联苯酰胺四唑类化合物、 合成方法及用途 技术领域 本发明涉及医药技术领域， 是一类具有血管紧张素 II AT1 受体和内皮素受体 双重拮抗活性的化学结构新颖、 简单的 [[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基联苯酰胺四唑类化合物及其合成方法作为治疗心脑血管疾病的药物。
背景技术 心血管疾病发病率高， 并发症多而重， 严重威胁人类健康。非肽类血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 (ARB) 是作用于肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 的一类新型抗高血压药， 与血管 紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 相比， 降压作用更显著， 更有选择性的阻断 RAS， 且副作用小， 已被列为六大类抗高血压药物之一。
肾素 - 血管紧张素系统对调节人体血压、 体液平衡和电介质平衡方面具有重要的 作用， 它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素 I(Ang I， 十肽 )。 Ang I 在 血管紧张素转化酶 (ACE) 作用下， 转变为血管紧张素 II(AngII， 八肽 )。Ang II 有收缩血 管， 促进醛固酮分泌的作用， 它是高血压的主要诱因之一， 在高血压病的生理病理中起着重 要作用。血管紧张素 II 受体有四种亚型， 即 AT1、 AT2、 AT3、 AT4。以 AT1 和 AT2 为主， AT1 受 体几乎介导血管紧张素 II 受体的所有病理生理功能。AT2 受体亚型目前知道甚少， 据认为 可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素 II 受体拮抗剂作为针对 RAS 系 统抗高血压新药， 已表现出亲和力强、 选择性高、 口服有效、 半衰期长、 耐受性好等优点， 作 用直接， 副作用小。自 1994 年 DuPount/Merck 公司研发的第一个非肽类血管紧张素 II 受 体拮抗剂氯沙坦钾在瑞典上市以来， 到目前为止相继有缬沙坦、 坎地沙坦、 替米沙坦等 8 个 单方制剂和 3 个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有 50 多个， 它们大多 是以氯沙坦为先导化合物， 进行结构修饰和改造而获得的 AT1 受体拮抗剂。血管紧张素 II 受体拮抗剂在临床上的作用包括 ： 抗高血压、 抗心力衰竭、 抗血栓形成、 保护心、 脑、 肾和血 管， 另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明， ARB 还具有抑制肿瘤生长因 子 TGF-β 的作用。由于 ARB 降压效果显著， 尤其是对心血管疾病 的独特疗效， ARB 已成为 世界卫生组织 WHO 指定的降压药之一。
内皮素 (ET， 二十一肽 ) 是目前所发现的最强的缩血管因子， 其活性是血管紧 张素 II 的 10 倍。内皮素受体包括 ETA 和 ETB 两种亚型。内皮素受体拮抗剂可以用于 慢性心衰、 心肌缺血、 心律失常、 高血压、 肺动脉高压、 肾衰、 动脉粥样硬化等疾病。目前， Bristol-Myer-Squibb 公司开发的 ETA 受体拮抗剂 BMS-193884， 用于心衰和抗高血压等症 的治疗， 已进入 II 期临床研究。1995 年， Walsh 等发现了第一个对 AT1 和 ETA 受体都有 拮抗作用的 α- 苯氧基苯乙酰基酰胺四唑类化合物 L-746072。随着研究的深入， 2005 年 Murugesan 等发现对接内皮素受体拮抗剂 BMS-193884 和血管紧张素 II 受体拮抗剂依贝沙 坦的有效部位， 设计合成的化合物 BMS-346567 的药理实验结果显示其对 AT1 和 ETA 受体均 很好的拮抗作用， 对 AT1 和 ETA 的 Ki 值分别为 0.4±0.2nmol·L-1 和 9.3±0.9nmol·L-1。 从理想的角度考虑， 对两种受体都有作用的双重拮抗剂应该具有更好的降压、 抗心衰等作
用。近期的研究表明血管紧张素 II 浓度的上升会促进内皮素 -1 的合成， 增加缩血管活性 ； 内皮素 -1 水平的上升也会促进血管紧张素 II 的合成并增加缩血管活性， 血管紧张素 II 和 内皮素 -1 之间的双向正反馈机制是血管紧张素 II 受体和内皮素受体双重拮抗剂治疗高血 压的主要靶点。血管紧张素 II 受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素 II 受体和 ETA 受体兼有拮抗作用， 比单一的血管紧张素 II 或 ETA 受体拮抗剂疗效更好， 适应范围更广， 是 一类潜在的可用于高血压及并发症的药物。因此研究开发新型的 AT1 受体和 ETA 受体双重 拮抗剂， 已经成为国际上抗高血压药物研制的一个新方向。虽然至今只有 BMS-248360 和 BMS-346567 两个化合物进入临床前研究， 尚无一个真正的血管紧张素 II 受体和内皮素受 体双重拮抗剂药物上市， 但从理论上和临床前研究结果中可以推测， 与传统的血管紧张素 受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂相比， 血管紧张素 II 受体和内皮素受体双重拮抗剂对血 管紧张素 II 和 ETA 等多种因素引发的高血压会有显著疗效。 发明内容 本发明的目的是为了解决传统的血管紧张素受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂疗 效不高的问题， 提供一种 [[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基联苯酰胺四唑类化合物、 合成方法及用途。
本发明将目前降压效果最好的 AT1 受体拮抗剂替米沙坦的结构为模板， 联
苯 2′位采用酰胺四唑结构， 设计合成化学结构新颖、 简单的 [[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基联苯酰胺四唑类化合物， 其结构通式如下 ：
式中 R1 为吗啉乙基、 (4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基、 哌啶乙基、 吡咯烷乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 叔丁基、 苯基、 2- 甲氧基苯基、 苄基、 2- 甲氧基苄基、 3- 甲氧基苄基、 4- 甲氧基苄 基、 3， 4- 甲氧基苄基、 β- 苯乙基、 α- 苯乙基、 3- 甲氧基 -β- 苯乙基、 4- 甲氧基 -β- 苯乙 基、 2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基、 3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基、 2- 氟 -β- 苯乙基、 4- 氟 -β- 苯乙 基； M 为氢、 钾或钠。 本发明化合物制备方法如下 ： 1、 合成路线 ：2、 操作步骤 ：
在 N， N- 二甲基甲酰胺中加入化合物 A 和 B， 低温条件下加入叔丁醇钾得到化合 物 C， 化合物 C 和氢氧化钠在甲醇溶液中水解， 由盐酸酸化后得到羧酸化合物 D， 化合物 D 与 5- 氨基四唑反应得到酰胺四唑类化合物 E， 化合物 E 与碳酸钠反应得到酰胺四唑钠盐 F， 化 合物 E 与碳酸钾反应得到酰胺四唑钾盐 G。
所述的低温的范围优选为 10 ～ -10℃。
本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。
有益效果
本发明化合物化学结构新颖、 简单， 原料易得， 具有血管紧张素 II AT1 受体和内皮 素 ETA 受体双重拮抗活性， 可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物及其制剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明， 但本发明并不只限于下面的例子。
实施例 1
中间体 4′ -{[N-( 吗啉乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲 酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯的制备 ： 向 10mL 单口烧瓶中加入 1mLN， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)， N-( 吗啉乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 80.2mg(0.245mmol)， 于冰水浴条件下加入叔丁醇钾 30.1mg(0.282mmol)， 升温至室 温， 搅拌 30 分钟后， 降温至 0℃， 加入 2- 羧酸甲酯 -4′ - 溴甲基联苯 80.2mg (0.264mmol)， 升温至室温反应 3h。反应完毕后加入乙酸乙酯 10mL 稀释， 饱和食盐水洗 (3×10mL)， 无水 硫酸钠干燥有机层， 减压蒸除溶剂， 得到产物 104.3mg， 为无色粘稠状物质， 产率 65.1％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.18Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.36(t， J ＝ 7.21Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.84(t， J ＝ 7.12Hz， 2H)， 3.47(m， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.68(m， 4H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.93(m， 10H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 2
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲 1 酯。得到无色粘稠状物质 120.2mg， 产率 59.5％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J＝ 7.20Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 2.46(t， J ＝ 7.25Hz， 4H)， 2.56(s， 3H)， 2.67(t， J＝ 7.22Hz， 4H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 3.61(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.06 ～ 7.91(m， 10H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 3
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 哌啶乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 123.1mg， 产率 61.4％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.58(m， 6H)， 1.75(m， 2H)， 2.40(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 3.61(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.94(m， 10H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 4
条 件 同 实 施 例 1， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-( 吡 咯 烷 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 126.2mg， 产率 62.5 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 1.74(m， 2H)， 2.26(t， J ＝ 7.17Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.86(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.95(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.51(m， 2H)， 3.62(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.91(m， 10H)， 8.43(s， 1H)。 实施例 5
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 正丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 132.2mg， 产率 65.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 0.96 (t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.20(t， J ＝ 7.24Hz， 2H)， 3.63(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.07 ～ 7.89(m， 10H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 6
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 122.1mg， 产率 60.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.25(d， J ＝ 7.23Hz， 6H)， 1.76(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.95(m， 1H)， 5.55(s， 2H)， 7.08 ～ 7.89(m， 10H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 7
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 138.3mg， 产率 68.4％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 0.95(t， J ＝ 7.25Hz， 3H)， 1.32(m， 2H)， 1.59(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.53(m， 2H)， 3.60(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.11 ～ 7.92(m， 10H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 8
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 叔丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状
物质 118.2mg， 产率 58.6％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.85(m， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.97(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.61(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.94(m， 10H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 9
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 127.1mg， 产率 69.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.62(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.07 ～ 7.95(m， 15H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 10
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状 物质 131.2mg， 产率 64.8％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.78(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.20Hz， 2H)， 3.59(s， 3H)， 3.65(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.92(m， 14H)， 8.44(s， 1H)。 实施例 11
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-( 苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到无色粘稠状 1 物质 129.3mg， 产率 63.9％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.17Hz， 2H)， 3.60(s， 3H)， 4.31(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 12
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 132.2mg， 产率 65.1 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.47(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.12 ～ 7.86(m， 14H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 13
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 136.1mg， 产率 67.1 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.76(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.68(s， 3H)， 3.73(s， 3H)， 4.41(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.92(m， 14H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 14
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 122.1mg， 产率 60.3 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.69(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 4.46(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.90(m， 14H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 15
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 138.2mg， 产率 68.2 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.19Hz， 2H)， 3.67(s， 3H)， 3.72(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.42(s， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.93(m， 13H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 16
条 件 同 实 施 例 1， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 136.3mg， 产率 67.7 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.19Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.13Hz， 2H)， 3.65(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.99(m， 15H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 17
条 件 同 实 施 例 1， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(α- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 133.3mg， 产率 65.9 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.57(d， J ＝ 7.16Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.62(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 4.96(s， 1H)， 7.08 ～ 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 18
条 件 同 实 施 例 1， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(3- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲 1 酯。得到无色粘稠状物质 131.2mg， 产率 64.8％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.86(t， J＝ 7.22Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.50(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.88(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.68(m， 2H)， 3.76(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.05 ～ 7.94(m， 14H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 19
条 件 同 实 施 例 1， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(4- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲 1 酯。得到无色粘稠状物质 130.2mg， 产率 64.5％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J＝ 7.23Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.11Hz， 2H)， 3.47(m， 2H)， 3.58(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.90(m， 14H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 20
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲 1 酯。得到无色粘 稠状物质 128.1mg， 产率 63.7％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J＝ 7.25Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.71(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.87(m， 13H)， 8.43(s， 1H)。
实施例 21
条件同实施例 1， 制备中间体 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲 1 酯。得到无色粘稠状物质 127.2mg， 产率 63.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J＝ 7.22Hz， 3H)， 1.77(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.21Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 3.61(s， 3H)， 3.73(s， 3H)， 3.79(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.91(m， 13H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 22
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 130.3mg， 产率 64.2 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.14Hz， 2H)， 3.53(m， 2H)， 3.66(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.13 ～ 7.85(m， 14H)， 8.44(s， 1H)。
实施例 23
条件同实施例 1， 制备中间体 4′ -{[N-(4- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸甲酯。得到 1 无色粘稠状物质 132.2mg， 产率 65.7 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.56(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.08 ～ 7.96(m， 14H)， 8.45(s， 1H)。
实施例 24
4 ′ -{[N-( 吗 啉 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸的制备 ： 将 80.2mg(0.240mmol)4′ -[(7- 甲 基 -N-2-( 吗啉乙基 )-2- 丙基 - 苯并咪唑 -5- 甲酰胺 -3- 基 ) 甲基 ]-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧 酸甲酯 5mL 甲醇和 10％的 KOH 冷溶液 4mL 混合， 加热回流反应 2h， 冷却， 过滤， 减压蒸除甲 醇， 用 2mol/L 的冷盐酸调节 pH ＝ 5， 析出大量白色絮状沉淀， 过滤， 水洗， 干燥， 得到白色固 1 体 0.7g， 产率 60.5 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.18Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.36(t， J ＝ 7.21Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.84(t， J ＝ 7.12Hz， 2H)， 3.47(m， 2H)， 3.68(m， 4H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.93(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 12.715(br， 1H)。
实施例 25
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 1 得 到 白 色 固 体 120.2mg， 产 率 59.5 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 2.46(t， J ＝ 7.25Hz， 4H)， 2.56(s， 3H)， 2.67(t， J ＝ 7.22Hz， 4H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.06 ～ 7.91(m， 10H)， 8.44(s， 1H)， 12.718(br， 1H)。
实施例 26
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-( 哌 啶 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 123.1mg， 产率 61.4％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.58(m， 6H)， 1.75(m， 2H)， 2.40(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.94(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 12.712(br，1H)。 实施例 27
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-( 吡 咯 烷 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 126.3mg， 产率 62.5％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 1.74(m， 2H)， 2.26(t， J ＝ 7.17Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.86(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.95(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.51(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.91(m， 10H)， 8.43(s， 1H)， 12.716(br， 1H)。
实施例 28
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 正丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 得到白色固体 132.2mg， 1 产 率 65.3 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 0.96(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.20(t， J ＝ 7.24Hz， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.89(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 12.719(br， 1H)。
实施例 29
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联苯 基 ]-2- 羧酸。 得 到 白色 固 体 1 122.1mg， 产率 60.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.25(d， J＝ 7.23Hz， 6H)， 1.76(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.95(m， 1H)， 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.89(m， 10H)， 8.44(s， 1H)， 12.717(br， 1H)。
实施例 30
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 得到白色固体 138.2mg， 1 产 率 68.4 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 0.95(t， J ＝ 7.25Hz， 3H)， 1.32(m， 2H)， 1.59(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.53(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.11 ～ 7.92(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 12.712(br， 1H)。
实施例 31
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 叔丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 得到白色固体 118.2mg， 1 产 率 58.6 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.85(m， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.97(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.94(m， 10H)， 8.43(s， 1H)， 12.713(br， 1H)。
实施例 32
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色固体 127.3mg， 1 产率 69.3％。H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.07 ～ 7.95(m， 15H)， 8.45(s， 1H)， 12.726(br， 1H)。
实施例 33
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲
基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 131.1mg， 产率 64.8％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.78(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.20Hz， 2H)， 3.65(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.92(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 12.715(br， 1H)。
实施例 34
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-( 苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色固体 129.1mg， 1 产 率 63.9％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.17Hz， 2H)， 4.31(s， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)， 12.723(br， 1H)。
实施例 35
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 132.3mg， 产率 65.1％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.47(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.12 ～ 7.86(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 12.718(br， 1H)。 实施例 36
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 136.2mg， 产率 67.1％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.76(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.73(s， 3H)， 4.41(s， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.08 ～ 7.92(m， 14H)， 8.43(s， 1H)， 12.713(br， 1H)。
实施例 37
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 122.3mg， 产率 60.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.77(s， 3H)， 4.46(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.90(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 12.716(br， 1H)。
实施例 38
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-(3， 4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。白色固体 1 138.1mg， 产率 68.2 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.19Hz， 2H)， 3.72(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.42(s， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.93(m， 13H)， 8.43(s， 1H)， 12.721(br， 1H)。
实施例 39
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 136.3mg， 产率 67.7％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.19Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)，2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.13Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～
7.99(m， 15H)， 8.45(s， 1H)， 12.711(br， 1H)。
实施例 40
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(α- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 133.2mg， 产率 65.9％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.57(d， J ＝ 7.16Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 5.55(s， 2H)， 4.96(s， 1H)， 7.08 ～ 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)， 12.714(br， 1H)。
实施例 41
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(3- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 1 得到白色固体 131.1mg， 产率 64.8％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.86(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.50(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.88(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.65(m， 2H)， 3.76(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.05 ～ 7.94(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 12.713(br， 1H)。
实施例 41
条 件 同 实 施 例 24， 制 备 中 间 体 4 ′ -{[N-(4- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 1 得到白色固体 130.3mg， 产率 64.5％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.11Hz， 2H)， 3.47(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.10 ～ 7.90(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 12.715(br， 1H)。
实施例 43
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 1 得到白色固体 128.1mg， 产率 63.7％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.25Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.07 ～ 7.87(m， 13H)， 8.43(s， 1H)， 12.727(br， 1H)。
实施例 44
条件同实施例 24， 制备中间体 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。 1 得到白色固体 127.3mg， 产率 63.3％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.77 (m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.21Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.79(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.10 ～ 7.91(m， 13H)， 8.44(s， 1H)， 12.722(br， 1H)。
实施例 45
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 130.2mg， 产率 64.2％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.14Hz， 2H)， 3.53(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.13 ～ 7.85(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 12.724(br， 1H)。
实施例 46
条件同实施例 24， 制备中间体 4′ -{[N-(4- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 羧酸。得到白色 1 固体 132.3mg， 产率 65.7％。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.56(m， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.96(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 12.712(br， 1H)。
实施例 47
4 ′ -{[N-( 吗 啉 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 的 制 备 ： 将 85.4mg(0.158mmol)4 ′ -[(7- 甲 基 -N-2-( 吗 啉 乙 基 )-2- 丙 基 - 苯 并 咪 唑 -5- 甲 酰 胺 -3- 基 ) 甲基 ]-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 羧酸溶解到 5mL 的吡啶溶液中， 加入 35.8mg 二 环己基碳二亚胺 DCC(0.174mmol)， 室温下反应 1h， 然后加入 14.9g 5- 氨基 -1-H- 四氮唑 (0.174mmol)， 升温至 60 ℃， 反应 20h。降温， 过滤掉不溶物， 减压蒸除溶剂， 用 DMF ∶ H2O ＝ 1 ∶ 1 混合溶剂重结晶， 得到 48.8mg 浅黄色固体， 产率 40.0 ％， 熔点 103 ～ 105 ℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.18Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.36(t， J ＝ 7.21Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.84(t， J ＝ 7.12Hz， 2H)， 3.47(m， 2H)， 3.68(m， 4H)， 13 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.93(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 11.01(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.81， 16.45， 20.63， 28.79， 38.18， 46.39， 49.46， 53.45， 68.56， 109.53， 123.42， 124.67， 127.62， 128.64， 128.85， 128.89， 129.92， 132.78， 133.06， 134.79， 135.48， 138.07， 138.52， 141.55， 142.86， 156.28， 164.83， 169.86， 218.97 ； MS(ESI)， m/z ： 607.3(M+H) ； 元 素 分 析 (C33H39N9O3) 计 算 值 ( ％ ) ： C， 65.22 ； H， 6.14 ； N， 20.74 ； 实测值 (％ ) ： C， 65.17 ； H， 6.14 ； N， 20.73。
实施例 48
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到 1 白色固体 58.3mg， 产率 47.8％， 熔点 101 ～ 103℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J＝ 7.20Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 2.46(t， J ＝ 7.25Hz， 4H)， 2.56(s， 3H)， 2.67(t， J＝ 7.22Hz， 4H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 5.56(s， 2H)， 13 7.06 ～ 7.91(m， 10H)， 8.44(s， 1H)， 11.07(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.43， 16.07， 20.25， 28.41， 38.23， 43.17， 46.01， 49.45， 52.41， 53.08， 109.15， 123.04， 124.29， 127.24， 128.26， 128.47， 128.51， 129.54， 132.43， 132.68， 134.41， 135.14， 137.69， 138.12， 141.17， 142.48， 155.92， 164.45， 169.48， 218.59 ； MS(ESI)， m/z ： 620.3(M+H) ； 元素分析 (C34H40N10O2) 计算值 (％ ) ： C， 65.79 ； H， 6.50 ； N， 22.56 ； 实测值 (％ ) ： C， 65.73 ； H， 6.50 ； N， 22.54。
实施例 49
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-( 哌啶乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 65.4mg， 产率 53.6％， 熔点 107 ～ 108℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.58(m， 6H)， 1.75(m， 2H)， 2.40(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.10 ～ 7.94(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 13 11.03(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.35， 15.99， 20.17， 25.54， 27.28， 28.33， 38.02， 45.93， 47.57， 53.38， 109.07， 122.96， 124.21， 127.16， 128.18， 128.39， 128.43， 129.46，132.32， 132.65， 134.33， 135.02， 137.61， 138.04， 141.09， 142.46， 155.82， 164.37， 169.42， 218.51 ； MS(ESI)， m/z ： 605.3(M+H) ； 元素分析 (C34H39N9O2) 计算值 (％ ) ： C， 67.42 ； H， 6.49 ； N， 20.81 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.44 ； H， 6.48 ； N， 20.79。
实施例 50
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-( 吡咯烷乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 68.4mg， 产率 56.1％， 熔点 105 ～ 107℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(t， J ＝ 7.19Hz， 4H)， 1.74(m， 2H)， 2.26(t， J ＝ 7.17Hz， 4H)， 2.55(s， 3H)， 2.86(t， J ＝ 7.22Hz， 2H)， 2.95(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.51(m， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 7.91(m， 10H)， 13 8.43(s， 1H)， 11.05(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.07，16.71， 20.89， 25.75， 29.05， 38.56 ， 46.65 ， 47.16 ， 53.41 ， 109.79 ， 123.68 ， 124.93 ， 127.88 ， 128.94 ， 129.11 ， 129.15 ， 130.18， 133.04， 133.32， 135.05， 135.74， 138.33， 138.76， 141.81， 143.12， 156.54， 165.09， 170.12， 219.23 ； MS(ESI)， m/z ： 591.3(M+H) ； 元素分析 (C33H37N9O2) 计算值 ( ％ ) ： C， 66.98 ； H， 6.30 ； N， 21.30 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.00 ； H， 6.29 ； N， 21.31。
实施例 51
条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-( 正 丙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 70.2mg， 产率 57.5％， 熔点 113 ～ 115℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 0.96(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.58(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.20(t， J ＝ 7.24Hz， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.89(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 11.08(s， 13 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 11.28， 13.66， 16.35， 20.48， 23.22， 28.64， 43.35v46.24， 109.38， 123.27， 124.52， 127.47， 128.49， 128.72， 128.74， 129.77， 132.63， 132.91， 134.64， 135.33， 137.92， 138.35， 141.43， 142.71， 156.13， 164.68， 169.71， 218.82 ； MS(ESI)， m/z ： 536.3(M+H) ； 元素分析 (C30H32N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 67.15 ； H， 6.01 ； N， 20.88 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.18 ； H， 6.01 ； N， 22.87。
实施例 52
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 得到白色固体 66.8mg， 1 产 率 54.8 ％， 熔 点 111 ～ 113 ℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.25(d， J ＝ 7.23Hz， 6H)， 1.76(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.95(m， 1H)， 13 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.89(m， 10H)， 8.44(s， 1H)， 11.03(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.13， 16.77， 20.95， 23.86， 29.11， 41.63， 46.71， 109.85， 123.74， 124.99， 127.94， 128.96， 129.17， 129.21， 130.24， 133.13， 133.38， 135.11， 135.82， 138.39， 138.82， 141.87， 143.18， 156.61， 165.15， 170.18， 219.29 ； MS(ESI)， m/z ： 536.3(M+H) ； 元素分析 (C30H32N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 67.15 ； H， 6.01 ； N， 20.86 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.11 ； H， 6.01 ； N， 20.87
实施例 53
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 得到白色固体 72.2mg， 1 产 率 59.2 ％， 熔 点 116 ～ 118 ℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.91(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)，0.95(t， J ＝ 7.25Hz， 3H)， 1.32(m， 2H)， 1.59(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J＝ 7.16Hz， 2H)， 3.53(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.11 ～ 7.92(m， 10H)， 8.45(s， 1H)， 11.05(s， 1H) ； 13 C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.18， 13.94， 15.82， 19.63， 20.03， 28.16， 32.23， 40.61， 45.76， 108.92， 122.79， 124.04， 126.99， 128.01， 128.22， 128.26， 129.29， 132.15， 132.43， 134.16， 134.85， 137.44， 137.87， 140.92， 142.23， 155.65， 164.21， 169.23， 218.34 ； MS(ESI)， m/z ： 550.3(M+H) ； 元素分析 (C31H34N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 67.62 ； H， 6.22 ； N， 20.35 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.65 ； H， 6.22 ； N， 20.34。
实施例 54
条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-( 叔 丁 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 70.6mg， 产率 57.9％， 熔点 114 ～ 116℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.23Hz， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.85(m， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.97(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 13 7.94(m， 10H)， 8.43(s， 1H)， 11.02(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.15， 16.79， 20.97， 29.13 ， 30.78 ， 46.73 ， 47.82 ， 109.87 ， 123.76 ， 125.01 ， 127.96 ， 128.98 ， 129.19 ， 129.23 ， 130.26， 133.12， 133.43， 135.13， 135.82， 138.41， 138.84， 141.89， 143.21， 156.62， 165.17， 170.21， 219.31 ； MS(ESI)， m/z ： 550.3(M+H) ； 元素分析 (C31H34N8O2) 计算值 ( ％ ) ： C， 67.62 ； H， 6.22 ； N， 20.35 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.59 ； H， 6.21 ； N， 20.36。
实施例 55
条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-( 苯 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑。 得 到 白 色 固 体 67.8mg， 产率 55.6％， 熔点 109 ～ 111℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.95(m， 15H)， 13 8.45(s， 1H)， 10.98(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.24， 15.88， 20.06， 28.22， 45.82， 108.96， 121.63， 122.85， 124.13， 124.46， 127.05， 128.07， 128.28， 128.32， 128.98， 129.35， 132.21， 132.49， 134.22， 134.91， 135.64， 137.52， 137.93， 140.98， 142.29， 155.71， 164.26， 169.29， 218.41 ； MS(ESI)， m/z ： 570.2(M+H) ； 元素分析 (C33H30N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 69.46 ； H， 5.30 ； N， 19.64 ； 实测值 (％ ) ： C， 69.46 ； H， 5.30 ； N， 19.63。
实施例 56
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 69.3mg， 产率 56.8％， 熔点 107 ～ 108℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.78(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.20Hz， 2H)， 3.65(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 13 7.92(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 11.01(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.24， 16.88， 21.06， 29.22， 46.82， 55.96， 109.96， 114.53， 121.32， 122.49， 123.85， 124.26， 125.13， 125.75， 128.05， 129.07， 129.28， 129.32， 130.35， 133.21， 133.49， 135.22， 135.91， 138.52， 138.93， 141.98， 143.29， 152.64， 156.71， 165.26， 170.29， 219.41 ； MS(ESI)， m/z ： 664.3(M+H) ； 元素 分析 (C37H37N5O5) 计算值 (％ ) ： C， 66.95 ； H， 5.62 ； N， 10.55 ； 实测值 (％ ) ： C， 66.97 ； H， 5.61 ； N， 10.54。
实施例 57条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-( 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑。 得 到 白 色 固 体 66.2mg， 产率 54.3％， 熔点 112 ～ 114℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.17Hz， 2H)， 4.31(s， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.09 ～ 13 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)， 11.08(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.46， 16.13， 20.28， 28.44， 44.37， 46.04， 109.18， 123.07， 124.32， 126.86， 127.14， 127.27， 128.29， 128.52， 128.54， 128.69， 129.57， 132.43， 132.71， 134.44， 135.13， 137.72， 138.15， 141.21， 141.65， 142.51， 155.93， 164.48， 169.51， 218.62 ； MS(ESI)， m/z ： 600.3(M+H) ； 元素分析 (C34H32N8O3) 计算值 (％ ) ： C， 67.98 ； H， 5.37 ； N， 18.65 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.01 ； H， 5.37 ； N， 18.66。
实施例 58
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑。 得 到 白 色 固 体 65.5mg， 产 率 53.7 ％， 熔 点 108 ～ 109 ℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J＝ 7.23Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.47(s， 3H)， 4.45(s， 13 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.12 ～ 7.86(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 11.02(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3) δ： 14.52 ， 17.16 ， 21.34 ， 29.54 ， 35.71 ， 47.13 ， 55.34， 110.24 ， 114.35 ， 120.92 ， 124.13 ， 125.38， 127.35， 127.81， 128.03， 128.33， 129.35， 129.56， 129.62， 130.63， 133.49， 133.77， 135.51， 136.19， 138.78， 139.21， 142.26， 143.57， 156.41， 156.99， 165.54， 170.57， 219.68 ； MS(ESI)， m/z ： 614.3(M+H) ； 元素分析 (C35H34N8O3) 计算值 (％ ) ： C， 68.39 ； H， 5.58 ； N， 18.23 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.44 ； H， 5.58 ； N， 18.22。
实施例 59
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑。 得 到 白 色 固 体 69.4mg， 产 率 56.9 ％， 熔 点 106 ～ 107 ℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J＝ 7.22Hz， 3H)， 1.76(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.73(s， 3H)， 4.41(s， 13 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.92(m， 14H)， 8.43(s， 1H)， 11.07(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3) δ： 14.46 ， 17.13 ， 21.28 ， 29.44 ， 43.74 ， 47.04 ， 54.86 ， 109.68 ， 110.18 ， 112.64 ， 119.51 ， 124.07， 125.32， 128.27， 129.29， 129.52， 129.54， 129.78， 130.57， 133.43， 133.71， 135.44， 136.13， 138.72， 139.15， 142.21， 142.82， 143.51， 156.93， 160.42， 165.48， 170.51， 219.62 ； MS(ESI)， m/z ： 614.3(M+H) ； 元素分析 (C35H34N8O3) 计算值 (％ ) ： C， 68.39 ； H， 5.58 ； N， 18.23 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.34 ； H， 5.58 ； N， 18.22。
实施例 60
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑。 得 到 白 色 固 体 65.4mg， 产 率 53.6 ％， 熔 点 103 ～ 105 ℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 3.77(s， 3H)， 4.46(s， 2H)， 13 5.55(s， 2H)， 7.09 ～ 7.90(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 11.03(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.14， 15.78， 19.96， 28.12， 44.38， 45.72， 55.86， 108.86， 114.32， 122.75， 124.03， 126.95， 127.97， 128.18， 128.22， 129.25， 132.11， 132.39， 134.12， 134.81， 137.42， 137.83， 140.88，142.19， 155.61， 158.62， 164.16， 169.19， 218.31 ； MS(ESI)， m/z ： 614.3(M+H) ； 元 素 分 析 (C35H34N8O3) 计 算 值 ( ％ ) ： C， 68.39 ； H， 5.58 ； N， 18.23 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.43 ； H， 5.58 ； N， 18.22。
实施例 61
条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲 氧 基 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 白色固 1 体 63.2mg， 产率 51.8％， 熔点 101 ～ 103℃。H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.21Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.19Hz， 2H)， 3.72(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.42(s， 13 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.93(m， 13H)， 8.43(s， 1H)， 11.06(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3) δ： 14.32 ， 16.94 ， 21.12 ， 29.28 ， 43.95 ， 46.88 ， 55.83 ， 56.17 ， 110.02 ， 112.64 ， 115.43 ， 120.58， 123.91， 125.16， 128.11， 129.13， 129.34， 129.38， 130.41， 133.27， 133.55， 134.69， 135.28 ， 135.97 ， 138.56 ， 138.99 ， 142.04 ， 143.35 ， 147.63 ， 149.57 ， 156.77 ， 165.32 ， 170.35， 219.46 ； MS(ESI)， m/z ： 644.3(M+H) ； 元素分析 (C 36H36N8O4) 计算值 ( ％ ) ： C， 67.07 ； H， 5.63 ； N， 17.38 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.05 ； H， 5.63 ； N， 17.39。
实施例 62
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 得到白色固体 72.3mg， 1 产 率 59.3 ％， 熔 点 107 ～ 108 ℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.19Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.83(t， J ＝ 7.13Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 13 7.09 ～ 7.99(m， 15H)， 8.45(s， 1H)， 11.09(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.51， 16.15， 20.33 ， 28.49 ， 35.61 ， 41.57 ， 46.09 ， 109.23 ， 123.12 ， 124.37 ， 126.17 ， 127.32 ， 127.87 ， 128.34， 128.55， 128.59， 128.83， 129.62， 132.48， 132.76， 134.49， 135.18， 137.77， 138.21， 139.43， 141.25， 142.56， 155.98， 164.53， 169.56， 218.67 ； MS(ESI)， m/z ： 598.3(M+H) ； 元素 分析 (C35H34N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 70.21 ； H， 5.72 ； N， 18.72 ； 实测值 (％ ) ： C， 70.17 ； H， 5.73 ； N， 18.71。
实施例 63
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(α- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 得到白色固体 70.0mg， 1 产 率 57.4 ％， 熔 点 105 ～ 107 ℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)， 1.57(d， J ＝ 7.16Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 5.56(s， 2H)， 13 4.96(s， 1H)， 7.08 ～ 7.91(m， 15H)， 8.43(s， 1H)， 11.02(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.42， 17.06， 21.24， 22.17， 29.45， 47.03， 50.34， 110.14， 124.03， 125.28， 126.52， 127.16， 128.23， 128.67， 129.25， 129.46， 129.53， 130.53， 133.39， 133.67， 135.42， 136.09， 138.68， 139.11， 142.16， 143.47， 156.89， 165.44， 170.47， 219.58 ； MS(ESI)， m/z ： 598.3(M+H) ； 元素 分析 (C35H34N8O2) 计算值 (％ ) ： C， 70.21 ； H， 5.72 ； N， 18.72 ； 实测值 (％ ) ： C， 70.27 ； H， 5.72 ； N， 18.71。
实施例 64
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-(3- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 70.8mg， 产率 58.0 ％， 熔点 101 ～ 103 ℃。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.86(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.50(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.88(t， J ＝ 7.15Hz， 2H)， 3.65(m， 2H)， 3.76(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.05 ～ 7.94(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 11.04(s， 13 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.08， 16.72， 20.93， 29.06， 36.28， 41.13， 46.66， 53.63， 109.82， 111.41， 111.96， 120.38， 123.69， 124.94， 127.89， 128.91， 129.12， 129.16， 129.84， 130.19， 133.05， 133.33， 135.06， 135.75， 138.34， 138.77， 140.53， 141.82， 143.13， 156.55， 160.49， 165.11， 170.13， 219.24 ； MS(ESI)， m/z ： 628.3(M+H) ； 元素分析 (C36H36N8O3) 计算值 (％ ) ： C， 68.77 ； H， 5.77 ； N， 17.82 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.81 ； H， 5.77 ； N， 17.83。
实施例 65
条件同实施例 47， 制备 4 ′ -{[N-(4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到 1 白色固体 67.3mg， 产率 55.2％， 熔点 98 ～ 100℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.97(t， J＝ 7.23Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.11Hz， 2H)， 13 3.47(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.90(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 11.06(s， 1H) ； C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.56， 16.23， 20.38， 28.54， 35.24， 41.51， 46.14， 55.68， 109.28， 114.85， 123.17， 124.42， 127.37， 128.39， 128.62， 128.64， 129.67， 131.42， 132.53， 132.81， 134.54， 135.23， 137.82， 138.25， 141.31， 142.61， 156.03， 157.93， 164.58， 169.61， 218.72 ； MS(ESI)， m/z ： 628.3(M+H) ； 元素分析 (C36H36N8O3) 计算值 (％ ) ： C， 68.77 ； H， 5.77 ； N， 17.82 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.82 ； H， 5.77 ； N， 17.81。
实施例 66
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到 1 白色固体 68.7mg， 产率 56.3 ％， 熔点 95 ～ 96 ℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.96(t， J＝ 7.25Hz， 3H)， 1.75(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.80(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.48(m， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 7.07 ～ 7.87(m， 13H)， 8.43(s， 1H)， 13 11.03(s， 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.08， 15.72， 19.93， 26.52， 28.06， 42.51， 45.66， 55.62， 56.24， 108.8， 112.53， 121.36， 122.11， 122.69， 123.94， 126.89， 127.91， 128.12， 128.16， 129.19， 132.05， 132.33， 134.06， 134.75， 137.34， 137.77， 140.82， 142.13， 149.13， 149.76， 155.55， 164.13， 169.13， 218.24 ； MS(ESI)， m/z ： 658.3(M+H) ； 元素分析 (C37H38N8O4) 计算值 (％ ) ： C， 67.46 ； H， 5.81 ； N， 17.01 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.45 ； H， 5.81 ； N， 17.02。
实施例 67
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[N-(3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。 得到白色 1 固体 66.0mg， 产率 54.1％， 熔点 96 ～ 97℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.94(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.77(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.77(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 7.21Hz， 2H)， 3.49(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.79(s， 3H)， 5.56(s， 2H)， 7.10 ～ 7.91(m， 13H)， 8.44(s， 1H)， 11.01(s， 13 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 13.35， 15.99， 20.17， 28.33， 36.32， 41.56， 45.93， 55.71， 56.35， 109.07， 112.16， 112.78， 115.34， 122.96， 124.21， 127.16， 128.18， 128.39， 128.43， 129.46， 132.32， 132.61， 132.96， 134.33， 135.02， 137.61， 138.04， 141.09， 142.43， 147.62，149.51， 155.82， 164.37， 169.42， 218.51 ； MS(ESI)， m/z ： 658.3(M+H) ； 元素分析 (C37H38N8O4) 计算值 (％ ) ： C， 67.46 ； H， 5.81 ； N， 17.01 ； 实测值 (％ ) ： C， 67.50 ； H， 5.81 ； N， 17.00。
实施例 68
条 件 同 实 施 例 47， 制 备 4 ′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到 1 白色固体 69.3mg， 产率 56.8％， 熔点 104 ～ 106℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 0.95(t， J＝ 7.24Hz， 3H)， 1.74(m， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.14Hz， 2H)， 13 3.53(m， 2H)， 5.55(s， 2H)， 7.13 ～ 7.85(m， 14H)， 8.44(s， 1H)， 11.04(s， 1H) ；CNMR(400MHz， CDCl 3) δ ： 14.15 ， 16.74 ， 20.92 ， 24.62 ， 29.08 ， 41.06 ， 46.68 ， 109.82 ， 115.67 ， 123.71 ， 124.13， 124.96， 127.91， 128.93， 129.14， 129.18， 130.21， 133.07， 133.35， 135.08， 135.77， 138.36， 138.79， 141.84， 143.15， 156.57， 160.38， 165.12， 170.15， 219.26 ； MS(ESI)， m/z ： 616.3(M+H) ； 元素分析 (C35H33FN8O2) 计算值 (％ ) ： C， 68.17 ； H， 5.39 ； N， 18.17 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.14 ； H， 5.39 ； N， 18.18。
实施例 69
条件同实施例 47， 制备 4′ -{[M(4- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑。得到白色固体 1 1 70.6mg， 产率 57.9％， 熔点 106 ～ 108℃。 H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： H NMR(400MHz， CDCl3) δ： 0.96(t， J ＝ 7.22Hz， 3H)， 1.73(m， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.78(t， J ＝ 7.16Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.18Hz， 2H)， 3.56(m， 2H)， 5.56(s， 2H)， 7.08 ～ 7.96(m， 14H)， 8.45(s， 1H)， 11.02(s， 13 1H) ；C NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 14.53， 17.17， 21.35， 29.51， 35.39， 41.31， 47.11， 110.25， 115.83， 124.14， 125.39， 128.34， 129.36， 129.57， 129.61， 130.64， 133.52， 133.78， 135.02， 135.51 ， 136.25 ， 138.79 ， 139.22 ， 142.27 ， 143.58 ， 157.01 ， 160.12 ， 165.55 ， 170.58 ， 219.69 ； MS(ESI)， m/z ： 616.3(M+H) ； 元素分析 (C35H33FN8O2) 计算值 (％ ) ： C， 68.17 ； H， 5.39 ； N， 18.17 ； 实测值 (％ ) ： C， 68.14 ； H， 5.39 ； N， 18.16。
实施例 70
4 ′ -{[N-( 吗 啉 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 钠 盐 的 制 备 ：将 48.8mg(0.080mmol)4 ′ -[(7- 甲 基 -N-2-( 吗 啉 乙 基 )-2- 丙 基 - 苯 并 咪 唑 -5- 甲 酰 胺 -3- 基 ) 甲 基 ]-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 溶 解 到 2mL 水 中， 加入无水碳酸钠 4.2mg(0.040mmol)， 搅拌反应 4h， 冻干， 得到 4 ′ -{[N-( 吗啉乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐 47.3mg 白色固体， 产率 97％。
实施例 71
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 72
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-( 哌啶乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体，产率 97％。
实施例 73
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-( 吡咯烷乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 74
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-( 正丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 75
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 76
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 77
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-( 叔丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 78
条 件 同 实 施 例 70， 制 备 4 ′ -{[N-( 苯 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 79
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 80
条 件 同 实 施 例 70， 制 备 4 ′ -{[N-( 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 81
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 82
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 83
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 84
条 件 同 实 施 例 70， 制 备 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲 氧 基 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 白色固体， 产率 97％。
实施例 85
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 86
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(α- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 87
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-(3- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 88
条件同实施例 70， 制备 4 ′ -{[N-(4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 89
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 90
条件同实施例 70， 制备 4′ -{[N-(3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 91
条 件 同 实 施 例 70， 制 备 4 ′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 92条 件 同 实 施 例 70， 制 备 4 ′ -{[N-(4- 氟 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钠盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 93
4 ′ -{[N-( 吗 啉 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 钾 盐 的 制 备 ：将 48.8mg(0.080mmol)4 ′ -[(7- 甲 基 -N-2-( 吗 啉 乙 基 )-2- 丙 基 - 苯 并 咪 唑 -5- 甲 酰 胺 -3- 基 ) 甲 基 ]-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 溶 解 到 2mL 水 中， 加入无水碳酸钾 5.5mg(0.040mmol)， 搅拌反应 4h， 冻干， 得到 4 ′ -{[N-( 吗啉乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐 47.6mg 白色固体， 产率 97％。
实施例 94
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 95
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-( 哌啶乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 96
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-( 吡咯烷乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 97
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-( 正丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 98
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 99
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 100
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-( 叔丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。实施例 101
条 件 同 实 施 例 93， 制 备 4 ′ -{[N-( 苯 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 102
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 103
条 件 同 实 施 例 93， 制 备 4 ′ -{[N-( 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 104
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 105
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 106
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯 并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 107
条 件 同 实 施 例 93， 制 备 4 ′ -{[N-(3， 4- 甲 氧 基 苄 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 白色固体， 产率 97％。
实施例 108
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 109
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(α- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并 咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固 体， 产率 97％。
实施例 110
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-(3- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。得到白色固体， 产率 97％。
实施例 111
条件同实施例 93， 制备 4 ′ -{[N-(4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 112
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(2， 5- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 113
条件同实施例 93， 制备 4′ -{[N-(3， 4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 114
条 件 同 实 施 例 93， 制 备 4 ′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
实施例 115
条 件 同 实 施 例 93， 制 备 4 ′ -{[N-(4- 氟 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑钾盐。 得到白色固体， 产率 97％。
血管紧张素 II AT1 受体拮抗活性测定 ：
[125I]-Sar1， IIe8- 血管紧张素 II 结合实验
96 孔培养板 (COSTAR， U.S.A) 中依次加入下列试剂 ： AT1 Receptor 150μL/ 孔 ( 用 实 验 缓 冲 液 20mM Tris-HCl， 5mM MgCl2， 1mM EDTA， 0.1 ％ 牛 血 清 蛋 白， pH 7.4 稀 释 至 2.0μg/ 孔， 缓冲液在 37℃预温 )， 10μL 0.1 ％ DMSO， 测试管中加入不同浓度 (0.1mg/ mL， 0.01mg/mL， 0.001mg/mL， 0.0001mg/mL) 的受试药物 10μL， 总结合管中加入去离子水 10μL， 非特异性结合管中加入 1mg/mL Angiotensin II 标准品 10μL(55μM/ 孔 )， 37℃孵 育 30min 后， 各孔中加入 [125I]-Sari， Ile8-Angiotensin II 10μL(50μCi/mL， 用时稀释 4 倍， 0.27μM/ 孔 )， 37℃孵育 2h， 结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相 连的玻璃纤维滤纸 ( 滤纸事先用 0.3％聚乙烯亚胺润湿 1h)， 4℃预冷的洗涤缓冲液 (50mM Tris-HCl， 500mM NaCl， pH7.4) 冲洗滤纸 10 次， 每次每孔 200μL， 抽干滤纸， 将膜取下， 置放 免管中 HH6003γ 计数器测定 CPM 数。计算抑制百分率， 求出各个化合物的 IC50。
内皮素 ETA 受体拮抗活性测定 ：
[125I]-Tyr13- 内皮素 -1 结合实验
96 孔培养板 (COSTAR， U.S.A) 中依次加入下列试剂 ： Clone ETAReceptor150μL/ 孔 ( 用实验缓冲液 50mM HEPES， 5mM MgCl2， 1mM CaCl2， 0.2 ％牛血清蛋白， pH 7.4 稀释 至 8.6μg/ 孔， 缓冲液在 37 ℃预温 )， 10μL 0.1 ％ DMSO， 测试管中加入不同浓度 (0.1mg/ mL， 0.01mg/mL， 0.001mg/mL， 0.0001mg/mL) 的受试药物 10μL， 总结合管中加入去离子水10μL， 非特异性结合管中加入 2mg/mL ET-1 标准品 10μL(42μM/ 孔 )， 37℃孵育 30min 后， 各孔中加入 [125I]-Tyr13-ET-110μL(79.2μCi/mL， 用时稀释 4 倍， 0.5μM/ 孔 )， 37 ℃孵 育 2h， 结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸 ( 滤纸事 先用 0.33 ％聚乙烯亚胺润湿 1h)， 4 ℃预冷的洗涤缓冲液 (50mMHEPES， 500mM NaCl， 0.1 ％ 牛血清蛋白 pH 7.4) 冲洗滤纸 10 次， 每次每孔 200μL， 抽干滤纸， 将膜取下， 置放免管中 HH6003γ 计数器测定 CPM 数。计算抑制百分率， 求出各个化合物的 IC50。
4 ′ -{[N-( 吗 啉 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 44.5nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 165.1nmol/L。
4 ′ -{[N-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 AT1 受 体 IC50 ＝ 3 53.5nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 9.1×10 nmol/L。
4 ′ -{[N-( 哌 啶 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 67.5nmol/L， ETA 受体 4 IC50 ＝ 7.6×10 nmol/L。
4 ′ -{[N-( 吡咯烷乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 69.4nmol/L， ETA 受体 3 IC50 ＝ 7.1×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 正丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 363.2nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 5 4.8×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 异丙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 161.1nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 10 2.2×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 正丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 438.5nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 7 3.3×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 叔丁基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1 ′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 390.3nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 5 1.7×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 AT1 受 体 IC50 ＝ 73.7nmol/L， ETA 受 体 IC50 ＝ 4 1.4×10 nmol/L。
4′ -{[N-(2- 甲氧基苯基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 347.4nmol/L， ETA 受 6 体 IC50 ＝ 8.4×10 nmol/L。
4′ -{[N-( 苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 AT1 受 体 IC50 ＝ 82.0nmol/L， ETA 受 体 IC50 ＝ 9.8nmol/L。4′ -{[N-(2- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 73.7nmol/L， ETA 受体 3 IC50 ＝ 7.2×10 nmol/L。
4′ -{[N-(3- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 53.9nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 625.3nmol/L。
4′ -{[N-(4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 49.8nmol/L， ETA 受体 5 IC50 ＝ 1.1×10 nmol/L。
4′ -{[N-(3， 4- 甲氧基苄基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲 酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 32.9nmol/L， ETA 受 4 体 IC50 ＝ 1.0×10 nmol/L。
4 ′ -{[N-(β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 3.9nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 125.5nmol/L。
4 ′ -{[N-(α- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 26.1nmol/L， ETA 受体 3 IC50 ＝ 7.0×10 nmol/L。
4′ -{[N-(3- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 36.9nmol/L， ETA 6 受体 IC50 ＝ 7.0×10 nmol/L。
4′ -{[N-(4- 甲氧基 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 87.8nmol/L， ETA 4 受体 IC50 ＝ 1.3×10 nmol/L。
4 ′ -{[N-(2， 5- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 AT1 受 体 IC50 ＝ 8 30.7nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 5.5×10 nmol/L。
4 ′ -{[N-(3， 4- 甲 氧 基 -β- 苯 乙 基 )-[(2-n- 丙 基 -4- 甲 基 -1H- 苯 并 咪 唑 )-6- 基 ] 甲 酰 胺 -1- 基 ] 甲 基 }-[1， 1 ′ - 联 苯 基 ]-2- 酰 胺 四 唑 AT1 受 体 IC50 ＝ 6 93.0nmol/L， ETA 受体 IC50 ＝ 8.4×10 nmol/L。
4′ -{[N-(2- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲 酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 90.1nmol/L， ETA 受 4 体 IC50 ＝ 1.1×10 nmol/L。
4′ -{[N-(4- 氟 -β- 苯乙基 )-[(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲 酰胺 -1- 基 ] 甲基 }-[1， 1′ - 联苯基 ]-2- 酰胺四唑 AT1 受体 IC50 ＝ 140.2nmol/L， ETA 受 4 体 IC50 ＝ 2.8×10 nmol/L。
本发明化学结构新颖、 简单的 [(2-n- 丙基 -4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 )-6- 基 ] 甲酰 胺 -1- 基 ] 甲基联苯酰胺四唑类化合物是一类具有血管紧张素 II AT1 受体和内皮素 ETA 受体双重拮抗活性的化合物， 本发明为深入研究和开发新的治疗心脑血管疾病的药物打下良好基础。27