌30min，然后加入中间体(2)248g，15℃下搅拌2小时。升温至30℃，再反应3小时。

冰水浴冷却至10℃，搅拌1小时，中间大量析出，过滤，滤饼用水洗涤至pH中性，得到白色粉末345.7g，收率88.7％，纯度98.64％(HPLC)。