用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物.pdf

用于治疗哮喘、 COPD、 过敏性鼻炎、 过敏性结膜炎、 特应性皮 炎、 癌症、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 HIV、 HPV、 细菌感染和皮肤病 的嘧啶衍生物
    【技术领域】
     本发明涉及嘧啶衍生物、 其制备方法、 含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途。 背景技术 免疫系统由先天性免疫和获得性免疫构成， 两者共同作用以保护宿主免受细菌 引起的感染。已经显示的是， 先天性免疫可以通过在免疫细胞表面表达的 toll 样受体 (toll-like receptor， TLR) 来识别保守的病原体相关分子模式。对侵入的病原体进行识 别， 然后触发细胞因子的产生 ( 包括干扰素 α(IFNα)， 上调吞噬细胞上的共刺激分子， 由 此调节 T 细胞的功能。因此， 先天性免疫与获得性免疫紧密相关， 且可以影响获得性反应的 发展和调节。
     TLR 是 I 型跨膜受体家族， 其特征在于 NH2 末端的富含亮氨酸的胞外重复结构域 (LRR) 和 COOH 末端的胞内尾部， 所述尾部含有称为 Toll/IL-1 受体 (TIR) 同源性结构域的 保守区域。 该胞外结构域含有可变数目的 LRR， 其被认为参与配体结合。 迄今已经在人类和 小鼠中描述了十一种 TLR。 它们在配体特异性、 表达方式和它们可以诱导的靶标基因方面彼 此不同。
     已经开发了通过 TLR 发挥作用的配体 ( 也称为免疫应答调节剂 (IRM)， 例如在美国 专利 4689338 中所述的咪唑并喹啉衍生物， 其包括治疗生殖器疣的咪喹莫特 (Imiquimod)， 和在 WO 98/01448 和 WO 99/28321 中所述的腺嘌呤衍生物。
     发明内容
     本专利申请描述了一类具有免疫调节性质的通过 TLR7 发挥作用的嘧啶衍生物， 其可用于治疗病毒性疾病或者变应性疾病和肿瘤。
     本发明因此提供了式 (I) 的化合物或者其药用盐 ：
     其中 R1 代表 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基或者 C1-C6 烷基硫基 ；R2 代表R3 代表氢原子或者 C1-C3 烷基 ；
     R4 代表
     (i)C3-C8 环烷基、 C1-C8 烷基、 C2-C8 烯基或者 C2-C8 炔基， 所述基团各自可任选被一 个或者多个独立选自卤素、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基硫基和 C3-C6 环烷基的取代基取 代， 或者
     (ii) 基团
     其中 m 为 1 或者 2， q 为 0、 1 或者 2 并且每个 R 独立代表卤素原子、 羟基、 甲基、 氰 基、 三氟甲基、 甲基 -S(O)h- 或者甲氧基 ； 1
     X 代表氧原子、 硫原子、 NH 或者 CH2 ； 2 4
     X 和 X 各自独立代表键、 氧原子或者硫原子 ； 5 5a
     R 和 R 各自独立代表氢原子或者 C1-C3 烷基 ；
     R6 代表任选被一个或者多个独立选自卤素、 氰基、 羟基、 C1-C3 烷氧基、 甲基磺酰基、 10 11 6 甲基噻唑基和 NR R 的取代基取代的 C1-C6 烷基， 或者 R 代表任选被 C1-C6 烷基取代的饱和
     杂环基 ；
     j 为 1 或者 2 ；
     每个 R7 独立代表氢原子、 卤素原子、 羟基、 甲基、 氰基、 卤代甲氧基或者甲氧基 ； 1
     Z 代表 C2-C6 亚烷基或者 C3-C8 亚环烷基 ；
     X3 代 表 NR12、 ＞ N-COR12、 CONR12、 NR12CO、 SO2NR12、 ＞ N-SO2R12、 NR12SO2、 NR12CONR13、 NR13CONR12、 S(O)p 或者 O ；
     p 为 0、 1 或者 2 ； 1
     Y 代表单键或者 C1-C6 亚烷基 ；
     A 代表单环或者二环 C6-C10 芳基或者含有 1-3 个环杂原子的单环或者二环 C5-C12杂芳基 ；
     R8 代表任选被一个或者多个独立选自卤素、 氰基、 羟基、 NR10R11 和 C1-C3 烷氧基的取 代基取代的 C1-C6 烷基 ；
     n 为 0、 1 或者 2 ； 9
     每个 R 独立代表卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 C1-C3 烷基、 C1-C3 羟基烷基、 C1-C3 卤代烷 基、 C1-C3 烷氧基、 C1-C3 卤代烷氧基、 C1-C3 烷基硫基、 C1-C3 烷基磺酰基或者 C1-C3 烷基亚磺 酰基 ；
     R10 和 R11 各自独立代表氢、 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基， 或者 R10 和 R11 与它们所 连接的氮原子一起形成 4 至 7 元饱和杂环， 所述杂环可任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR36 的 额外环杂原子， 该杂环任选被 C1-C6 烷基 ( 所述烷基本身任选被 C1-C6 烷氧基取代 ) 或者 二 -C1-C6 烷基氨基取代 ；
     R12 代表氢原子、 饱和或者不饱和的含有至少一个成环基团 (ring group)O、 S(O)t、 14 N 或者 NR 的 3 至 8 元杂环基、 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基， 所述 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷 15 16 17 基任选被一个或者多个独立选自 NR R 和 R 的取代基取代， 或者 12
     R 为 C1-C6 亚烷基， 所述亚烷基可与在 C2-C6 亚烷基 Z1 中的碳原子连接以形成饱 和的 4 至 7 元含氮环 ； R14、 R22 和 R35 各自独立代表氢原子、 CO2R18、 S(O)wR18、 COR19、 C1-C6 烷基、 C2-C6 烯基、 C2-C6 炔基或者 C3-C8 环烷基， 所述基团各自可任选被一个或者多个独立选自卤素、 氰基、 OR20 和 NR20R21 的取代基取代 ；
     R15 和 R16 各自独立代表氢原子、 含有至少一个成环基团 O、 S(O)z 或者 NR22 的 3 至 8 元饱和杂环基、 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基， 所述 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基任选被一个 23 24 或者多个独立选自卤素、 氰基、 S(O)aR 、 OR 、 CO2R24、 OC(O)R24、 SO2NR24R25、 CONR24R25、 NR24R25、 NR24SO2R26、 NR24COR25 或者含有至少一个成环基团 O、 S(O)b 或者 NR25 的 3 至 8 元饱和杂环基 的取代基取代， 或者 15
     R 和 R16 与它们所连接的氮原子一起形成饱和的 3 至 8 元杂环， 所述杂环含有环氮 原子和任选的一个或者多个独立选自氮、 氧、 硫和磺酰基的额外环杂原子， 该杂环任选被一 27 27 27 27 27 个或者多个独立选自卤素、 氰基、 S(O)dR 、 OR 、 CO2R 、 COR 、 OC(O)R 、 SO2NR27R28、 CONR27R28、 NR27R28、 NR27SO2R29、 NR27COR28、 C1-C6 卤代烷基、 C3-C8 环烷基、 C1-C6 烷基、 芳基和杂芳基的取代 基取代， 所述 C3-C8 环烷基、 C1-C6 烷基、 芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、 氰 30 30 30 30 31 30 31 30 31 基、 S(O)fR 、 OR 、 CO2R 、 SO2NR R 、 CONR R 和 NR R 的取代基取代 ； 17
     R 代表卤素、 氰基、 C1-C3 卤代烷氧基、 CO2R32、 S(O)gR32、 OR32、 SO2NR32R34、 CONR32R34、 NR32SO2R33、 NR32CO2R33、 NR32COR34 或者含有成环基团 NR35 的 3 至 8 元饱和杂环基 ；
     a、 b、 d、 f、 g、 h、 t、 v、 w 和 z 各自独立代表 0、 1 或者 2 ； 18 26 29 33
     R 、 R 、 R 和 R 各自独立代表 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基 ； 13 19
     R 、 R 、 R20、 R21、 R23、 R24、 R25、 R27、 R28、 R30、 R31、 R32 和 R34 各自独立代表氢原子、 C1-C6 烷基或者 C3-C6 环烷基 ； 和 36
     R 代表氢原子或者 C1-C3 烷基。
     在本说明书的上下文中， 除非另有说明， 烷基、 烯基或者炔基取代基或者在取代基 中的烷基、 烯基或者炔基部分可为直线型或者分支型。C1-C8 烷基基团 / 部分的例子包括
     甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基 -1- 丙基、 2- 甲基 -2- 丙基、 2- 甲基 -1- 丁基、 3- 甲基 -1- 丁基、 2- 甲基 -3- 丁基、 2， 2- 二甲基 -1- 丙基、 2- 甲基 - 戊基、 3- 甲基 -1- 戊基、 4- 甲基 -1- 戊 基、 2- 甲基 -2- 戊基、 3- 甲基 -2- 戊基、 4- 甲基 -2- 戊基、 2， 2- 二甲基 -1- 丁基、 3， 3- 二甲 基 -1- 丁基、 2- 乙基 -1- 丁基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 正 庚基和正辛基。C2-C8 烯基基团 / 部分的例子包括乙烯基、 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 1- 戊烯基、 1- 己烯基、 1- 庚烯基、 1- 辛烯基、 1， 3- 丁二烯基、 1， 3- 戊二烯基、 1， 4- 戊二烯基 和 1， 4- 己二烯基。C2-C8 炔基基团 / 部分的例子包括乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基 ( 炔丙 基 ) 或者 2- 丁炔基。
     类似地， 亚烷基基团 / 部分可为直线型或者分支型。C1-C6 亚烷基基团 / 部分的例 子包括亚甲基、 亚乙基、 亚正丙基、 亚正丁基、 亚正戊基、 亚正己基、 1- 甲基亚乙基、 2- 甲基 亚乙基、 1， 2- 二甲基亚乙基、 1- 乙基亚乙基、 2- 乙基亚乙基、 1-、 2- 或者 3- 甲基亚丙基和 1-、 2- 或者 3- 乙基亚丙基。C3-C8 环烷基 ( 亚 C3-C8 环烷基 ) 为环丙基 ( 亚环丙基 )、 环丁 基 ( 亚环丁基 )、 环戊基 ( 亚环戊基 )、 环己基 ( 亚环己基 )、 环庚基 ( 亚环庚基 ) 或者环辛 基 ( 亚环辛基 )。C1-C6 卤代烷基或者 C1-C6 卤代烷氧基取代基 / 部分将含有至少一个卤素 原子， 例如一、 二、 三、 四或者五个卤素原子， 所述 C1-C6 卤代烷基或者 C1-C6 卤代烷氧基取代 基 / 部分的例子包括三氟甲基、 三氟甲氧基或者五氟乙基。C1-C6 羟基烷基取代基 / 部分将 含有至少一个羟基， 例如一、 二、 三、 或者四个羟基， 所述 C1-C6 羟基烷基取代基 / 部分的例子 包括 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH 和 -CH(CH2OH)2。不饱和环 ( 不饱和杂环 ) 将是部分不 饱和或者完全不饱和的。二 -C1-C6 烷基氨基中的烷基可以相同或者不同。当 R6 代表任选 被 NR10R11 取代的 C1-C6 烷基 ( 其中 R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的 4 至 7 元饱和杂环， 所述杂环可任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR36 的额外环杂原子 ) 时， 应该理 解的是， 该环可以通过任一适当的环原子 ( 无论是碳原子还是杂原子 ) 与烷基链相连。相 同的说明应用于在 R12 中定义的 3 至 8 元饱和或者不饱和杂环和在 R15、 R16 和 R17 中定义的 杂环。
     芳基基团 / 部分可以含有 6 至 10 个碳原子， 且可以为单环或者其中两个或者更多 个环进行稠合的多环 ( 例如二环或者三环 )。
     杂环基团为这样的环， 其可以是饱和的、 部分不饱和的或者不饱和的， 且含有 3 至 20 个原子， 至少一个且适当地为 1 至 4 个原子为选自氧、 硫和氮的杂原子。环可以为单环、 稠环、 桥环或者螺二环杂环系统。单环杂环在环中含有约 3 至 12 个环原子 ( 其中有 1 至 5 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 )， 且适当地为 3 至 7 个环原子。二环杂环在环中含有 7 至 17 个 环原子， 且适当地为 7 至 12 个环原子。二环杂环含有约 7 至约 17 个环原子， 且适当地为 7 至 12 个环原子。二环杂环可以为稠环、 螺环或者桥环系统。
     饱和的或者部分饱和的杂环基团的例子包括环状醚 ( 环氧乙烷类 ) 诸如环氧 乙烷、 四氢呋喃、 二噁烷和取代的环状醚。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷、 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪、 四氢三嗪、 四氢吡唑等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、 1， 3- 二硫杂环戊烯 -2- 基 (dihydro-1， 3-dithiol-2-yl) 和硫杂环庚烷 -4- 基 (hexahydrothiepin-4-yl)。其他杂环 包括氧杂硫杂环戊烯 -4- 基 (dihydro-oxathiol-4-yl)、 四氢 - 噁唑基、 四氢 - 噁二唑基、 四氢二噁唑基、 四氢 - 噁噻唑基、 六氢三嗪基、 四氢 - 噁嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基、 四氢嘧啶 基、 二氧杂环戊烯基、 八氢苯并呋喃基、 八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。就含硫杂环而言， 也包括含有 SO 或者 SO2 基团的氧化含硫杂环。例子包括四氢噻吩的硫氧化物形式和砜 形式。带有 1 或者 2 个氧代或者硫代取代基的杂环基的适当例子为例如 2- 氧代吡咯烷基、 2- 硫代吡咯烷基、 2- 氧代咪唑烷基、 2- 硫代咪唑烷基、 2- 氧代哌啶基、 2， 5- 二氧代吡咯烷 基、 2， 5- 二氧代咪唑烷基或者 2， 6- 二氧代哌啶基。
     本质上为芳香性的杂环基团被称为 “杂芳基” 。这些基团为具有芳香性的单环杂 环、 二环杂环或者多环杂环， 其含有一个或者多个 ( 例如 1 至 4 个 ) 选自 N、 O、 和 S 的杂原 子。术语杂芳基包括一价杂芳基和二价杂芳基。杂芳基的例子包括呋喃基、 吡咯基、 噻吩 基、 噁唑基、 异噁唑基、 咪唑基、 吡唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 三唑基、 四 唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 1， 3， 5- 三嗪基、 苯并呋喃基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并 噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻唑基、 吲唑基、 嘌呤基、 苯并呋咱基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 蝶啶基、 二氮杂萘基、 咔唑基、 吩嗪基、 苯并 异喹啉基、 吡啶并吡嗪基、 噻吩并 [2， 3-b] 呋喃基、 2H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡喃基、 5H- 吡啶并 [2， 3-d]- 邻 - 噁嗪基、 1H- 吡唑并 [4， 3-d] 噁唑基、 4H- 咪唑并 [4， 5-d] 噻唑基、 吡嗪并 [2， 3-d] 哒嗪基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [1， 2-b][1， 2， 4] 三嗪基。 “杂芳基” 也涵盖这 样的环系， 其中至少一个环是芳香环， 其含有一个或者多个选自 O、 S 和 N 的杂原子， 且一个 或者多个其他环是非芳香性的饱和的或者部分不饱和的环， 其任选含有一个或者多个选自 O、 S 和 N 的杂原子， 例如 1， 2， 3， 4- 四氢 -1， 8- 二氮杂萘基、 1， 2， 3， 4- 四氢吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪基和 3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噁嗪基。
     为了避免疑问， 应该理解的是， 对式 (I) 中的杂环的定义不意在包括不稳定的结 构或者任何 O-O、 O-S 或者 S-S 键， 且如果存在取代基， 则取代基可与任一适当的环原子相 连。
     当将式 (I) 中的任一化学部分或者基团描述成被任选取代时， 应该理解的是， 该 部分或者基团可以是未取代的或者被一个或者多个指明的取代基取代。应该理解的是， 将 对取代基的数目和性质进行选择， 从而避免不理想的立体化学组合。 附图说明
     图 1A 是 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙 酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯单糖精盐 (monosaccharin salt) 的 X 射线粉末衍射图。
     图 1B 是与图 1A 的 X 射线衍射图中所显示的峰对应的 2θ 值和 d- 间距的列表。 具体实施方式
     R1 代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， C1-C6 烷氧基， 优选为 C1-C4 烷氧基 ( 例如甲氧基、 乙 氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基或者正己氧基 )， 或者 C1-C6 烷基硫基， 优选为 C1-C4 烷基硫基 ( 例如甲基硫基、 乙基硫基、 正丙基硫基、 异丙基硫 基、 正丁基硫基、 异丁基硫基、 叔丁基硫基、 正戊基硫基或者正己基硫基 )。 1
     在本发明的一个实施方案中， R 代表 C1-C6 烷基， 特别是甲基。 3
     在本发明的一个实施方案中， R 代表氢原子。
     在本发明的一个实施方案中， R4 代表 C3-C8 环烷基， 优选为 C3-C6 环烷基， C1-C8 烷基， 优选为 C4-C8 烷基或者 C5-C7 烷基， C2-C8 烯基， 优选为 C4-C7 烯基， 或者 C2-C8 炔基， 优选为 C4-C7 炔基， 所述基团各自可任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选 自卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 羟基、 C1-C6 烷氧基 ( 优选为 C1-C4 烷氧基 )、 C1-C6 烷基硫 基 ( 优选为 C1-C4 烷基硫基 ) 和 C3-C6 环烷基 ( 优选为 C5-C6 环烷基 ) 的取代基取代。
     在另一个实施方案中， R4 代表 C1-C8 烷基， 特别是任选被羟基取代的 C4-C7 烷基。 2
     在本发明的一个实施方案中， R 代表基团 (Ia)。
     在本发明的一个实施方案中， X1 代表硫原子， 或者特别是 CH2。 2
     X 优选地代表键或者氧原子。
     在一个实施方案中， X2 代表键。
     R5 优选地代表氢原子。
     R6 代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 所述基团任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者 四个取代基 ) 独立选自卤素、 氰基、 羟基、 C1-C3 烷氧基、 甲基磺酰基、 甲基噻唑基和 NR10R11 的 取代基取代， 或者 R6 代表饱和杂环， 例如 5 至 6 元饱和杂环诸如哌啶， 所述杂环任选被 C1-C6 烷基 ( 优选为 C1-C4 烷基 ) 取代， 特别是被甲基取代。 6
     在一方面， R 代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 所述基团任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 羟基、 C1-C3 烷氧基 10 11 6 和 NR R 的取代基取代。在另一方面， R 代表 C1-C6 烷基， 特别是甲基。在另一方面， R6 代 表被 NR10R11 取代的 C1-C6 烷基。
     每个 R7 独立代表氢原子、 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 ) 原子、 羟基、 甲基、 氰基、 卤 7 代甲氧基或者甲氧基。在另一方面， j 为 1 且 R 代表氢、 羟基、 氟或者甲氧基。 10 11
     R 和 R 各自独立代表氢， C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选为 C5-C6 环烷 10 11 基， 或者 R 和 R 与它们所连接的氮原子一起形成 4 至 7 元饱和杂环， 优选为 5 至 6 元饱和 36 杂环， 所述杂环可任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR 的额外环杂原子， 该杂环任选被 C1-C6 烷 基 ( 优选为 C1-C4 烷基 )( 所述烷基本身任选被 C1-C6 烷氧基 ( 优选为 C1-C4 烷氧基 )( 例如 甲氧基或者乙氧基 ) 取代 ) 或者二 -C1-C6 烷基氨基 ( 例如二甲基氨基 ) 取代。
     在一方面， R10 和 R11 各自独立代表氢， C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选 10 11 为 C5-C6 环烷基， 或者 R 和 R 与它们所连接的氮原子一起形成 4 至 7 元饱和杂环， 优选为 36 5 至 6 元饱和杂环， 所述杂环可任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR 的额外环杂原子。 10 11
     在另一方面， R 和 R 各自代表甲基， 或者 R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形 成 5 至 6 元饱和杂环， 所述杂环可任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR36 的额外环杂原子， 该杂环 任选被 C1-C2 烷基 ( 所述烷基本身任选被甲氧基取代 ) 或者二甲基氨基取代。
     在另一方面， R10 和 R11 各自代表甲基， 或者 R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形 成 6 元饱和杂环， 所述杂环含有选自氧或者 NR36 的额外环杂原子。
     在一个可选择的实施方案中， R2 代表基团 (Ib)。
     Z1 代表 C2-C6 亚烷基， 优选为 C2-C4 亚烷基， 或者 C3-C8 亚环烷基， 优选为 C5-C6 亚环烷基。在一方面， Z1 代表直线型的 C2-C6 亚烷基， 特别是直线型的 C3-C4 亚烷基。 3 12 12 12
     在一方面， X 代表 NR 、 ＞ N-COR 、 NR CO 或者＞ N-SO2R12。
     Y1 代表单键， 或者 C1-C6 亚烷基， 优选为 C1-C4 亚烷基。在一方面， Y1 代表 C1-C6 亚 烷基， 特别是亚甲基。
     X4 优选地代表键或者氧原子。
     在一个实施方案中， X4 代表键。
     R5a 优选地代表氢原子。
     A 代表单环或者二环 C6-C10 芳基或者单环或者二环 C5-C12 杂芳基， 所述杂芳基含有 1 至 3 个独立选自氮、 氧和硫的环杂原子。在一方面， A 代表苯基环。 8
     R 代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 所述烷基任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四 10 11 个取代基 ) 独立选自卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 羟基、 NR R 和 C1-C3 烷氧基的取 代基取代。
     在一方面， R8 代表 C1-C6 烷基， 特别是甲基。 9
     当 n 为 1 或者 2 时， 每个 R 独立代表卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 羟基、 巯 基、 C1-C3 烷基 ( 例如甲基或者乙基 )、 C1-C3 羟基烷基 ( 例如羟基甲基 )、 C1-C3 卤代烷基 ( 例 如三氟甲基 )、 C1-C3 烷氧基 ( 例如甲氧基或者乙氧基 )、 C1-C3 卤代烷氧基 ( 例如三氟甲氧 基 )、 C1-C3 烷基硫基 ( 例如甲基硫基或者乙基硫基 )、 C1-C3 烷基磺酰基 ( 例如甲基磺酰基 ) 或者 C1-C3 烷基亚磺酰基 ( 例如甲基亚磺酰基 )。
     在一方面， n 为 0。 12
     R 代表氢原子， 3 至 8 元饱和或者不饱和杂环基， 特别是 5 至 8 元饱和或者不饱和 杂环基 ( 所述杂环基含有至少一个 ( 例如一、 二、 三或者四个成环基团 ) 独立选自 O、 S(O)t、 14 N 或者 NR 的成环基团 )， C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选为 C5-C6 环烷基， 所述 15 16 烷基或者环烷基任选被一个或者多个 ( 例如一、 二或者三个取代基 ) 独立选自 NR R 和 R17 的取代基取代， 或者 12
     R 为 C1-C6 亚烷基， 所述亚烷基可与在 C2-C6 亚烷基 Z1 中的碳原子连接以形成饱 和的 4 至 7 元含氮环。
     在本发明的一个实施方案中， R12 代表氢原子， 5 或者 6 元饱和或者不饱和杂环基 14 ( 所述杂环基含有一个或者两个独立选自 N 和 NR 的成环基团 )， 或者 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基， 所述烷基任选被一个或者多个 ( 例如一、 二或者三个取代基 ) 独立选自 NR15R16 和 R17 的取代基取代。
     在另一个实施方案中， R12 代表氢原子、 含有两个独立选自 N 和 NR14 的成环基团的 5 元不饱和杂环基或者任选被 NR15R16 或者 R17 取代的 C1-C3 烷基。
     在本发明的一个实施方案中， R14 代表 C1-C6 烷基， 特别是甲基。 15 16
     R 和 R 各自独立代表氢原子， 3 至 8 元饱和杂环基 ( 所述杂环基含有至少一个 22 成环基团 O、 S(O)z 或者 NR )， C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选为 C5-C6 环烷基， 所述烷基或者环烷基任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 S(O)aR23、 OR24、 CO2R24、 OC(O)R24、 SO2NR24R25、 CONR24R25、 NR24R25、 NR24SO2R26、 NR24COR25 或者含有至少一个成环基团 O、 S(O)b 或者 NR25 的 3 至 8 元饱和杂环基 的取代基取代， 或者 15
     R 和 R16 与它们所连接的氮原子一起形成 3 至 8 元饱和杂环， 所述杂环含有环氮原 子和任选的一个或者多个 ( 例如一、 二或者三个 ) 独立选自氮、 氧、 硫和磺酰基的额外环杂 原子， 该杂环任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素 ( 例如 27 27 27 氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 S(O)dR 、 OR 、 CO2R 、 COR27、 OC(O)R27、 SO2NR27R28、 CONR27R28、 NR27R28、 NR27SO2R29、 NR27COR28、 C1-C6( 优选为 C1-C4) 卤代烷基、 C3-C8( 优选为 C3-C6) 环烷基、 C1-C6( 优 选为 C1-C4) 烷基、 芳基和杂芳基的取代基取代， 所述环烷基、 烷基、 芳基和杂芳基任选被一 个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素、 氰基、 S(O)fR30、 OR30、 CO2R30、 SO2NR30R31、 CONR30R31 和 NR30R31 的取代基取代。
     在本发明的一个实施方案中， R15 和 R16 各自独立代表氢原子， 或者 C1-C6 烷基， 优选 为 C1-C4 烷基， 所述烷基任选被一个或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤 23 24 24 24 24 25 24 25 素、 氰基、 S(O)aR 、 OR 、 CO2R 、 OC(O)R 、 SO2NR R 、 CONR R 、 NR24R25、 NR24SO2R26、 NR24COR25 或 者含有至少一个成环基团 O、 S(O)b 或者 NR25 的 3 至 8 元饱和杂环基的取代基取代。
     在另一个实施方案中， R15 和 R16 各自独立代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基， 更优 24 选为 C1-C2 烷基， 所述烷基任选被 OR 取代。
     在一个可选择的实施方案中， R15 和 R16 与它们所连接的氮原子一起形成 3 至 8 元 饱和杂环， 特别是 5 至 7 元饱和杂环， 所述杂环含有环氮原子和任选的一个或者多个 ( 例 如一、 二或者三个 ) 独立选自氮、 氧、 硫和磺酰基的额外环杂原子， 该杂环任选被一个或者 多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或者碘 )、 氰基、 OR27、 CO2R27、 COR27、 C1-C6( 优选为 C1-C4) 烷基和芳基的取代基取代， 所述烷基和芳基任选被一个 或者多个 ( 例如一、 二、 三或者四个取代基 ) 独立选自卤素、 氰基、 S(O)fR30、 OR30、 CO2R30、 SO2NR30R31、 CONR30R31 和 NR30R31 的取代基取代。
     在另一个实施方案中， R15 和 R16 与它们所连接的氮原子一起形成 5 至 7 元饱和 杂环， 所述杂环含有环氮原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子， 该杂环任选被 OR27、 CO2R27、 COR27、 C1-C3 烷基或者苯基取代， 所述烷基或者苯基任选被 S(O)fR30 或者 NR30R31 取代。
     在本发明的一个实施方案中， R17 代表 CO2R32。
     R18、 R26、 R29 和 R33 各自独立代表 C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选为 C5-C6 环烷基。
     R13、 R19、 R20、 R21、 R23、 R24、 R25、 R27、 R28、 R30、 R31、 R32 和 R34 各自独立代表氢原子， C1-C6 烷基， 优选为 C1-C4 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基 或者正己基 )， 或者 C3-C6 环烷基， 优选为 C5-C6 环烷基。
     在本发明的一个实施方案中，
     R1 代表甲基 ；
     R2 代表
     R3 代表氢原子 ；
     R4 代表任选被羟基取代的 C4-C7 烷基 ；
     X1 代表 CH2 ；
     X2 代表键或者氧原子 ；
     R5 代表氢原子 ；
     R6 代表任选被 NR10R11 取代的 C1-C6 烷基 ；
     j为1；
     R7 代表氢原子、 卤素 ( 特别是氟 ) 原子或者甲氧基 ； 1
     Z 代表 C3-C4 亚烷基 ；
     X3 代表 NR12、 ＞ N-COR12、 NR12CO 或者＞ N-SO2R12 ；
     Y1 代表亚甲基 ；
     X4 代表键或者氧原子 ；
     R5a 代表氢原子 ；
     A 代表单环或者二环 C6-C10 芳基 ( 特别是苯基 ) ；
     R8 代表甲基 ；
     n为0；
     R10 和 R11 各自代表甲基， 或者 R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成 6 元饱和 杂环， 所述杂环含有选自氧或者 NR36 的额外环杂原子 ；
     R12 代表氢原子、 含有两个独立选自 N 和 NR14 的成环基团的 5 元不饱和杂环基或者 任选被 NR15R16 或者 R17 取代的 C1-C3 烷基 ；
     R14 代表甲基 ；
     R15 和 R16 各自独立代表任选被 OR24 取代的 C1-C2 烷基， 或者 15 16
     R 和 R 与它们所连接的氮原子一起形成 5 至 7 元饱和杂环， 所述杂环含有环氮 27 27 原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子， 该杂环任选被 OR 、 CO2R 、 COR27、 C1-C3 烷基或 30 30 31 者苯基取代， 所述烷基或者苯基任选被 S(O)fR 或者 NR R 取代 ；
     f为2；
     R17 代表 CO2R32 ； 和 24 27 30 31
     R 、 R 、 R 、 R 和 R32 各自独立代表氢原子或者甲基。
     在本发明的另一个实施方案中，
     R1 代表甲基 ；
     R2 代表
     R3 代表氢原子 ； R4 代表任选被羟基取代的 C4-C7 烷基 ； X1 代表硫原子或者 CH2 ； X2 代表键或者氧原子 ； R5 代表氢原子 ； R6 代表任选被羟基、 甲基磺酰基、 甲基噻唑基或者 NR10R11 取代的 C1-C6 烷基， 或者R6 代表任选被 C1-C6 烷基取代的 5 至 6 元饱和杂环基 ； j为1；
     R7 代表氢原子、 卤素 ( 特别是氟 ) 原子、 羟基或者甲氧基 ； 1
     Z 代表 C3 亚烷基 ；
     X3 代表 NR12、 ＞ N-COR12、 NR12CO 或者＞ N-SO2R12 ；
     Y1 代表亚甲基 ；
     X4 代表键或者氧原子 ；
     R5a 代表氢原子 ；
     A 代表单环或者二环 C6-C10 芳基 ( 特别是苯基 ) ；
     R8 代表甲基 ；
     n为0；
     R10 和 R11 各自代表甲基， 或者 R10 和 R11 与它们所连接的氮原子一起形成 5 或者 6 元 饱和杂环， 所述杂环任选含有选自氧、 S(O)v 或者 NR36 的额外环杂原子， 该杂环任选被 C1-C6 烷基 ( 所述烷基本身任选被 C1-C6 烷氧基取代 ) 或者二 -C1-C6 烷基氨基取代 ；
     v为2；
     R12 代表氢原子、 含有一个或者两个独立选自 N 和 NR14 的成环基团的 5 至 6 元饱和 或者不饱和杂环基或者任选被 NR15R16 或者 R17 取代的 C1-C3 烷基 ；
     R14 代表甲基 ；
     R15 和 R16 各自独立代表任选被 OR24 取代的 C1-C2 烷基， 或者 15 16
     R 和 R 与它们所连接的氮原子一起形成 5 至 7 元饱和杂环， 所述杂环含有环氮 27 27 原子和任选的第二个环氮原子或者环氧原子， 该杂环任选被 OR 、 CO2R 、 COR27、 C1-C3 烷基或 30 30 31 者苯基取代， 所述烷基或者苯基任选被 S(O)fR 或者 NR R 取代 ；
     f为2；
     R17 代表 CO2R32 或者 S(O)gR32 ；g为0； 和 24 27
     R 、 R 、 R30、 R31 和 R32 各自独立代表氢原子或者甲基。
     本发明的化合物的实施例包括 ：
     2-(3-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 二甲基 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 二甲基 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-1-(2-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )(3-(2- 甲 氧基 -2- 氧代乙基 ) 苄基 ) 氨基 )-2- 氧代乙基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 羟基 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((2-(4- 乙 酰 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4-(3-( 二 甲基氨基 ) 丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-((2- 羟 基乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     4-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )(3-(2- 甲氧基 -2- 氧 代乙基 ) 苄基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-4-( 二甲基 氨基 ) 丁酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 ) 甲基磺酰氨 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 丙 基 )-1- 甲 基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-((2- 甲 氧基乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-3-( 二甲基 氨基 ) 丙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((4-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丁基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，(S)-2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙 基 )-2-( 二甲基氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸 甲酯，
     2-(4-(2-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 )-2- 氧代 乙基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-(2-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 )-2- 氧代 乙基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 氧基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(3-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2- 吗啉代 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 苯基 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 丙 基 )-2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2- 吗 啉代乙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-( 二 甲基氨基 ) 乙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-( 二 甲基氨基 ) 丙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 乙基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 羟基苯基 ) 乙酸甲酯， 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-1- 甲基哌 啶 -4- 甲酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 甲基硫 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧 基苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-( 二 甲基氨基 )-2， 2- 二甲基丙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 二 甲基氨基 ) 丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3- 吗 啉代丙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 1- 甲
     基哌啶 -4- 基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1-(2- 甲 氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丁基酯，
     (4-{[2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酸 4-(1， 1- 二氧化硫吗啉 -4- 基 ) 丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4- 吗 啉代丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 乙基酯，
     2-(4-((2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 ) 苯 基 ) 乙 酸 哌 啶 -4- 基甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-(4-( 二 甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     (S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯， (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丁基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸甲酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 2- 羟基乙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-(4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4- 羟基丁基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 3-( 甲基磺酰基 ) 丙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 3- 羟基丙基酯，
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯，
     2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 丁基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙
     酸甲酯，
     2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 羟基苯基 ) 乙酸甲酯， (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 2-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 乙基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯，
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯，
     或者其药用盐。
     应该注意的是， 上述的每种化合物均代表本发明的一个具体的且独立的方面。
     本发明也提供了用于制备如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐的方法， 其包 括：
     (a) 当 R2 代表式 (Ia) 的基团时， 使式 (II) 的化合物与式 (III) 的化合物反应，
     式 (II) 的化合物如下 ：
     其中 j、 X1、 X2、 R1、 R3、 R4、 R5 和 R7 如式 (I) 中所定义， 式 (III) 的化合物如下 ： R6-OH 其中 R6 如式 (I) 中所定义 ； 或者 2 (b) 当 R 代表式 (Ib) 的基团时， 使式 (IV) 的化合物与式 (V) 的化合物反应， 式 (IV) 的化合物如下 ：其中 n、 A、 X3、 X4、 Y1、 Z1、 R1、 R3、 R4、 R5a 和 R9 如式 (I) 中所定义，
     式 (V) 的化合物如下 ：
     R8-OH
     其中 R8 如式 (I) 中所定义 ； 或者 2
     (c) 当 R 代表式 (Ib) 的基团时， 其中 X3 代表 NH 且 Y1 代表 C1-C6 亚烷基， 使式 (VI) 的化合物与式 (VII) 的化合物反应，
     式 (VI) 的化合物如下 ：
     其中 R1、 R3、 R4 和 Z1 如式 (I) 中所定义， 式 (VII) 的化合物如下 ：其中 Y2 代表 -(C1-C5 烷基 )j-CHO， j 为 0 或者 1， 且 A、 n、 X4、 R5a、 R8 和 R9 如式 (I) 中所定义 ；
     且任选在 (a)、 (b) 或者 (c) 后， 进行以下步骤中的一个或者多个 ：
     ●将式 (I) 的化合物转化为式 (I) 的另一种化合物
     ●除去任何保护基团
     ●形成药用盐。
     方法 (a) 可以在存在例如盐酸或者硫酸的酸性条件下以适当的式 (III) 的醇为溶 剂来进行。 可选择地， 该反应可如下进行 ： 在有机溶剂中， 通常在适当的碱 ( 例如三乙胺、 许
     尼希碱 (Hunigs base)) 存在下， 在例如范围为 0 至 50℃的温度， 用偶联剂对式 (II) 的酸 进行活化， 该偶联剂为例如 PyBop( 苯并三唑 -1- 基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐 ) 或者 HATU(O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐 )， 该有机溶剂为 例如 N- 甲基吡咯烷酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或者四氢呋喃。
     方法 (b) 可按与方法 (a) 相似的方式来进行。
     方法 (c) 可以在适当的还原剂 ( 例如三乙酰氧基硼氢化钠 ) 存在下在有机溶剂 ( 例如 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮、 1， 2- 二氯乙烷或者四氢呋喃 ) 中在例如范围为 0 至 150℃的 温度来常规地进行。可选择地， 亚胺中间体可如下预先制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如四氢呋 喃 ) 中， 任选在酸 ( 例如乙酸 ) 存在下， 在例如范围为室温至 150℃的温度， 对式 (VI) 和式 2 (VII) 的化合物进行搅拌。然后， 当 R 代表式 (Ib) 的基团时， 可以加入还原剂 ( 例如硼氢 化钠 ) 以产生式 (I) 的化合物。
     式 (IV) 的化合物可通过使用上述方法 (c) 使式 (VI) 的化合物与式 (VIIa) 的化 合物反应来制备，
     式 (VIIa) 的化合物如下 ：
     其中取代基具有式 (VII) 中所定义的意义。
     可选择地， 式 (IV) 的化合物可根据本领域已知的技术通过对相应的式 (I) 的化合 物进行去烷基化来制备。
     式 (II) 的化合物， 其中 X1 代表 CH2， X2 代表键且 R5 代表氢原子， 可以按照下述的 1 3 4 7 反应方案 1 来制备， 其中 j、 R、 R、 R 和 R 如式 (II) 中所定义， Et 代表乙基， LG 代表离去 40 基团且 R 代表 C1-C6 烷基。
     式 (C) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃或者 N， N- 二甲基甲酰 胺 ) 中， 在例如 0℃至室温 (20℃ ) 的温度， 使式 (B) 的化合物与碱 ( 例如氢化钠 ) 反应， 接 下来加入式 (A) 的化合物。然后将该反应优选地在例如 50℃至 100℃的温度且任选地在添 加剂 ( 例如碘化钾 ) 存在下加热。
     式 (D) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如甲醇或者乙醇 ) 中， 在例如范围 为 50℃至 150℃的温度， 使式 (C) 的化合物与胍或者碳酸胍反应。
     式 (E) 的化合物可如下制备 ： 在例如 50℃至 110℃的温度， 使式 (D) 的化合物与磷 酰氯反应。
     式 (F) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 2- 二噁烷 ) 中， 在 例如 50℃至 150℃的温度， 使式 (E) 的化合物与过量的式 R3R4NH 的胺反应。可选择地， 该反 应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (G) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃 ) 中， 在例如 0 ℃至 60℃的温度， 使式 (F) 的化合物与还原剂 ( 例如氢化铝锂 ) 反应。
     式 (H) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 中， 在例如 0 ℃至 50℃的温度， 使式 (G) 的化合物与氯化剂 ( 例如亚硫酰氯 ) 反应。
     式 (J) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如二甲基亚砜或者 N， N- 二甲基甲 酰胺 ( 或者这两种溶剂的混合物 ) 中， 在例如室温至 50℃的温度， 使式 (H) 的化合物与氰化 物盐 ( 例如氰化钾 ) 反应。
     式 (II) 的化合物可如下制备 ： 在适当的溶剂 ( 例如甲醇或者乙醇和水 ) 中， 在例 如 50℃至 100℃的温度， 使式 (J) 的化合物与碱 ( 例如氢氧化钾 ) 反应。
     可选择地， 反应方案 1 中的步骤顺序可以改变， 例如式 (E) 的化合物可以经历步骤 (v) 至 (vi)， 然后如在步骤 (iv) 中那样被胺 R3R4NH 置换。
     在反应方案 1 中， 可以使用已知的技术来容易地制备式 (A) 的化合物。例如， 标记
     为 (Av) 的式 (A) 的化合物 ：
     其中 LG 代表离去基团， R40 代表 C1-C6 烷基， j 为 1 且 R7 为经保护基团 P1 保护的羟 可以通过下述途径来制备 ：基，
     式 (Aii) 的化合物可通过使式 (Ai) 的化合物与式 P1LG 的烷化剂反应来制备， 其中 1 LG 为离去基团且 P 代表适当的羟基保护基 ( 例如甲基或者苄基 )， 该反应在碱 ( 例如碳酸 钾 ) 存在下在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃或者 N， N- 二甲基甲酰胺 ) 中在例如室温至 100℃ 的温度进行。
     式 (Aiii) 的化合物可通过使式 (Aii) 的化合物与还原剂 ( 例如二异丁基氢化铝 (DIBAL-H) 反应来制备， 该反应在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃 ) 中在例如 -60℃至室温的温 度进行。
     式 (Aiv) 的化合物可通过在醇 R40OH 存在下对式 (Aiii) 的化合物进行羰基化来制 备。该反应在羰基化反应器中在一氧化碳的压力 (1-5 巴 ) 下在 30℃至 150℃的温度用钯 催化剂进行， 该催化剂为例如 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷 加合物。
     式 (Av) 的化合物， 其中 LG 为氯化物离去基团， 可通过使式 (Aiv) 的化合物与氯化 剂 ( 例如亚硫酰氯 ) 反应来制备， 该反应在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (F) 的化合物也可通过使式 (VIII) 的化合物与过量的式 R3R4NH 的胺反应来制 备， 其中 j、 R1、 R3、 R4、 R7 和 R40 如上所定义且 R41 被定义为 C1-C6 烷基或者被一个或者多个 C1-C6 烷基取代的苯基环。
     该反应可在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 2- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的 温度进行。可选择地， 该反应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (VIII) 的化合物可通过使式 (D) 的化合物与式 (IX) 即 41RSO2Cl 的化合物反应 来制备。该反应可在适当的溶剂 ( 例如 DCM) 和碱 ( 例如三乙胺或者许尼希碱 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (J) 的化合物也可通过使式 (VIIIa) 的化合物与式 R3R4NH 的胺反应来制备， 其 中取代基具有上述所定义的意义。式 (VIIIa) 的化合物可使用上述的方案和反应条件由式 (VIIIb) 的化合物来制备。
     式 (VIIIb) 的化合物可根据反应方案 1 的步骤 (i) 和 (ii) 通过用式 (VIIIc) 的 化合物代替式 (A) 的化合物来制备， 其中 LG 代表离去基团， P 代表羟基保护基且 j 和 R7 如 式 (VIIIb) 中所定义， 然后除去羟基保护基 P。
     式 (C) 的化合物也可通过对式 (X) 的化合物进行还原来制备 ：其中 j、 R1、 R7 和 R40 如上定义。 该反应可用催化剂 ( 例如钯 / 碳 ) 在氢气气氛 (1-20 巴 ) 下在适当的溶剂 ( 例如乙醇 ) 中在例如 20℃至 100℃的温度进行。
     式 (X) 的化合物可通过使式 (B) 的化合物与式 (XI) 的化合物反应来制备 ：
     其中 j、 R7 和 R40 如上定义。该反应可在乙酸和哌啶存在下在适当的溶剂 ( 例如甲 苯 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (J) 的化合物也可按照下述的反应方案 1a 来制备 ：
     式 (c) 的化合物可通过使式 (b) 的化合物与式 (a) 的化合物进行赫克 (Heck) 反 应来制备， 其中 Hal ＝溴或者碘且 j、 R1 和 R7 如反应方案 1 中所定义。该反应可使用钯催化剂 ( 例如 Pd(OAc)2 或者 Pd-118)、 碱 ( 例如碳酸氢钠或者二环己基甲基胺 ) 和四丁基氯化 铵或者四丁基溴化铵来进行。该反应在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃或者二甲基乙酰胺 ) 中 在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (d) 的化合物可通过使式 (c) 的化合物与胍或者碳酸胍反应来制备， 该反应在 适当的溶剂 ( 例如甲醇或者乙醇 ) 中在例如范围为 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (e) 的化合物， 其中 LG 为离去基团例如卤素、 烷基磺酰基或者苄基磺酰基， 可通 过使式 (d) 的化合物与磷酰氯在 50℃至 110℃的温度进行反应来制备。 可选择地， 式 (e) 的 化合物可通过使式 (d) 的化合物与例如烷基磺酰氯反应来制备。该反应方便地在溶剂 ( 例 如二氯甲烷 ) 中在碱 ( 例如三乙胺或者许尼希碱 ) 存在下在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (J) 的化合物可通过使式 (e) 的化合物与过量的式 R3R4NH 的胺反应来制备， 该 反应在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 4- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。可 选择地， 该反应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (a) 的化合物可商购得到或者可使用已知的技术来容易地制备。例如， 标记为 (av) 的式 (a) 的化合物 ：
     其中 Hal 为碘， j 为 1 且 R7 为经保护基团 P1( 例如甲基、 乙基或者苄基 ) 保护的羟 可使用下述途径来制备。基，
     式 (aii) 的化合物可通过使式 (ai) 的化合物与还原剂 ( 例如甲硼烷 - 四氢呋喃 复合物 ) 反应来制备， 该反应在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃 ) 中在例如室温至 80℃的温度 进行。
     式 (aiii) 的化合物可通过使式 (aii) 的化合物与式 P1LG 的烷化剂反应来制备， 其中 LG 为离去基团且 P1 为羟基保护基， 该反应在碱 ( 例如碳酸钾 ) 存在下在适当的溶剂
     ( 例如四氢呋喃或者 N， N- 二甲基甲酰胺 ) 中在例如室温至 100℃的温度进行。
     式 (aiv) 的化合物， 其中 LG 为氯化物离去基团， 可通过使式 (aiii) 的化合物与氯 化剂 ( 例如亚硫酰氯 ) 反应来制备， 该反应在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (av) 的化合物可通过使式 (aiv) 的化合物与氰化物盐 ( 例如氰化钾 ) 反应来 制备， 该反应在适当的溶剂 ( 例如二甲基亚砜或者 N， N- 二甲基甲酰胺 ( 或者这两种溶剂的 混合物 ) 中在例如室温至 50℃的温度进行。
     式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ia) 的基团， 其中 X1 代表 CH2， X2 代表键且 R5 代 表氢原子， 可通过使式 (f) 的化合物与式 R3R4NH 的胺反应来制备，
     式 (f) 的化合物如下 ：
     其中 LG 代表离去基团且 j、 R1、 R6 和 R7 如式 (I) 中所定义，
     在所述式 R3R4NH 的胺中， R3 和 R4 如式 (I) 中所定义，
     该反应在适当的溶剂 ( 例如 1， 4- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。 可 选择地， 该反应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (f) 的化合物可根据上述的反应方案 1a 以式 (c1) 的化合物为开始来制备。
     式 (c1) 的化合物可根据反应方案 1a 的步骤 (i) 使用适当的芳香溴化物或者芳香 碘化物 (g) 来制备， 或者使用上文所述的方法由化合物 (h) 或者 (j) 来制备 ：
     反应方案 1 中的式 (C) 的化合物也可使用上述的赫克化学反应用式 (k) 的化合物来制备 ：
     a反应方案 1a 中的式 (J) 的化合物也可由其中 LG 为氯的式 (e) 的化合物通过与式 (P ) 的经保护的氨基 - 醇进 行钯催化的偶联反应来制备 ：
     该反应在适当的溶剂 ( 例如 1， 4- 二噁烷 )[ 所述溶剂含有由乙酸钯和 9， 9- 二甲 基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 夹氧杂蒽形成的钯催化剂 ] 和碱 ( 例如碳酸钾 ) 中进行。该反 应可在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (II) 的化合物， 其中 X1 代表硫原子， 可如下制备 ： 使式 (XII) 的化合物与式 1 7 40 (XIII) 或者式 (XIIIa) 的化合物反应， 其中 j、 R、 R 和 R 如上定义， 然后进行反应方案 1 中始于式 (D) 的步骤， 或者该式 (II) 的化合物可由式 (XIIIb) 的化合物先后根据反应方案 1 的步骤 (vi)-(vii)、 (iii)-(iv) 和步骤 (viii) 来制备， 其中 j、 R1 和 R7 如上定义。
     该反应可在适当的溶剂 ( 例如乙二醇 ) 和碱 ( 例如碳酸钾 ) 中在例如 80 ℃至 200℃的温度进行。
     式 (II) 的化合物， 其中 X1 代表氧原子， 可如下制备 ： 使式 (XIV) 的化合物与式 42 1 7 (XV) 的化合物反应， 其中 R 代表适当的离去基团且 j、 R、 R 和 R40 如上定义， 然后进行反应 方案 1 中始于式 (C) 的步骤。
     该反应可在适当的溶剂 ( 例如四氢呋喃 ) 和碱 ( 例如碳酸钾 ) 中在例如 20℃至 100℃的温度进行。
     式 (II) 的化合物， 其中 X1 代表 NH， 可如下制备 ： 使式 (XVI) 的化合物与式 (XVII) 1 7 40 的化合物反应， 其中 j、 R、 R 和 R 如上定义， 然后进行反应方案 1 中始于式 (C) 的步骤。苄 基保护基可在该途径的方便阶段通过氢化作用来除去。
     该反应可在适当的溶剂 ( 例如甲苯 ) 和催化剂 ( 例如乙酸铑 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (VI) 的化合物， 其中 Z1 代表直线型的 C3-C6 亚烷基， 可根据下述的反应方案 2 来 1 3 4 制备， 其中 PG 代表氮保护基且 R 、 R 和 R 如式 (I) 中所定义。
     式 (L) 的化合物可通过使式 (K) 的化合物与过量的式 R3R4NH 的胺反应来制备， 其 4 中 R 和 R 如上定义， 该反应在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 2- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。可选择地， 该反应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (M) 的化合物可如下制备 ： 在适当的有机溶剂 ( 例如二氯甲烷和含水二氯甲 烷 ) 中， 在碱 ( 例如氢氧化钠 ) 存在下， 使式 (L) 的化合物与碘反应。该反应优选在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     3式 (N) 的化合物可通过使式 (M) 的化合物与式 (XVIII) 即 HC ≡ C(CH2)1-4N-PG 的 化合物反应来制备， 其中 PG 为氮保护基。该反应可在钯催化剂 ( 例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 碘化亚铜 (I) 和碱 ( 例如三乙胺 ) 存在下进行。该反应可在适当的溶剂 ( 例如四氢呋 喃 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (P) 的化合物可通过在氢化条件下对式 (N) 的化合物进行还原反应来制备。该 反应可用催化剂 ( 例如钯 / 碳 ) 在氢气气氛 (1-20 巴 ) 下在适当的溶剂 ( 例如乙醇 ) 中在 例如 20℃至 100℃的温度进行。
     式 (VI) 的化合物可根据本领域已知的技术通过从式 (P) 的化合物中除去氮保护 基来制备。
     可选择地， 方案 2 中的步骤顺序可以如下改变 ：
     式 (P) 的化合物也可根据反应方案 4 来制备， 其中 LG1 为离去基团， 且 R1 和 PG 如 上定义。式 (Q) 和 (R) 的化合物可按与上述相似的方法来制备。
     式 (S) 的化合物可由式 (R) 的化合物通过对羟基进行活化来制备。当 LG1 代表氯 时， 该反应可通过在例如 50℃至 110℃的温度使式 (R) 的化合物与磷酰氯反应来进行。 可选 1 41 41 择地， 当 LG 代表如式 (VIII) 中所定义的 OSO2R 时， 可使式 (R) 的化合物与式 RSO2Cl 的 化合物反应。该反应可在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 和碱 ( 例如三乙胺或者许尼希碱 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (P) 的化合物可通过使式 (S) 的化合物与过量的式 R3R4NH 的胺反应来制备， 其 3 4 中 R 和 R 如上定义， 该反应在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 2- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。可选择地， 该反应可在微波条件下在例如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (III)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (VIIa)、 (VIII)、 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc)、 (IX)、
     (X)、 (XI)、 (XII)、 (XIII)、 (XIIIa)、 (XIIIb)、 (XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVII)、 (XVIII) 的化合 物和其它的式 (II) 的化合物可商购得到， 在文献中公知， 或者可使用已知的技术来容易地 制备。
     可使用常规方法将式 (I) 的化合物转化为其他的式 (I) 的化合物。例如， 式 (I) 2 3 12 的化合物， 其中 R 代表式 (Ib) 的基团且 X 为 NH， 可通过与式 R SO2Cl 的化合物反应而转化 3 12 为相应的式 (I) 的化合物， 其中 X 为＞ NSO2R 。该反应在有机溶剂 ( 例如二氯甲烷或者乙 腈 ) 中在碱 ( 例如吡啶或者三乙胺 ) 存在下适当地进行。适当的温度范围为 0℃至 80℃。
     另外， 式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团且 X3 为 NH， 可通过与式 R12COCl 的化合物反应而转化为相应的式 (I) 的化合物， 其中 X3 为＞ NCOR12。 该反应在有机溶剂 ( 例 如二氯甲烷或者乙腈 ) 中在碱 ( 例如吡啶或者三乙胺 ) 存在下适当地进行。适当的温度范 围为 0℃至 80℃。可选择地， 该反应可如下进行 ： 在有机溶剂 ( 例如 N- 甲基吡咯烷酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或者四氢呋喃 ) 中， 通常在适当的碱 ( 例如三乙胺、 许尼希碱 ) 存在 下， 在例如范围为 0℃至 50℃的温度， 用偶联剂 ( 例如 HATU 或者 PyBOP) 对式 R12CO2H 的酸 进行活化。
     另外， 式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团且 X3 为 NH， 可通过先后与氯乙 15 16 3 酰氯和式 R R NH 的胺反应而转化为相应的式 (I) 的化合物， 其中 X 为＞ NCOCH2NR15R16。第 一阶段在有机溶剂 ( 例如二氯甲烷或者乙腈 ) 中用一当量的氯乙酰氯适当地进行。适当的 温度范围为 0℃至 30℃。在第二阶段， 该反应在有机溶剂 ( 例如二氯甲烷或者乙腈 ) 中用 15 16 过量的胺 R R NH 适当地进行。适当的温度范围为 0℃至 100℃。
     式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团且 X3 代表 NR12CO 或者 NR12SO2， 可通 过使式 (XIX) 的化合物与式 (XX) 的化合物反应来制备 ：
     其中 R50 代表 SO2-LG2 或者 CO-LG2， LG2 为适当的离去基团 ( 例如氯 )， 且其它取代 基如式 (I) 中所定义。该反应在有机溶剂 ( 例如二氯甲烷或者乙腈 ) 中在碱 ( 例如吡啶或 者三乙胺 ) 存在下适当地进行。适当的温度范围为 0℃至 80℃。可选择地， 当 R50 ＝ CO2H 时， 该反应可如下进行 ： 在有机溶剂 ( 例如 N- 甲基吡咯烷酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或 者四氢呋喃 ) 中， 通常在适当的碱 ( 例如三乙胺或者许尼希碱 ) 存在下， 在例如范围为 0℃ 至 50 ℃的温度， 用偶联剂 ( 例如 HATU、 T3P(1- 丙烷膦酸环状酸酐 (1-propanephosphonic acidcyclic anhydride)) 或者 PyBOP) 进行活化。
     式 (IV) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团且 X3 代表 NR12CO 或者 NR12SO2， 可使 用与上述相似的条件通过使式 (XIX) 的化合物与式 (XXI) 的化合物反应来制备。
     式 (XIX) 的化合物可通过使式 (VI) 的化合物与醛或者酮在标准还原胺化条件下 进行反应来制备。
     式 (II) 的化合物， 其中 R2 代表式 (XXII) 的基团， 可通过使式 (XXIII) 的化合物 与式 (XXIV) 的化合物反应来制备 ：
     其中 R43 为 H 或者甲基且 R1、 R 3、 R4 如上定义。该反应可在酸性条件下 ( 例如在盐 酸水溶液中 ) 在高温进行。
     式 (XXIII) 的化合物可根据方案 5 来制备 ：
     式 (A2) 的化合物可通过使式 (A1) 的化合物与式 R3R4NH 的胺反应来制备。该反应 可在碱 ( 例如三乙胺 ) 存在下在有机溶剂 ( 例如甲醇 ) 中进行。优选的温度范围为 50℃至 100℃。
     式 (A3) 的化合物， 其中 R1 为甲基， 可通过使式 (A2) 的化合物与四甲基甲锡烷反 应来制备。该反应可在催化剂 ( 例如 Pd(PPh3)4) 存在下在有机溶剂 ( 例如二甲基甲酰胺 ) 中进行。优选的温度为 50℃至 120℃。式 (A3) 的化合物， 其中 R1 为烷氧基或者烷基硫基， 可通过使式 (A2) 的化合物与适当的醇或者烷基硫醇在碱 ( 例如氢化钠 ) 存在下进行反应 来制备。
     式 (A4) 的化合物可通过使式 (A3) 的化合物与还原剂 ( 例如硼氢化钠 ) 反应来制 备。该反应可在有机溶剂 ( 例如甲醇 ) 中在范围为 0-50℃的温度进行。
     式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ia) 的基团， 其中 X1 为 CH2 且 X2 为 O， 可通过使 式 (XXV) 的化合物与式 (XXVI) 的化合物反应来制备 ：
     其中 LG3 为离去基团 ( 例如氯、 溴或者甲磺酸酯基团 ) 且 j、 R1、 R3、 R4、 R5、 R6 和 R7 如 式 (I) 中所定义。该反应可在碱 ( 例如碳酸钾 ) 存在下在有机溶剂 ( 例如二甲基甲酰胺 ) 中在范围为 20℃至 100℃的温度进行。
     式 (XXV) 的化合物可根据下述的方案 6 来制备 ：
     其中 j、 R1、 R3、 R4 和 R7 如上定义且 P’ 为氢或者保护基团。
     式 (B2) 的化合物可通过使式 (B1) 的化合物与胍或者碳酸胍反应来制备， 该反应 在适当的溶剂 ( 例如甲醇或者乙醇 ) 中在例如范围为 50℃至 150℃的温度进行。
     式 (B3) 的化合物可通过使式 (B2) 的化合物先后与式 41RSO2Cl 的化合物和式 R3R4NH 的胺反应而分两步来制备。第一步可在适当的溶剂 ( 例如 DCM) 和碱 ( 例如三乙胺 或者许尼希碱 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。第二步可在适当的溶剂 ( 例如丁醇或者 1， 2- 二噁烷 ) 中在例如 50℃至 150℃的温度进行。可选择地， 该反应可在微波条件下在例 如 50℃至 200℃的温度进行。
     式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团， 其中 X3 为 NR12CONR13 或者 NR13CONR12， 可通过使式 (XXVII) 的化合物与式 (XXVIII) 的化合物反应来制备 ：
     其中 R51 被定义为 Cl-C(O)NR12/R13- 且 n、 R1、 R3、 R4、 R12、 R13、 Z1、 Y1、 A、 X4、 R9、 R5a 和 R8 如上定义。该反应可在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 和碱 ( 例如三乙胺或者许尼希碱 ) 中在例如 0℃至 50℃的温度进行。
     式 (I) 的化合物， 其中 R2 代表式 (Ib) 的基团， 可使用与上述的方案 1 和可实施的 化学方法相同的方法由式 (XXIX) 或者式 (XXX) 的化合物来制备。例如， 当式 (XXIX) 和式 3 (XXX) 中的 X 为 S(O)p 或者 O 时， 该途径是适当的。
     式 (XIX)、 (XX)、 (XXI)、 (XXII)、 (XXIII)、 (XXIV)、 (XXV)、 (XXVI)、 (XXVII)、 (XXVIII)、 (XXIX) 和 (XXX) 的化合物可商购得到， 在文献中公知， 或者可使用已知的技术来 容易地制备。
     本领域技术人员应该理解的是， 在本发明的方法中， 试剂中的某些官能团， 例如苯 酚基团、 羟基或者氨基， 需要被保护基团保护。因此， 式 (I) 的化合物的制备可在适当的阶 段涉及一个或者多个保护基团的除去。
     官能团的保护和脱保护描述在′ Protective Groups in Organic Chemistry′， edited by J.W.F.McOmie， Plenum Press(1973) 和 ′ Protective Groups in Organic rd Synthesis′， 3 edition， T.W.Greene and P.G.M.Wuts， Wiley-Interscience(1999) 中。
     上述的式 (I) 的化合物可转化为其药用盐， 优选为酸加成盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸 盐、 苯磺酸盐、 糖精盐 ( 例如单糖精盐 )、 三氟乙酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 延胡索酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 乳酸盐、 枸橼酸盐、 丙酮酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 1- 羟基萘 -2- 甲酸盐 ( 昔萘酸盐 )、 甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
     式 (I) 的化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是， 本发明涵盖式 (I) 的 化合物的所有几何异构体和旋光异构体 ( 包括阻转异构体 ) 及其混合物 ( 包括外消旋体 )
     的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。就对映异构体而言纯的 形式是特别期望的。
     式 (I) 的化合物和其药用盐具有作为药物的活性， 特别是作为 toll 样受体 ( 尤其 是 TLR7) 调节剂的活性， 因此可以在治疗以下疾病中使用 ：
     1. 呼吸道 ： 气道阻塞性疾病， 包括哮喘， 包括支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源性哮 喘、 外源性哮喘、 运动诱发性哮喘、 药物诱发性 ( 包括阿司匹林和 NSAID 诱发的 ) 哮喘和粉 尘诱发性哮喘， 间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘， 和引起气道高反应性的其 它原因 ； 慢性阻塞性肺病 (COPD) ； 支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎 ； 肺气 肿； 支气管扩张 ； 囊性纤维化 ； 结节病 ； 农民肺及相关疾病 ； 超敏感性肺炎 ； 肺纤维化， 包括 隐原性纤维化肺泡炎、 特发性间质性肺炎、 抗肿瘤治疗和慢性感染 ( 包括结核病和曲霉病 及其它真菌感染 ) 并发的纤维化 ； 肺移植的并发症 ； 肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺 动脉高压 ； 镇咳活性， 包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽 ； 急 性鼻炎和慢性鼻炎， 包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎 ； 常年性 (perennial) 变应性鼻炎 和季节性变应性鼻炎， 包括神经性鼻炎 ( 花粉症 ) ； 鼻息肉病 ； 急性病毒感染， 包括普通感冒 和由呼吸道合胞病毒、 流行性感冒、 冠状病毒 ( 包括 SARS) 和腺病毒引起的感染 ；
     2. 皮肤 ： 牛皮癣、 特应性皮炎、 接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反 应； 植物性和光照性皮炎 ； 脂溢性皮炎、 疱疹样皮炎、 扁平苔癣、 萎缩性硬化性苔癣、 坏疽性 脓皮症、 皮肤结节病、 盘状红斑狼疮、 天疱疮、 类天疱疮、 大疱性表皮松解、 荨麻疹、 血管性水 肿、 血管炎、 中毒性红斑、 皮肤嗜酸粒细胞增多、 斑秃、 男性型脱发、 斯威特综合征 (Sweet’ s syndrome)、 韦 - 克综合征 (Weber-Christian syndrome)、 多形性红斑 ； 蜂窝组织炎， 包括传 染性和非传染性蜂窝组织炎 ； 脂膜炎 ； 皮肤淋巴瘤、 非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损 伤； 药物诱发的疾病， 包括固定性药疹 ；
     3. 眼 ： 睑炎 ； 结膜炎， 包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎 ； 虹膜炎 ； 前 色素层炎和后色素层炎 ； 脉络膜炎 ； 影响视网膜的自身免疫性疾病、 变性疾病或炎性疾病 ； 眼炎， 包括交感性眼炎 ； 结节病 ； 感染， 包括病毒、 真菌和细菌感染 ；
     4. 生殖泌尿系统 ： 肾炎， 包括间质性肾炎和肾小球性肾炎 ； 肾病综合征 ； 膀胱炎， 包括急性和慢性 ( 间质性 ) 膀胱炎和杭纳溃疡 (Hunner’ s ulcer) ； 急性和慢性尿道炎、 前 列腺炎、 附睾炎、 卵巢炎和输卵管炎 ； 女阴阴道炎 ； 佩伦涅病 (Peyronie’ s disease) ； 勃起 机能障碍 ( 男性和女性 ) ；
     5. 同种异体移植物排斥 ： 在例如肾脏、 心脏、 肝脏、 肺脏、 骨髓、 皮肤或角膜移植后 或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥 ； 或慢性移植物抗宿主病 ；
     6. 其它自身免疫性和变态反应性疾病， 包括类风湿性关节炎、 肠易激综合征、 系 统性红斑狼疮、 多发性硬化症、 桥本甲状腺炎 (Hashimoto’ sthyroiditis)、 格雷夫斯病 (Graves’ disease)、 阿狄森病 (Addison’ s disease)、 糖尿病、 特发性血小板减少性紫癜、 嗜 酸性筋膜炎、 高 IgE 综合征、 抗磷脂综合征和塞扎里综合征 (Sazary syndrome) ；
     7. 肿 瘤 ： 对 常 见 癌 症 的 治 疗， 所 述 癌 症 包 括 前 列 腺、 乳 腺、 肺、 卵 巢、 胰 腺、 肠 和结肠、 胃、 皮肤和脑肿瘤及影响骨髓 ( 包括白血病 ) 和淋巴增生系统 ( 例如何杰金 (Hodgkin’ s) 和非何杰金淋巴瘤 ) 的恶性肿瘤 ； 包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合 征的预防和治疗 ； 和8. 感染性疾病 ： 病毒性疾病， 如生殖器疣、 寻常疣、 脚底疣、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 单纯疱疹病毒、 传染性软疣、 天花、 人免疫缺陷症病毒 (HIV)、 人乳头状瘤病毒 (HPV)、 细胞 巨化病毒 (CMV)、 水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV)、 鼻病毒、 腺病毒、 冠形病毒、 流行性感冒、 副流 感； 细菌性疾病， 例如结核病、 鸟分枝杆菌和麻风病 ； 其他感染性疾病， 例如真菌性疾病、 衣 原体、 念珠菌、 曲霉、 隐球菌性脑膜炎、 卡氏肺囊虫、 隐孢子虫病、 组织胞浆菌病、 弓形体病、 锥虫感染和利什曼病。
     因此， 本发明提供了如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐， 其用于治疗。
     在另一个方面， 本发明提供了如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐在制备用 于治疗的药物中的用途。
     在本说明书的上下文中， 除非有相反的特殊说明， 术语 “治疗 (therapy)” 也包括 “预防 (prophylaxis)” 。术语 “治疗的 (therapeutic)” 和 “治疗地 (therapeutically)” 应 该相应地解释。
     预防被认为与对以下患者的治疗特别有关， 所述患者患有所讨论的疾病或病症的 先前发作或面临所讨论的疾病或病症的增加危险。 面临形成具体疾病或病症危险的患者通 常包括具有该疾病或病症的家族史的那些患者或已通过遗传学试验或筛选而确定为特别 易于形成该疾病或病症的那些患者。
     特 别 地， 本 发 明 的 化 合 物 ( 包 括 药 用 盐 ) 可 用 于 治 疗 哮 喘、 慢性阻塞性肺病 (COPD)、 过敏性鼻炎、 过敏性结膜炎、 特应性皮炎、 癌症、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 HIV、 HPV、 细菌 感染和皮肤病。
     本发明还提供了用于治疗疾病或者病症或者减少疾病或者病症危险的方法， 所述 疾病或者病症包含异常细胞生长 ( 例如癌症 ) 或者由异常细胞生长 ( 例如癌症 ) 引起， 该 方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐。
     本发明也提供了用于治疗阻塞性气道疾病或者病症 ( 例如哮喘或者 COPD) 或者减 少阻塞性气道疾病或者病症 ( 例如哮喘或者 COPD) 危险的方法， 其包括给予需要治疗的患 者治疗有效量的如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐。
     在上面提到的治疗用途中， 给药剂量当然应该根据所使用的化合物、 给药的方式、 所期望的治疗和所适应的紊乱来改变。例如， 本发明的化合物的每日剂量， 如果是吸入给 药， 可在每千克体重 0.05 微克 (μg/kg) 至每千克体重 100 微克 (μg/kg) 的范围内。可选 择地， 如果本发明的化合物是口服给药， 本发明的化合物的每日剂量可在每千克体重 0.01 毫克 (mg/kg) 至每千克体重 100 毫克 (mg/kg) 的范围内。
     式 (I) 的化合物及其药用盐可单独使用， 但通常以药物组合物的形式来给药， 其 中式 (I) 的化合物 / 盐 ( 活性成分 ) 与药用辅料、 稀释剂或者载体混合。有关选择和制备 适当的药物制剂的常规程序描述在例如″ Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″， M.E.Aulton， Churchill Livingstone， 1988 中。
     根据给药方式， 该药物组合物所含有的活性成分可优选为 0.05 至 99％ w( 重量百 分比 )， 更优选为 0.05 至 80％ w， 更优选为 0.10 至 70％ w， 更优选为 0.10 至 50％ w， 所有的 重量百分比都是基于总组合物。
     本发明还提供了药物组合物， 其含有如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐及 药用辅料、 稀释剂或者载体。本发明还提供了用于制备本发明的药物组合物的方法， 其包括将如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐与药用辅料、 稀释剂或者载体混合。
     该药物组合物可以通过以下形式来局部给药 ( 例如给药至皮肤或者给药至肺和 / 或者气道 ) ： 例如乳膏剂、 溶液剂、 混悬液、 七氟代烷烃 (HFA) 气雾剂和干粉制剂 ( 例如在吸 入器装置 ( 已知为 Turbuhaler ) 中的制剂 ) ； 或者通过以下形式来全身给药 ： 例如口服给 药的片剂、 胶囊剂、 糖浆剂、 粉剂或者颗粒剂 ； 或者通过以下形式来肠外给药 ： 用于注射的 无菌溶液剂、 混悬剂或者乳剂 ( 包括静脉内注射、 皮下注射、 肌内注射或者输注 ) ； 或者通过 以下形式来直肠给药 ： 栓剂。
     本发明的化合物 ( 包括药用盐 ) 的干粉制剂和加压 HFA 气雾剂可通过口服吸入或 者经鼻吸入来给药。对于吸入， 期望该化合物被精细分散。该精细分散的化合物优选具有 小于 10 微米 (μm) 的质量中位直径， 且可混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中， 所述分 散剂为例如 C8-C20 脂肪酸及其盐 ( 例如油酸 )、 胆汁盐、 磷脂、 烷基糖、 全氟化的或者聚乙氧 基化的表面活性剂或者其他药用分散剂。
     本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给药。 该吸入器可为单剂量吸入器或者多 剂量吸入器， 及可以是由呼吸驱动的干粉吸入器。
     一种可能性是将精细分散的本发明的化合物与载体物质混合， 所述载体物质为例 如单糖、 二糖或者多糖、 糖醇或者其他多元醇。 适当的载体为糖， 例如乳糖、 葡萄糖、 棉子糖、 松三糖、 乳糖醇、 麦芽醇、 海藻糖、 蔗糖、 甘露醇和淀粉。 可选择地， 该精细分散的化合物可被 其他物质包衣。也可将该粉末混合物分装到硬明胶胶囊中， 每个胶囊含有所需剂量的该活 性化合物。
     另一种可能性是将该精细分散的粉末制成球状， 其在吸入过程中破裂。可将该球 状化的粉末装填到多剂量吸入器的药物贮库中， 例如称为 Turbuhaler 的那种吸入器， 其 中给药单元对所需的剂量进行计量， 然后所述剂量被患者吸入。带有或者不带有载体物质 的活性成分用该系统递送至患者。
     对于口服给药， 本发明的化合物可与辅料或者载体混合， 然后压缩成片剂， 所述辅 料或者载体为例如乳糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇 ； 淀粉， 例如土豆淀粉、 玉米淀粉或者支链淀 粉； 纤维素衍生物 ； 粘合剂， 例如明胶或者聚乙烯基吡咯烷酮 ； 和 / 或者润滑剂， 例如硬脂酸 镁、 硬脂酸钙、 聚乙二醇、 蜂蜡、 石蜡等。如果需要包衣片， 如上所述制备的芯可以用浓的糖 溶液包衣， 所述浓的糖溶液可含有例如阿拉伯胶、 明胶、 滑石和二氧化钛。 可选择地， 该片剂 可用溶于易挥发有机溶剂中的适当聚合物包衣。
     对于软明胶胶囊剂的制备， 本发明的化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。 硬明胶胶囊剂可使用上面提到的片剂赋形剂来包含该化合物的颗粒。 也可将本发明的化合 物的液体或者半固体配方填充到硬明胶胶囊中。
     口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或者混悬剂， 例如含有本发明的化合物的溶液 剂， 其余物质为糖及乙醇、 水、 甘油和丙二醇的混合物。 任选地， 这样的液体制剂可含有着色 剂、 矫味剂、 糖精和 / 或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员已知的其它赋 形剂。
     本发明的化合物 ( 即式 (I) 的化合物及其药用盐 ) 也可与用于治疗上述病症的其 他化合物联合给药。因此， 本发明还涉及联合治疗， 其中本发明的化合物或者含有本发明的化合物的 药物组合物或者制剂与用于治疗所列一种或者多种病症的其他治疗药物同时或者相继给 药， 或者与用于治疗所列一种或者多种病症的其他治疗药物一起呈组合制剂的形式。
     如上定义的抗肿瘤治疗可作为单一疗法来应用， 或者除本发明的化合物外还涉及 常规手术、 放疗或者化疗。这样的化疗可包括一种或者多种下述类别的抗肿瘤药物 ：
     (i) 在医用肿瘤学中使用的其它抗增殖 / 抗肿瘤药及其组合， 例如烷基化剂 ( 例如 顺铂、 奥沙利铂、 卡铂、 环磷酰胺、 氮芥、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 白消安、 temozolamide 或者亚 硝基脲 ) ； 抗代谢剂 ( 例如吉西他滨和抗叶酸剂， 例如氟嘧啶样 5- 氟尿嘧啶、 替加氟、 雷替 曲塞、 甲氨蝶呤、 阿糖胞苷和羟基脲 ) ； 抗肿瘤抗生素 ( 例如蒽环类抗生素， 例如阿霉素、 博 来霉素、 多柔比星、 柔红霉素、 表柔比星、 伊达比星、 丝裂霉素 C、 更生霉素或者光辉霉素 ) ； 抗有丝分裂剂 ( 例如长春花属生物碱， 例如长春新碱、 长春碱、 长春地辛和长春瑞滨 ； 紫杉 烷， 例如泰素 (taxol) 和泰索帝 (taxotere) ； 和 polokinase 抑制剂 ) ； 和拓扑同工酶抑制剂 ( 例如表鬼臼毒素， 例如依托泊苷、 替尼泊苷、 安沙可林、 托泊替康或者喜树碱 ) ；
     (ii) 细胞生长抑制药， 例如抗雌激素药 ( 例如他莫昔芬、 氟维司群、 托瑞米芬、 雷 洛昔芬、 屈洛昔芬或者 iodoxyfene) ； 抗雄激素药 ( 例如比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特和乙酸 环丙孕酮 ) ； LHRH 拮抗剂或者 LHRH 激动剂 ( 例如戈舍瑞林、 亮丙瑞林和布舍瑞林 ) ； 孕激 素 ( 例如乙酸甲地孕酮 ) ； 芳构酶 (aromatase) 抑制剂 ( 例如为阿那曲唑、 来曲唑、 伏氯唑 (vorazole) 和依西美坦 ) ； 或者 5α- 还原酶抑制剂 ( 例如非那雄胺 ) ；
     (iii) 抗侵入药 ( 例如 c-Src 激酶家族抑制剂 ( 例如 4-(6- 氯 -2， 3- 亚甲二氧基 苯氨基 )-7-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ]-5- 四氢吡喃 -4- 基氧基喹唑啉 (AZD0530 ； 国 际 专 利 申 请 WO 01/94341)) 和 N-(2- 氯 -6- 甲 基 苯 基 )-2-{6-[4-(2- 羟 基 乙 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-2- 甲基嘧啶 -4- 基氨基 } 噻唑 -5- 甲酰胺 (dasatinib， BMS-354825 ； J.Med. Chem.， 2004， 47， 6658-6661)、 金属蛋白酶抑制剂 ( 例如马立马司他 )、 尿激酶纤维蛋白溶酶 原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶抗体 ) ；
     (iv) 生长因子功能抑制剂， 例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受 体抗体 ( 例如抗 erbB2 抗体曲妥单抗 [HerceptinTM]、 抗 EGFR 抗体 panitumumab、 抗 erbB1 抗 体 西 妥 昔 单 抗 [Erbitux， C225] 和 Stern et al.Critical reviews in oncology/ haematology， 2005， Vol.54， pp11-29 所披露的任何生长因子抗体或者生长因子受体抗 体)； 这样的抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂， 例如表皮生长因子家族抑制剂 ( 例如 EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂， 例如 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹 唑啉 -4- 胺 ( 吉非替尼， AZD1839)、 N-(3- 乙炔基苯基 )-6， 7- 二 (2- 甲氧基乙氧基 ) 喹 唑啉 -4- 胺 ( 埃罗替尼 (erlotinib)， OSI-774) 和 6- 丙烯基酰氨基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯 基 )-7-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 (CI 1033))、 erbB2 酪氨酸激酶抑制剂 ( 例如 lapatinib)、 肝细胞生长因子家族抑制剂、 血小板源性生长因子家族抑制剂 ( 例如伊马替 尼 )、 丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ( 例如 Ras/Raf 信号传到抑制剂， 例如法尼基转移酶抑制 剂， 例如 sorafenib(BAY 43-9006))、 经由 MEK 和 / 或者 AKT 激酶的细胞信号传导抑制剂、 肝 细胞生长因子家族抑制剂、 c-kit 抑制剂、 abl 激酶抑制剂、 IGF 受体 ( 胰岛素样生长因子 ) 激酶抑制剂、 aurora 激酶抑制剂 ( 例如 AZD1152、 PH739358、 VX-680、 MLN8054、 R763、 MP235、 MP529、 VX-528 和 AX39459) 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 ( 例如 CDK2 和 / 或者 CDK4抑制剂 ) ；
     (v) 抗血管生成药， 例如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成药 [ 例 如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗 (AvastinTM)、 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 ( 例 如 4-(4- 溴 -2- 氟苯氨基 )-6- 甲氧基 -7-(1- 甲基哌啶 -4- 基甲氧基 ) 喹唑啉 (ZD6474 ； WO 01/32651 中实施例 2)、 4-(4- 氟 -2- 甲基吲哚 -5- 基氧基 )-6- 甲氧基 -7-(3- 吡咯 烷 -1- 基丙氧基 ) 喹唑啉 (AZD2171 ； WO 00/47212 中的实施例 240)、 vatalanib(PTK787 ； WO 98/35985) 和 SU11248(sunitinib ； WO 01/60814))、 在国际专利申请 WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856 和 WO 98/13354 中披露的那些化合物和通过另一种机制发挥作用 的化合物 ( 例如利诺胺、 整联蛋白 αvβ3 功能抑制剂和血管生长抑素 )] ；
     (vi) 血 管 损 伤 剂， 例 如 考 布 他 汀 A4 和 在 国 际 专 利 申 请 WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434 和 WO 02/08213 中披露的化合物 ；
     (vii) 反义疗法， 例如涉及以上所列靶标的那些反义疗法， 例如 ISIS2503、 抗 ras 反义物 ；
     (viii) 基因疗法措施， 包括例如对异常的基因 ( 例如异常的 p53 或者异常的 BRCA1 或者 BRCA2) 进行置换的方法 ； GDEPT( 基因靶向酶前药疗法 ) 方法， 例如使用胞嘧啶 脱氨酶、 胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些 GDEPT 方法 ； 和提高患者化疗或者放疗耐受 的方法， 例如多种药物抵抗基因疗法 ； 和
     (ix) 免疫疗法措施， 包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法， 例 如用细胞因子 ( 例如白介素 2、 白介素 4 或者粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 ) 进行转染 ； 降低 T 细胞无反应性的方法 ； 使用经转染的免疫细胞 ( 例如经细胞因子转染的树突细胞 ) 的方法 ； 使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法 ； 和使用抗个体基因型抗体的方法。
     另外， 对于炎性疾病、 COPD、 哮喘和过敏性鼻炎的治疗， 本发明的化合物可与如下 药物组合 ： 例如肿瘤坏死因子 α(TNF-α) 抑制剂， 例如抗 TNF 单克隆抗体 ( 例如 Remicade， CDP-870 和阿达木单抗 ) 和 TNF 受体免疫球蛋白分子 ( 例如 Enbrel) ； 非选择性环氧化酶 COX-1/COX-2 抑制剂， 无论是局部应用还是全身应用 ( 例如吡罗昔康， 双氯芬酸， 丙酸类 ( 例 如萘普生、 氟联苯丙酸、 非诺洛芬、 酮洛芬和布洛芬 )， 灭酸酯类 ( 例如甲芬那酸、 吲哚美辛、 舒林酸、 阿扎丙宗 )， 吡唑酮类 ( 例如保泰松 )， 水杨酸类 ( 例如阿司匹林 )， COX-2 抑制剂 ( 例如美洛昔康、 塞来考昔、 罗非考昔、 伐地考昔、 鲁马考昔 (lumarocoxib)、 帕瑞考昔和艾 托考昔 ) ； 糖皮质激素 ( 无论是局部、 口服、 肌内、 静脉内还是关节内给药 ) ； 甲氨喋呤、 来氟 米特 ； 羟氯喹、 d- 青霉胺、 金诺芬或者其他肠外或者口服的金制剂。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 白细胞三烯生物合成抑制 剂、 5- 脂肪氧化酶 (5-LO) 抑制剂或者 5- 脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP) 拮抗剂 ； 齐留通 ； ABT-761 ； 芬留顿 ； 替泊沙林 ； Abbott-79175 ； Abbott-85761 ； N-(5- 取代的 )- 噻吩 -2- 烷 基磺酰胺 ； 2， 6- 二叔丁基苯酚腙类 ； 甲氧基四氢吡喃类 ( 例如 Zeneca ZD-2138) ； 化合物 SB-210661 ； 吡啶基取代的 2- 氰基萘化合物 ( 例如 L-739,010) ； 2- 氰基喹啉化合物 ( 例如 L-746,530) ； 或者吲哚或者喹啉化合物 ( 例如 MK-591、 MK-886 和 BAY x 1005)。
     本发明还涉及本发明的化合物与白细胞三烯 (LTB4、 LTC4、 LTD4 和 LTE4) 受体拮 抗剂的组合， 所述拮抗剂选自吩噻嗪 -3- 基化合物 ( 例如 L-651,392) ； 脒基化合物 ( 例 如 CGS-25019c) ； 苯并噁胺类 (benzoxalamine)( 例如昂唑司特 ) ； 苯甲脒类 ( 例如 BIIL284/260) ； 和化合物 ( 例如扎鲁司特、 阿鲁司特、 孟鲁司特、 普仑司特、 维鲁司特 (MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、 伊拉司特 (CGP 45715A) 和 BAY x 7195)。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂， 例 如甲基黄嘌呤， 包括胆茶碱和氨茶碱 ； 选择性 PDE 同工酶抑制剂， 包括 PDE4 抑制剂、 亚型 PDE4D 抑制剂或者 PDE5 抑制剂。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 组胺 1 型受体拮抗剂， 例如西 替立嗪、 氯雷他定、 地氯雷他定、 非索非那定、 阿伐斯汀、 特非那定、 阿司咪唑、 氮卓斯汀、 左 卡巴司汀、 氯苯那敏、 异丙嗪、 赛克利嗪或者咪唑斯汀 ； 口服、 局部或者肠外应用。
     本发明还涉及本发明的化合物与胃保护性组胺 2 型受体拮抗剂的组合。
     本发明还涉及本发明的化合物与组胺 4 型受体拮抗剂的组合。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： α1/α2 肾上腺素受体激动 剂、 血管收缩剂、 拟交感神经药， 例如丙己君、 苯福林、 苯丙醇胺、 麻黄素、 伪麻黄碱、 盐酸萘 甲唑啉、 盐酸羟甲唑啉、 盐酸四氢唑啉、 盐酸木甲唑啉、 盐酸曲马唑啉或者盐酸乙基去甲肾 上腺素。
     本发明还涉及本发明的化合物与抗胆碱能药的组合， 所述抗胆碱能药包括毒蕈碱 受体 (M1、 M2 和 M3) 拮抗剂， 例如阿托品、 东莨菪碱、 格隆铵、 异丙托溴铵、 噻托溴铵、 氧托溴 铵、 哌仑西平或者替仑西平。
     本发明还涉及本发明的化合物与 β- 肾上腺素受体 ( 包括 β 受体亚型 1-4) 激动 剂的组合， 所述激动剂为例如异丙肾上腺素、 沙丁胺醇、 福莫特罗、 沙美特罗、 特布他林、 奥 西那林、 甲磺酸比托特罗或者吡布特罗。
     本发明还涉及本发明的化合物与色原酮 ( 例如色甘酸钠或者奈多罗米钠 ) 的组 合。
     本发明还涉及本发明的化合物与 I 型胰岛素样生长因子 (IGF-1) 模拟物的组合。
     本发明还涉及本发明的化合物与糖皮质激素的组合， 所述糖皮质激素包括例如氟 尼缩松、 曲安奈德、 二丙酸倍氯美松、 布地奈德、 丙酸氟替卡松、 环索奈德或者糠酸莫米松。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制 剂， 所述基质金属蛋白酶即溶基质蛋白酶、 胶原酶和明胶酶及可聚蛋白聚糖， 特别是胶原 酶 -1(MMP-1)、 胶原酶 -2(MMP-8)、 胶原酶 -3(MMP-13)、 溶基质蛋白酶 -1(MMP-3)、 溶基质蛋 白酶 -2(MMP-10) 和溶基质蛋白酶 -3(MMP-11) 及 MMP-9 和 MMP-12。
     本发明还涉及本发明的化合物与趋化因子受体功能调节剂的组合， 所述趋化因子 受体为例如 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6， 、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10 和 CCR11(C-C 家族 ) ； CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4 和 CXCR5(C-X-C 家族 ) ； 和 CX3CR1(C-X3-C 家族 )。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 细胞因子或者细胞因子功能调 节剂， 所述细胞因子包括 α-、 β- 和 γ- 干扰素 ； 白介素 (IL)， 包括 IL1 至 15 ； 和白介素拮 抗剂或者抑制剂， 包括作用于细胞因子信号传导途径的物质。
     本发明还涉及本发明的化合物与免疫球蛋白 (Ig) 或者 Ig 制品或者调节 Ig 功能 的拮抗剂或者抗体 ( 抗 IgE( 奥马珠单抗 ) 的组合。
     本发明还涉及本发明的化合物与另一种全身或者局部应用的抗炎药的组合， 所述抗炎药为例如沙利度胺或者其衍生物、 维甲酸、 地蒽酚或者卡泊三醇。
     本发明还涉及本发明的化合物与以下物质的组合 ： 抗菌剂， 例如青霉素衍生物、 四 环素、 大环内酯、 β 内酰胺、 氟喹诺酮、 甲硝唑、 可吸入的氨基糖苷 ； 抗病毒剂， 包括阿昔洛 韦、 泛昔洛韦、 伐昔洛韦、 更昔洛韦、 西多福韦、 金刚烷胺、 金刚乙胺、 利巴韦林、 扎那米韦和 奥塞米韦 ； 蛋白酶抑制剂， 例如印地那韦、 那非那韦、 利托那韦和沙奎那韦 ； 核苷逆转录酶 抑制剂， 例如去羟肌苷、 拉米夫定、 司他夫定、 扎西他宾或者齐多夫定 ； 或者非核苷逆转录酶 抑制剂， 例如奈韦拉平或者依法韦仑。
     在另一方面， 本发明提供了这样的组合 ( 例如用于 COPD、 哮喘或者过敏性鼻炎的 治疗 )， 其含有如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐与一种或者多种独立选自下述的 物质 ：
     ●非类固醇类的糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
     ●选择性的 β2 肾上腺素受体激动剂 ( 例如间羟异丙肾上腺素、 异丙去甲肾上腺 素、 异丙肾上腺素、 沙丁胺醇、 柳丁胺醇、 福莫特罗、 沙美特罗、 特布他林、 奥西那林、 甲磺酸 比托特罗、 吡布特罗或者茚达特罗 ) ；
     ●磷酸二酯酶抑制剂 ( 例如 PDE4 抑制剂 ) ；
     ●蛋白酶抑制剂 ( 例如中性白细胞弹性蛋白酶或者间质金属蛋白酶 MMP-12 抑制 剂)；
     ●糖皮质激素 ；
     ●抗胆碱能药 ；
     ●趋化因子受体功能调节剂 ( 例如 CCR1 受体拮抗剂 ) ； 和
     ●激酶功能 ( 例如激酶 p38 或者 IKK) 抑制剂。
     本发明还提供了药物产品， 其以组合的形式含有第一活性成分的制剂和第二活性 成分的制剂， 用于在治疗中同时、 相继或者分开使用， 所述第一活性成分为如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐， 所述第二活性成分为 ：
     ●非类固醇类的糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
     ●选择性的 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
     ●磷酸二酯酶抑制剂 ；
     ●蛋白酶抑制剂 ；
     ●糖皮质激素 ；
     ●抗胆碱能药 ；
     ●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
     ●激酶功能抑制剂。
     在另一方面， 本发明提供了试剂盒， 其含有第一活性成分的制剂和第二活性成分 的制剂及有关将所述制剂同时、 相继或者分开给予需要其的患者的说明书， 所述第一活性 成分为如上定义的式 (I) 的化合物或者其药用盐， 所述第二活性成分为 ：
     ●非类固醇类的糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
     ●选择性的 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
     ●磷酸二酯酶抑制剂 ；
     ●蛋白酶抑制剂 ；●糖皮质激素 ；
     ●抗胆碱能药 ；
     ●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
     ●激酶功能抑制剂。
     本发明将通过参考下述的说明性实施例来进一步解释。
     除非另有说明， 反应在氮气气氛下进行， 且有机溶液用硫酸镁干燥。 RPHPLC 代表反 相制备性 HPLC， 使用 Waters Symmetry C8、 Xterra、 XBridge 或者 Phenomenex Gemini 色谱 柱， 使用乙腈和水， 如果需要， 乙酸铵、 氨、 甲酸或者三氟乙酸作为缓冲剂。柱色谱在硅胶上 进行。用 SCX 进行处理的意思是， 将混合物吸附在 SCX 上， 用适当的溶剂洗脱， 所述溶剂为 例如甲醇或者乙腈， 然后呈游离碱形式的产物用氨水 / 甲醇洗脱。
     下述缩写在实施例中使用 ：
     EtOAc 乙酸乙酯
     DCM 二氯甲烷
     NMP N- 甲基吡咯烷酮
     NBS N- 溴琥珀酰亚胺
     DMF N， N- 二甲基甲酰胺
     DMSO 二甲基亚砜
     THF 四氢呋喃
     MeOH 甲醇
     EtOH 乙醇
     TFA 三氟乙酸
     HCl 氯化氢
     K2CO3 碳酸钾
     NaHCO3 碳酸氢钠
     TEA 三乙胺
     MeCN 乙腈
     Pd/C 钯/碳
     T3P 1- 丙烷膦酸环状酸酐
     DMAP 4- 二甲基氨基吡啶
     PS-TBD 经聚苯乙烯结合的 1， 5， 7- 三氮杂二环 [4.4.0] 十碳 -5- 烯
     MTBE 叔丁基甲基醚
     DIBAL-H 二异丁基氢化铝
     Pd-118 1， 1’ - 二 ( 二叔丁基膦基 ) 二茂铁二氯化钯 (II)
     KOH 氢氧化钾
     sat. 饱和
     aq. 水溶液
     Et2O 乙醚
     DMA N， N- 二甲基乙酰胺
     TMS-Cl 三甲基甲硅烷基氯浓的
     室温
     小时
     分钟
     摩尔浓度
     质谱
     苯并三唑 -1- 基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
     O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓
     六氟磷酸盐
     APCI 大气压化学电离法
     ESI 电喷雾电离法
     NMR 核磁共振
     仪器细节 ：
     XRPD-PANalytical CubiX PRO 机器， 在 θ-θ 配置下， 扫描范围为 2°至 40° 2θ， 100 秒暴露时间 /0.02°增量。 X 射线由铜制的长的小焦点 X 射线管产生， 其在 45kV 和 40mA 的条件下操作。 铜 X 射线的波长为 1.5418 数据在零背景容器上收集， 将～ 2mg 的化合物 置于所述容器上。 该容器由单晶硅制造， 所述单晶硅沿非衍射平面切割， 然后在光学平面精 制机上抛光。X 射线在该平面上入射被布拉格 (Bragg) 消光所抵销。
     实施例 1
     2-(3-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯
     conc. rt h min M MS PyBop HATU(i)6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     将 2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 (10g) 和戊胺 (20ml) 在二噁烷 (100mL) 中混合并 回流 42h。将溶剂蒸发， 将产物吸收在 DCM 中， 用水、 饱和碳酸氢钠溶液、 盐水洗涤， 干燥， 蒸 发溶剂， 得到标题化合物 8.3g。LC-MS m/z 195 ESI。
     (ii)5- 碘 -6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     将碘 (11.92g) 在 DCM(300mL) 中的溶液加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (8.3g) 和氢 氧化钠 (3.42g) 在水 (200mL) 中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将有机层分 离， 先后用焦亚硫酸钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机层干燥， 并在减压条件下将溶剂蒸 发。产物通过色谱 ( 用 DCM ∶ MeOH 95 ∶ 5 洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 11g。LC-MS m/ z 321ESI。
     (iii)3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙 -2- 炔基氨基甲酸叔
     丁酯 将丙 -2- 炔基氨基甲酸叔丁酯 (7.27g) 溶于 THF(50mL) 中， 用氮气简短清洁， 然后 加入碘化亚铜 (I)(0.298g)。 将反应混合物搅拌 30min， 然后加入步骤 (ii) 的产物 (5g)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(0.903g) 和 TEA(10mL)。将反应混合物在 70℃加热 20h， 然后冷却至室 温。有机层用水和盐水洗涤， 然后在减压条件下将溶剂蒸发。将残留物吸收在 MeOH 中并通 过 SCX 树脂来纯化。产物进一步通过色谱 ( 用 DCM ∶ MeOH 95 ∶ 5 洗脱 ) 来纯化， 得到标 题化合物 3.7g。
     LC-MS m/z 348 ESI。
     (iv)3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基甲酸叔丁酯
     将步骤 (iii) 的产物 (3.7g) 溶于 EtOH(100mL) 中， 然后加入 5％ Pd/C(300mg)。 将 反应混合物在 3 巴的压力下氢化 16h。 催化剂通过过滤来除去并将溶剂蒸发， 得到标题化合 物 3.8g。LC-MS m/z 352 ESI。
     (v)5-(3- 氨基丙基 )-6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     将步骤 (iv) 的产物 (3.8g) 溶于 DCM(100mL) 和 TFA(35mL) 中并将反应混合物在 室温搅拌 16h。将溶剂蒸发， 将残留物吸收在 MeOH 中。产物通过 SCX 树脂来纯化， 得到标题 1 化合物 2.3g。H NMR(DMSO-d6) ： δ6.79-6.71(m， 1H)， 5.51-5.44(m， 2H)， 3.27-3.19(m， 4H)， 2.38-2.28(m， 2H)， 2.04(s， 3H)， 1.57-1.36(m， 4H)， 1.33-1.18(m， 4H)， 0.87(t， 3H)。LC-MS m/z 252 ESI。
     (vi)2-(3-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     将步骤 (v) 的产物 (1g) 溶于 THF(30mL) 中， 然后加入乙酸 (0.239g， 0.23ml) 和 2-(3- 甲酰基苯基 ) 乙酸甲酯 (0.709g)， 接着加入 MeOH(0.5mL)。 将反应混合物在室温搅拌 72h， 然后加入硼氢化钠 (0.1506g)。2h 后加入另一份硼氢化钠 (0.0452g) 并将反应混合物 搅拌 16h。加入另一份硼氢化钠 (0.1506g) 并搅拌 2h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶 液中并用 EtOAc 萃取。将溶剂蒸发， 产物通过色谱 ( 用 DCM ∶ MeOH 97 ∶ 3 至 80 ∶ 20 洗 脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.5g。1H NMR(DMSO-d6) ： δ7.31-7.18(m， 3H)， 7.12(d， 1H)， 6.54(t， 1H)， 5.48(d， 2H)， 3.65(d， 4H)， 3.60(s， 3H)， 3.27-3.17(m， 2H)， 2.49-2.44(m， 2H)， 2.35(t， 2H)， 2.05(s， 3H)， 1.55-1.39(m， 4H)， 1.29-1.16(m， 4H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 414ESI。
     实施例 2
     2-(4-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯
     将实施例 1 步骤 (v) 的产物 (0.3g) 和 2-(4- 甲酰基苯基 ) 乙酸甲酯 (0.213g) 在 THF(20mL) 中混合， 加入乙酸 (0.072g) 并将反应混合物在室温搅拌 16h。加入硼氢化钠 (0.0677g) 和 MeOH(3 滴 ) 并将反应混合物搅拌 72h。将溶剂蒸发并将产物溶于 MeOH 中， 然 后通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.3g。 1
     H NMR(DMSO-d6) ： δ7.28(d， 2H)， 7.19(d， 2H)， 6.58-6.54(m， 1H)， 5.50-5.45(m， 2H) ， 3.64(s ， 3H) ， 3.61(d ， 2H) ， 3.29(s ， 4H) ， 3.25-3.18(m ， 2H) ， 2.47-2.40(m ， 2H) ， 2.38-2.30(m， 2H)， 2.05(s， 3H)， 1.54-1.39(m， 4H)， 1.28-1.18(m， 3H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 414 ESI。
     实施例 3
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 二甲基 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2- 氯乙 酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯将实施例 1 的产物 (0.1g) 溶于 MeCN(10mL) 中并加入氯乙酰氯 (0.027g)。将反 应混合物搅拌 16h 并将溶剂蒸发， 得到标题化合物， 其不经进一步纯化即使用。LC-MS m/z 490 ESI。
     (ii)2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 二 甲基氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     将 步 骤 (i) 的 产 物 (0.1g) 溶 于 MeOH 中 并 加 入 二 甲 基 胺 ( 浓 度 为 2M 的 MeOH 溶液， 0.61ml)。将反应混合物在室温搅拌 72h， 将溶剂蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯 1 化， 得 到 标 题 化 合 物 24mg。 H NMR(DMSO-d6) ： δ7.35-7.21(m， 1H)， 7.21-7.03(m， 3H)， 6.21-6.09(m， 1H)， 5.54-5.47(m， 2H)， 4.46(s， 1H)， 3.67(s， 1H)， 3.63(s， 5H)， 3.59(s， 4H)， 3.30-3.21(m， 2H)， 3.05-3.02(m， 2H)， 2.30-2.19(m， 2H)， 2.16(d， 6H)， 2.02(s， 2H)， 1.98(s，1H)， 1.66-1.54(m， 1H)， 1.54-1.42(m， 3H)， 1.34-1.19(m， 2H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 499 ESI。
     实施例 4
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 二甲基 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物使用实施例 2 的产物和适当的胺通过实施例 3 的方法来制备。 1
     H NMR(DMSO-d6) ： δ 7.22(dd ， 2H) ， 7.17-7.11(m ， 2H) ， 6.20-6.11(m ， 1H) ， 5.53-5.47(m ， 2H) ， 4.45(s ， 2H) ， 3.65(d ， 2H) ， 3.60(s ， 3H) ， 3.27-3.20(m ， 2H) ， 3.04(s ， 2H)， 2.30-2.20(m， 2H)， 2.19-2.13(m， 7H)， 2.02(s， 2H)， 1.99(s， 1H)， 1.64-1.54(m， 1H)， 1.53-1.42(m， 3H)， 1.33-1.19(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 499ESI。
     实施例 5-10 使用实施例 3 的方法和适当的胺来制备。
     实施例 5
     (S)-1-(2-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )(3-(2- 甲 氧基 -2- 氧代乙基 ) 苄基 ) 氨基 )-2- 氧代乙基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸甲酯
     H NMR DMSO-d6@90 ℃ ； δ 7.33-7.19(m， 1H)， 7.19-7.03(m， 3H)， 5.80-5.70(m， 1H) ， 5.21-5.12(m ， 2H) ， 3.68-3.51(m ， 6H) ， 3.45-3.21(m ， 5H) ， 2.98-2.92(m ， 6H) ， 2.33-2.22(m， 2H)， 2.00(s， 4H)， 1.84-1.71(m， 3H)， 1.59-1.45(m， 4H)， 1.34-1.22(m， 6H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 583 ESI。
     实施例 6
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     55H NMR DMSO-d6 @90 ℃ ； δ7.34-7.19(m， 1H)， 7.19-7.03(m， 3H)， 5.84-5.75(m， 1H)， 5.20-5.11(m， 2H)， 3.61(s， 4H)， 3.36-3.23(m， 4H)， 3.08(s， 2H)， 2.98-2.93(m， 2H)， 2.47-2.17(m ， 10H) ， 2.13(s ， 3H) ， 2.02(s ， 3H) ， 1.60-1.47(m ， 4H) ， 1.34-1.23(m ， 5H) ， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 554 ESI。
     实施例 7
     12-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 羟基 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯H NMR DMSO-d6 ： δ7.30-7.04(m， 4H)， 5.81-5.75(m， 1H)， 5.17(s， 2H)， 4.14(s， 1H)， 3.64-3.58(m， 5H)， 3.50-3.37(m， 1H)， 3.37-3.22(m， 4H)， 3.07(s， 2H)， 2.98-2.95(m， 2H)， 2.69-2.62(m， 2H)， 2.33-2.24(m， 2H)， 2.18-2.08(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.72-1.45(m， 6H)， 1.43-1.21(m， 6H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 555 ESI。
     实施例 8
     2-(3-((2-(4- 乙 酰 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     1H NMR DMSO-d 6 ： δ 7.40-7.02(m ， 4H) ， 6.23-6.13(m ， 1H) ， 5.57-5.46(m ， 2H) ， 4.68-4.44(m ， 2H) ， 3.71-3.62(m ， 4H) ， 3.60(s ， 4H) ， 3.48-3.36(m ， 4H) ， 3.30-3.23(m ， 5H)， 2.68(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.31-2.19(m， 2H)， 2.04-1.92(m， 4H)， 1.52-1.42(m， 2H)， 1.32-1.19(m， 6H)， 0.89-0.82(m， 3H)。LC-MS m/z 596 ESI。
     实施例 9
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4-(3-( 二 甲基氨基 ) 丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     1H NMR DMSO-d6 ： δ 7.37-6.98(m， 4H)， 6.23-6.08(m， 1H)， 5.57-5.44(m， 2H)， 4.66(s ， 1H) ， 4.47(s ， 1H) ， 3.70-3.56(m ， 5H) ， 3.42-3.34(m ， 2H) ， 3.29-3.21(m ， 4H) ， 3.11-2.99(m， 2H)， 2.40-2.14(m， 12H)， 2.10(s， 5H)， 2.09-1.97(m， 3H)， 1.69-1.38(m， 6H)， 1.34-1.18(m， 5H)， 0.93-0.77(m， 3H)。LC-MS m/z 625 ESI。
     实施例 10
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-((2- 羟 基乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     1H NMR DMSO-d 6 ： δ 7.37-6.99(m ， 4H) ， 6.22-6.09(m ， 1H) ， 5.59-5.44(m ， 2H) ， 4.69(s， 1H)， 4.56-4.32(m， 3H)， 3.69-3.56(m， 5H)， 3.27-3.21(m， 4H)， 3.20-3.14(m， 2H)， 2.29-2.18(m， 5H)， 2.01(d， 4H)， 1.64-1.42(m， 5H)， 1.34-1.14(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 529 ESI。
     实施例 11
     4-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )(3-(2- 甲氧基 -2- 氧 代乙基 ) 苄基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸甲酯
     1将 实 施 例 1 的 产 物 (61mg)、 琥 珀 酸 单 甲 酯 (23.4mg) 和 TEA(0.062ml) 溶 于 DCM(15ml) 中并加入 HATU(61.7mg)。将所得溶液在室温搅拌 16h。将溶剂蒸发， 将残留 物吸收在 MeOH 中且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 32mg， 其为无色胶状物。 1 H NMR DMSO-d6 ： δ7.36-7.02(m， 4H)， 6.24-6.09(m， 1H)， 5.55-5.46(m， 2H)， 4.63-4.42(m， 2H)， 3.71-3.51(m， 8H)， 3.29-3.19(m， 4H)， 2.71-2.62(m， 2H)， 2.32-2.17(m， 2H)， 2.00(s， 3H)， 1.60-1.42(m， 4H)， 1.34-1.18(m， 5H)， 0.89-0.80(m， 4H)。LC-MS m/z 528 ESI。
     实施例 12
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-4-( 二甲基 氨基 ) 丁酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     在氮气气氛下向搅拌的实施例 1 的产物 (58mg)、 4-( 二甲基氨基 ) 丁酸盐酸盐 (28.2mg) 和 TEA(0.059mL) 的 DCM(15mL) 溶液中加入 HATU(58.7mg)。将所得溶液在室温 搅拌 16h。将溶剂蒸发， 将残留物吸收在 MeOH 中且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题 1 化 合 物 5mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.37-7.21(m， 1H)， 7.19-7.10(m， 1H)， 7.08-7.03(m， 2H)， 6.22-6.11(m， 1H)， 5.54-5.46(m， 2H)， 4.59-4.44(m， 2H)， 3.70-3.61(m， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.29-3.20(m， 2H)， 2.39-2.30(m， 2H)， 2.30-2.14(m， 4H)， 2.09(s， 4H)， 2.04(s， 2H)， 1.99(s， 3H)， 1.72-1.57(m， 2H)， 1.57-1.42(m， 4H)， 1.33-1.18(m， 6H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z527 ESI。实施例 13
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 ) 甲基磺酰氨 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     在氮气气氛下向搅拌的实施例 1 的产物 (70mg) 的 DCM 溶液中加入甲磺酰氯 (16μl) 和 TEA(28.3μl)。 将 所 得 溶 液 在 室 温 搅 拌 16h。 将 溶 剂 蒸 发， 将残留物重新 1 溶解在 MeOH 中且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 32mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.33-7.27(m， 1H)， 7.23-7.15(m， 3H)， 6.14-6.07(m， 1H)， 5.52-5.47(m， 2H)， 4.30(s， 2H)， 3.67(s， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.28-3.20(m， 2H)， 3.19-3.12(m， 2H)， 2.94(s， 3H)， 2.20-2.13(m， 2H)， 1.92(s， 3H)， 1.51-1.40(m， 4H)， 1.32-1.19(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 492 ESI。
     实施例 14
     2-(3-((N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 丙 基 )-1- 甲 基 -1H- 咪唑 -4- 磺酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     在氮气气氛下向搅拌的实施例 1 的产物 (80mg) 的 DCM(5mL) 溶液中加入 1- 甲基咪 唑 -4- 磺酰氯 (38.4mg) 和 TEA(0.032mL)。 将所得溶液在室温搅拌 16h， 将溶剂蒸发， 将残留 1 物重新溶解在 MeOH 中且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 69mg。H NMR DMSO-d6 ： δ7.83-7.81(m， 1H)， 7.78-7.76(m， 1H)， 7.33-7.10(m， 4H)， 6.07-6.02(m， 1H)， 5.48(s， 2H)， 4.28(s， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.64(s， 2H)， 3.58(s， 3H)， 3.25-3.11(m， 4H)， 2.14-2.07(m， 2H)， 1.85(s， 3H)， 1.49-1.39(m， 2H)， 1.40-1.17(m， 6H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 558 ES+。
     实施例 15
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-((2- 甲 氧基乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物使用实施例 2 的产物和 N-(2- 甲氧基乙基 ) 甲胺通过实施例 3 的方 法 来 制 备。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.27-7.10(m， 4H)， 6.18-6.10(m， 1H)， 5.54-5.46(m， 2H)， 4.67(s， 1H)， 4.45(s， 1H)， 3.67-3.61(m， 2H)， 3.59(s， 3H)， 3.41(t， 1H)， 3.29-3.20(m， 8H)， 3.16(s， 1H)， 3.12(s， 1H)， 2.59-2.53(m， 1H)， 2.30-2.17(m， 5H)， 2.01(d， 3H)， 1.62-1.41(m， 4H)， 1.33-1.18(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z543 ESI。
     实施例 16
     2-(3-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-3-( 二甲基 氨基 ) 丙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     将实施例 1 的产物 (80mg) 和 3-( 二甲基氨基 ) 丙酸盐酸盐 (45mg) 在 DCM(5mL) 中混合， 然后加入 TEA(73mg) 和 HATU(101mg)。将反应混合物在室温搅拌 16h。将溶剂 蒸 发， 将 残 留 物 溶 解 在 MeOH 中 并 通 过 RPHPLC 来 纯 化， 得 到 标 题 化 合 物 32mg。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.37-7.02(m， 4H)， 6.24-6.11(m， 1H)， 5.55-5.45(m， 2H)， 4.62-4.39(m， 2H)， 3.69-3.62(m， 2H)， 3.59(s， 4H)， 3.27-3.18(m， 4H)， 2.47-2.34(m， 2H)， 2.30-2.20(m， 2H)， 2.13(s， 3H)， 2.08-1.95(m， 6H)， 1.57-1.44(m， 4H)， 1.32-1.19(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z513 ESI。
     实施例 17
     2-(3-((4-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丁基氨基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯
     (i)4-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丁 -3- 炔基氨基甲酸苄酯
     将丁 -3- 炔基氨基甲酸苄酯 (0.666g) 溶解在 THF(20mL) 中， 用氮气简短清洁， 并 加入碘化亚铜 (I)(0.042g)。将反应混合物搅拌 30min， 并加入实施例 1 步骤 (ii) 的产物 (0.7g)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(0.126g) 和 TEA(5mL)。将反应混合物加热至 70 ℃且保持 16h。将反应混合物冷却至室温且有机层用水和盐水洗涤。将有机层在减压条件下蒸发， 加 入 MeOH 并将固体滤出。滤液通过 SCX 树脂来纯化， 然后通过色谱 ( 用 DCM ∶ MeOH(95 ∶ 5) 洗脱 ) 来进一步纯化， 得到标题化合物 0.4g。LC-MS m/z 396 ESI。
     (ii)5-(4- 氨基丁基 )-6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     将步骤 (i) 的产物 (0.2g) 溶解在 EtOH(20mL) 中， 然后加入 5 ％ Pd/C(100mg) 在 EtOH(5mL) 中的溶液。将反应混合物在 4 巴的压力下氢化过夜。将催化剂滤出， 然后加入 20％ Pd(OH)2/C(100mg) 在 EtOH(5ml) 中的溶液， 并将反应混合物在 4 巴的压力下氢化 3h。 将催化剂滤出并将溶剂蒸发， 得到标题化合物 0.06g。LC-MS m/z 266 ESI。
     (iii)2-(3-((4-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丁基氨基 ) 甲
     基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     向步骤 (ii) 的产物 (0.06g)、 2-(3- 甲酰基苯基 ) 乙酸甲酯 (0.0403g) 和乙酸 (0.0136g) 在 THF(10mL) 中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.1102g)。将反应混合 物搅拌 72h， 将溶剂蒸发， 将残留物溶解在 MeOH 中， 酸化并通过 SCX 树脂来纯化， 然后通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 6mg。
     LC-MS m/z 428 ESI。
     实施例 18
     (S)-2-(4-((3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)(E)- 庚 -2- 烯酸叔丁酯
     向戊醛 (5.81g) 在 THF(100mL) 中的溶液中加入叔丁氧基羰基亚甲基三苯基正膦 (25.4g) 并将反应混合物在室温搅拌 16h。将溶剂蒸发， 将残留物在乙醚中浆化并过滤。将 滤液蒸发且残留通过色谱 ( 用 3％ EtOAc/ 异己烷洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 8.5g。1H NMR(CDCl3) ： δ6.86(dt， 1H)， 5.73(dt， 1H)， 2.25-2.09(m， 2H)， 1.47(s， 9H)， 1.47-1.27(m， 4H)， 0.90(t， 3H)。
     (ii)(S)-3-( 苄基 ((S)-1- 苯基乙基 ) 氨基 ) 庚酸叔丁酯
     在 -78℃向搅拌的 (S)-N- 苄基 -1- 苯基乙胺 (15.59g) 在 THF(150mL) 中的溶液中 加入正丁基锂 ( 浓度为 2.5M 的己烷溶液， 27.66ml)。 将反应混合物搅拌 30min， 然后加入步 骤 (i) 的产物 (8.5g) 在 THF(50mL) 中的溶液并将反应混合物在 -78℃搅拌 2h。混合物用 饱和 NH4Cl 溶液淬灭并温热至室温。将产物在 EtOAc 和水之间分配， 有机相用水洗涤， 干燥 并蒸发。残留物通过柱色谱 ( 用 5％ EtOAc 在异己烷中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合 物 12.7g。
     H NMR(CDCl 3 ) ： δ 7.49-7.15(m ， 10H) ， 3.87-3.70(m ， 2H) ， 3.48(d ， 1H) ， 3.35-3.21(m， 1H)， 1.99-1.78(m， 2H)， 1.53(s， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.36-1.14(m， 6H)， 0.88(t， 3H)。LC-MS m/z 396 ESI。
     (iii)(S)-3-( 苄基 ((S)-1- 苯基乙基 ) 氨基 ) 庚酸
     将步骤 (ii) 的产物 (12g) 溶解在 DCM(40mL) 和 TFA(2mL) 中并将反应混合物搅拌 24h。将溶剂蒸发， 得到标题化合物 17g。LC-MS m/z 340 ESI。
     (iv)(S)-3-( 苄基 ((S)-1- 苯基乙基 ) 氨基 ) 庚 -1- 醇
     将步骤 (iii) 的产物 (12g) 溶解在 THF(120mL) 中并逐滴加入甲硼烷 - 四氢呋喃 复合物 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液， 132.3ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜， 然后加入 MeOH，
     62接着加入 2M HCl(20mL)。将混合物蒸发， 将残留物吸收在 MeOH 中并通过 SCX 树脂来纯化， 残留物通过柱色谱 ( 用 10-20％ EtOAc 在异己烷中的溶液洗脱 ) 来进一步纯化， 得到标题 1 化合物 6g。 H NMR(CDCl3) ： δ7.45-7.13(m， 10H)， 4.00-3.91(m， 1H)， 3.85(d， 1H)， 3.69(d， 1H)， 3.56-3.43(m， 1H)， 3.27-3.15(m， 1H)， 2.84-2.71(m， 1H)， 2.61(s， 1H)， 1.77-1.63(m， 1H)， 1.55(s， 2H)， 1.47-1.20(m， 8H)， 0.93(t， 3H)。LC-MS m/z 326 ESI。
     (v)(S)-3- 氨基庚 -1- 醇
     将步骤 (iv) 的产物 (5g) 和 5％ Pd/C(0.5g) 在 EtOH(25mL) 中的溶液在 5 巴和 rt 的条件下氢化 5 天。加入另一份 5％ Pd/C(1.5g) 并将反应混合物在 5 巴和 rt 的条件下氢 化 1 天。将反应混合物过滤并将溶剂蒸发， 得到标题化合物 1.8g。 1
     H NMR(CDCl 3) ： δ 3.89-3.74(m ， 2H) ， 2.94-2.84(m ， 1H) ， 2.79-2.41(m ， 3H) ， 1.70-1.60(m， 1H)， 1.55-1.38(m， 2H)， 1.39-1.19(m， 5H)， 0.96-0.83(m， 3H)。
     (vi)3-(2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙 -2- 炔基氨基甲酸叔丁酯
     将丙 -2- 炔基氨基甲酸叔丁酯 (3.11g)、 4- 氯 -5- 碘 -6- 甲基嘧啶 -2- 胺 (1.8g) 和二 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II)(0.469g) 在 TEA(100mL) 中混合。反应混合物用氮气清 洁 3min， 然后加入碘化亚铜 (I)(0.254g)。将所得混合物在 70 ℃搅拌 16h， 然后冷却至室 温并过滤。滤液用水和盐水洗涤， 干燥并将溶剂蒸发。将粗物质溶解在 MeOH(20mL) 中， 用 乙酸 (1mL) 酸化并通过 SCX 来纯化， 并通过色谱 ( 用 10 ％ MeOH 和 0.25 ％氨 (7N) 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来进一步纯化， 得到标题化合物 0.93g。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.33(s， 2H)， 4.01-3.93(m， 1H)， 3.30(s， 2H)， 2.35(s， 3H)， 1.40(s， 9H)。LC-MS m/z 297 ESI。
     (vii)(S)-3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙 -2- 炔 基氨基甲酸叔丁酯
     将步骤 (vi) 的产物 (200mg) 和步骤 (v) 的产物 (177mg) 在丁 -1- 醇 (5mL) 中混 合， 且在 CEM Microwave 中以 120℃反应 1h。将溶剂蒸发， 粗产物通过色谱 ( 用 5％ MeOH 在 EtOAc 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 170mg。
     LC-MS m/z 392 ESI。
     (viii)(S)-3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨 基甲酸叔丁酯
     将步骤 (vii) 的产物 (100mg) 和 Pd/C(30mg) 在 EtOH(5mL) 中的溶液在 3 巴和 rt 的条件下氢化 16h。将催化剂滤出并将溶剂蒸发， 得到标题化合物 76mg。
     LC-MS m/z 396 ESI。
     (ix)(S)-3-(2- 氨基 -5-(3- 氨基丙基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基氨基 ) 庚 -1- 醇
     将步骤 (viii) 的产物 (76mg) 溶解在 DCM(5mL) 和 TFA(5mL) 中并将混合物在室 温搅拌 1h。将溶剂蒸发， 将粗物质溶解在 MeOH(5mL) 中并通过 SCX 来纯化。将产物溶解在 THF(10mL) 中， 然后加入氢氧化锂 (12.2mg) 在水 (5mL) 中的溶液。将反应混合物加热至回 流且保持 1h， 将溶剂蒸发且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到小标题产物 40mg。LC-MS m/z 297 ESI。
     (x)(S)-2-(4-((3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙 基氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     向步骤 (ix) 的产物 (57mg) 在 THF(5mL) 中的溶液中加入 (4- 甲酰基苯基 ) 乙酸甲酯 (51mg) 和乙酸 (0.011mL)。将所得混合物搅拌 5h， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (90mg) 并将所得溶液在室温搅拌 16h。加入 TEA(0.013mL) 并将反应混合物再搅拌 2h。将溶剂蒸 发， 将残留物重新溶解在 MeOH 中并通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 2.7mg。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.28(d， 2H)， 7.20(d， 2H)， 6.09-6.03(m， 1H)， 5.53(s， 2H)， 4.53-4.43(m ， 1H) ， 4.19-4.09(m ， 1H) ， 3.64(s ， 3H) ， 3.61(s ， 2H) ， 3.42-3.35(m ， 2H) ， 3.30-3.28(m， 2H)， 2.40-2.31(m， 2H)， 2.06(s， 3H)， 1.70-1.58(m， 2H)， 1.56-1.39(m， 4H)， 1.31-1.18(m， 5H)， 0.84(s， 3H)。LC-MS m/z 458 ESI。
     实施例 19
     (S)-2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙 基 )-2-( 二甲基氨基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     将实施例 18 的产物 (5.7mg) 溶解在乙腈 (2mL) 中并加入氯乙酰氯 (0.991μL)。 将反应混合物在室温搅拌 16h。将溶剂蒸发并加入二甲基胺 ( 浓度为 2M 的 MeOH 溶液， 0.016mL) 在 MeOH(1mL) 中的溶液。将反应混合物搅拌 5h， 接着加入二甲基胺 ( 浓度为 2M 的 MeOH 溶液， 0.016mL) 并将反应混合物再搅拌 16h。加入另一份二甲基胺 (0.039mL) 并将 反应混合物搅拌 16h。将溶剂蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 1.5mg。 1
     H NMR DMSO-d6 @90 ℃ ； δ7.21(d， 2H)， 7.14(d， 2H)， 5.48-5.42(m， 1H)， 5.19(s， 2H)， 3.60(s， 5H)， 3.49-3.38(m， 2H)， 3.36-3.25(m， 2H)， 3.06(s， 2H)， 2.99-2.95(m， 2H)， 2.33-2.28(m， 2H)， 2.18(s， 6H)， 2.02(s， 3H)， 1.72-1.46(m， 6H)， 1.33-1.20(m， 6H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 543 ESI。
     实施例 20
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)[3-(2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基 - 嘧啶 -5- 基甲基 )]- 苯甲酸乙酯 向搅拌的 3-(2- 乙氧基羰基 -3- 氧代 - 丁基 )- 苯甲酸甲酯 (2.12g) 在 EtOH(40mL)中的溶液中加入碳酸胍 (2.71g)。将反应混合物加热至回流且保持 6h 并冷却。将溶剂在减 压条件下蒸发并将残留物混悬在水 (30mL) 中。所得沉淀物通过过滤来收集并将固体混悬 在 EtOAc(30mL) 中。 固体通过过滤来收集， 得到标题化合物 2.12g， 其为无色固体， 所述固体 不经进一步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.77-7.73(m， 2H)， 7.46-7.36(m， 2H)， 6.50(s， 2H)， 4.29(q， 2H)， 3.70(s， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.30(t， 3H)。
     (ii)[3-(2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基 - 嘧啶 -5- 基甲基 )]- 苯甲酸乙酯
     将步骤 (i) 的产物 (1.9g) 加到磷酰氯 (30mL) 中并将混合物在 100℃加热 15h。 将 混合物冷却并在减压条件下将磷酰氯蒸发。残留物用水 (10mL) 稀释并使用碳酸氢钠将混 合物的 pH 调节至～ 7。然后将混合物在 50℃加热 2h 并用 EtOAc 萃取水相。将合并的有机 相干燥， 并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 1.65g， 其为淡黄色固体， 所述固体不经进一 步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.80(d， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.49-7.34(m， 2H)， 6.92(s， 2H)， 4.30(q， 2H)， 4.04(s， 2H)， 2.21(s， 3H)， 1.30(t， 3H)。
     (iii)[3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6- 戊基氨基 - 嘧啶 -5- 基甲基 )]- 苯甲酸乙酯
     向搅拌的步骤 (ii) 的产物 (1.65g) 在 NMP(3mL) 中的溶液中加入戊胺 (2.5mL)。 将混合物在 150 ℃加热 15h 并冷却。溶液用 EtOAc(50mL) 稀释并加入饱和 NaHCO3 水溶液 (50mL)。分离水相， 用水洗涤有机相， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过色谱 ( 用 2％ 至 5％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.7g， 其为橙色固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ 7.79-7.71(m， 2H)， 7.45-7.32(m， 2H)， 6.36(s， 1H)， 5.78(s， 2H)， 4.29(q， 2H)， 3.82(s， 2H)， 3.29-3.22(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.49-1.38(m， 2H)， 1.28-1.07(m， 4H)， 0.79(t， 3H)。
     (iv)[3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6- 戊基氨基 - 嘧啶 -5- 基甲基 )- 苯基 ]- 甲醇
     在 0℃将步骤 (iii) 的产物 (0.7g) 在 THF(10mL) 中的溶液加到氢化铝锂 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液， 4.1mL) 在 THF(10mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌 2h， 加入十水合硫 酸钠 (sodium sulfate decahydrate)(10g) 并将混悬液搅拌 1h。 将混悬液过滤并用饱和氯 化铵水溶液 (20mL) 将滤液稀释。分离水相， 将有机相干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题 1 化合物 0.60g， 其不经进一步纯化即使用。 H NMR DMSO-d6 ： δ 7.19(t， 1H)， 7.12-7.05(m， 2H)， 6.97(d， 1H)， 6.34-6.27(m， 1H)， 5.81(s， 2H)， 5.15-5.08(m， 1H)， 4.43(d， 2H)， 3.73(s， 2H)， 3.26(q， 2H)， 2.03(s， 3H)， 1.45( 五重峰， 2H)， 1.28-1.10(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。
     (v)5-(3- 氯甲基 - 苄基 )-6- 甲基 -N4- 戊基 - 嘧啶 -2， 4- 二胺
     在室温将亚硫酰氯 (0.17mL) 加到搅拌的步骤 (iv) 的产物 (0.60g) 在 DCM(10mL) 中的溶液中。 将混合物搅拌 1h 并将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 0.62g， 其为黄 色油状物， 所述油状物不经进一步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ8.03-7.94(m， 1H)， 7.50(s， 2H)， 7.34-7.26(m， 3H)， 7.21(s， 1H)， 7.13(d， 1H)， 4.72(s， 2H)， 3.87(s， 2H)， 3.37(q， 2H)， 2.20(s， 3H)， 1.47( 五 重 峰， 2H)， 1.26-1.17(m， 2H)， 1.15-1.06(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。
     (vi)[3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6- 戊基氨基 - 嘧啶 -5- 基甲基 )- 苯基 ]- 乙腈
     将氰化钾 (0.61g) 加到搅拌的步骤 (v) 的产物 (0.62g) 在 DMSO(5mL) 和 DMF(5mL)中的溶液中并将混合物在室温搅拌 1h。反应混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (10mL) 稀释并 用 EtOAc 萃取水相。合并的有机相用水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 1 0.59g， 其为黄色油状物， 所述油状物不经进一步纯化即使用。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.27(t， 1H)， 7.15-7.04(m， 3H)， 6.17(t， 1H)， 5.66(s， 2H)， 3.97(s， 2H)， 3.75(s， 2H)， 3.24(q， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.49-1.39(m， 2H)， 1.27-1.09(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。
     (vii)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 甲酯
     将 5M 氢氧化钾水溶液 (5mL) 加到搅拌的步骤 (vi) 的产物 (0.59g) 在 MeOH(10mL) 中的溶液中。将混合物在 65℃搅拌 15h 并冷却。在减压条件下除去有机溶剂并用浓盐酸 将水相酸化至 pH7。用 EtOAc 萃取水相， 将合并的有机相干燥并在减压条件下蒸发。将残 留物溶解在 MeOH(10mL) 中并加入浓硫酸 (5mL)。将混合物在 70 ℃加热 2h 并冷却。将混 合物倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (30mL) 中并用 EtOAc 萃取水相。将合并的有机相干燥并在减 压条件下蒸发。残留物通过色谱 ( 用 5％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化 1 合物 0.24g。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.36(s， 1H)， 7.23(t， 1H)， 7.11-6.98(m， 3H)， 6.77(s， 2H)， 3.79(s， 2H)， 3.62(s， 2H)， 3.59(s， 3H)， 3.30-3.26(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 1.47( 五 重 峰， 2H)， 1.29-1.06(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 357 ESI。
     实施例 21
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)4-(2-( 乙氧基羰基 )-3- 氧代丁基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯
     在 0 ℃历时 10min 将氢化钠 ( 浓度为 60 ％的矿物油分散体 ； 1.45g) 分批加到乙 酰基乙酸乙酯 (4.4mL) 在 THF(60mL) 中的溶液中。将所得混悬液在 0℃搅拌 10min 并历时 10min 分批加入 4-( 溴甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯 (7.5g) 在 THF(40mL) 中的溶液。 将混合 物温热至 70℃并搅拌 15h。将混合物冷却， 然后小心倒入冰 / 水 (300mL) 中并搅拌 30min。 用 EtOAc 萃取水相， 将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到粗产物。反应以相同规模重复 进行并将两批粗产物合并， 通过色谱 ( 用 20-30％ EtOAc 在异己烷中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 14.70g， 其为无色油状物。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.48(dd， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.24(d， 1H)， 4.05(q， 2H)， 3.95(dd， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 3.10(dd， 1H)， 3.00(dd， 1H)， 2.17(s， 3H)， 1.09(t， 3H)。
     (ii)4-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯
     将碳酸胍 (8.73g) 一次性加到步骤 (i) 的产物 (14.7g) 在 MeOH(200mL) 中的溶液 中。将所得混合物在 65℃搅拌 16h 并冷却。沉淀物通过过滤来收集并混悬在水 (50mL) 中。 固体通过过滤来收集， 用 MeOH(20mL) 和 EtOAc(20mL) 洗涤， 得到标题化合物 8.60g， 其为无
     色固体， 所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR DMSO-d6 ： δ10.78(s， 1H)， 7.46(d， 2H)， 7.45(s， 2H)， 6.98(d， 1H)， 6.34(s， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 3.61(s， 2H)， 1.93(s， 3H)。 LC-MS m/z 304ESI。
     (iii)4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯
     将步骤 (ii) 的产物 (8.6g) 加到磷酰氯 (50ml) 中并将所得混悬液在 100℃搅拌 15h。将反应混合物冷却并在减压条件下将磷酰氯蒸发。用水 (100mL) 将残留物稀释并用 NaHCO3 将混悬液调节至 pH7。将混合物在 50℃加热 1h 并冷却。固体通过过滤来收集， 用 1 水、 EtOAc 洗涤并在真空下干燥， 得到标题化合物 9.05g。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.50(s， 1H)， 7.49(d， 1H)， 6.90(s， 2H)， 6.81(d， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 3.84(s， 2H)， 2.16(s， 3H)。
     (iv)4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸 甲酯
     将戊胺 (7.2mL) 加到步骤 (iii) 的产物 (5g) 在 NMP(80mL) 中的溶液中。将所得 溶液在 150℃搅拌 15h。将反应混合物冷却， 用 EtOAc 稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干 燥并在减压条件下蒸发。将残留物混悬在乙醚 (20mL) 中且固体通过过滤来收集， 得到标题 化合物 1.2g， 其为无色固体， 所述固体不经进一步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.48(d， 1H)， 7.45(dd， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.07(t， 1H)， 5.68(s， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.25-3.20(m， 2H)， 1.93(s， 3H)， 1.47-1.38(m， 2H)， 1.27-1.08(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 374 ESI。
     (v)(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 甲醇
     在 0℃和氮气气氛下历时 10min 将步骤 (iv) 的产物 (2.4g) 在 THF(50mL) 中的溶 液分批加到搅拌的氢化铝锂 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液 ； 12.89mL) 在 THF(50mL) 中的溶液中。 将所得混合物在 0 ℃搅拌 10min， 然后在室温搅拌 1h。历时 10min 分批加入 EtOAc(20mL) 并将所得混合物再搅拌 20min。将混合物分批加到 2M NaOH(300mL) 中并搅拌 30min。所 得混悬液经硅藻土垫过滤并将所得二相滤液分离。用 EtOAc(200mL) 萃取水相并将合并的 有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过色谱 ( 用 5 至 10％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来 纯化， 得到标题化合物 0.94g， 其为无色胶状物。1H NMR DMSO-d6 ： δ6.94(s， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.66(d， 1H)， 6.03-5.96(m， 1H)， 5.67(s， 2H)， 5.10(t， 1H)， 4.44(d， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.25-3.19(m， 2H)， 1.98(s， 3H)， 1.43( 五重峰， 2H)， 1.30-1.10(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 345 ESI。
     (vi)5-(4-( 氯甲基 )-2- 甲氧基苄基 )-6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     在氮气下将亚硫酰氯 (0.239mL) 分批加到步骤 (v) 的产物 (0.94g) 在 DCM(20mL) 中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌 1h。将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 1 0.99g， 其为无色胶状物， 所述胶状物不经进一步纯化即使用。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.88(t， 1H) ， 7.46(s ， 2H) ， 7.10(d ， 1H) ， 6.92(dd ， 1H) ， 6.79(d ， 1H) ， 4.73(s ， 2H) ， 3.86(s ， 3H) ， 3.69(s， 2H)， 3.38-3.33(m， 2H)， 2.11(s， 3H)， 1.48( 五重峰， 2H)， 1.30-1.11(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 363ES+。
     (vii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 基 ) 乙腈在 氮 气 下 将 氰 化 钾 (0.53g) 加 到 步 骤 (vi) 的 产 物 (0.99g) 在 DMSO(10mL) 和 DMF(10mL) 中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌 20h 并用饱和 NaHCO3 水溶液 (50mL) 稀 释。用 EtOAc 萃取混合物且合并的有机相用水和盐水洗涤， 干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过 色谱 ( 用 5％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.6g， 其为橙色固体。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ6.97(d， 1H)， 6.80(dd， 1H)， 6.70(d， 1H)， 6.10(t， 1H)， 5.75(s， 2H)， 3.96(s， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.25-3.20(m， 2H)， 1.96(s， 3H)， 1.43( 五 重 峰， 2H)， 1.28-1.10(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。
     (viii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 苯基 ) 乙酸
     将 5M 氢氧化钾的水溶液 (5mL) 加到步骤 (vii) 的产物 (0.60g) 在 MeOH(10mL) 中 的溶液中。将所得混合物在 65℃搅拌 15h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。用 2M HCl 将所得含水混合物中和， 并用 EtOAc 萃取。将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到 标题化合物 0.329g， 其为无色固体， 所述固体不经进一步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ6.88(d， 1H)， 6.70(dd， 1H)， 6.64(d， 1H)， 6.30-6.21(m， 1H)， 5.99(s ， 2H) ， 3.83(s ， 3H) ， 3.59(s ， 2H) ， 3.49(s ， 3H) ， 3.27-3.18(m ， 2H) ， 1.98(s ， 3H) ， 1.44( 五重峰， 2H)， 1.30-1.09(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。
     (ix)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 基 ) 乙酸甲酯
     将步骤 (viii) 的产物 (0.329g) 一次性加到硫酸 (2ml) 和 MeOH(4mL) 的混合物中。 将所得溶液在 70℃搅拌 2h。将混合物冷却并倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL) 中。水相用 EtOAc 萃取， 将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到无色胶状 1 物， 其用己烷 (5mL) 研磨。 固体通过过滤来收集， 得到标题化合物 0.089g， 其为无色固体。 H NMR DMSO-d6 ： δ6.89(d， 1H)， 6.70(dd， 1H)， 6.64(d， 1H)， 5.98(t， 1H)， 5.63(s， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.61(s， 2H)， 3.59(s， 3H)， 3.58(s， 2H)， 3.26-3.18(m， 2H)， 1.97(s， 3H)， 1.43( 五 重 峰， 2H)， 1.29-1.10(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 387 ESI。
     实施例 22
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸 甲酯
     (i)4-(2-( 乙氧基羰基 )-3- 氧代丁基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
     在 0℃和氮气下历时 10min 将氢化钠 ( 浓度为 60％的矿物油分散液 ； 2.45g) 分批 加到乙酰基乙酸乙酯 (7.5mL) 在 THF(60mL) 中的溶液中。将所得混合物在 0℃搅拌 10min 并历时 10min 加入 4-( 溴甲基 )-3- 氟苯甲酸甲酯 (12.1g) 在 THF(40mL) 中的溶液。将混 合物在 65℃加热 15h 并冷却。将混合物小心倒入冰 / 水 (300mL) 中并用 EtOAc 萃取水相。
     将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过色谱 ( 用 10 至 20％ EtOAc 在异己烷中的溶 液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 11.10g， 其为无色油状物。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.73(d， 1H)， 7.64(d， 1H)， 7.46(dd， 1H)， 4.11-4.00(m， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.65-3.58(m， 1H)， 3.22-3.04(m， 2H)， 2.22(s， 3H)， 1.10(t， 3H)。
     (ii)4-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
     将碳酸胍 (6.86g) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (11.1g) 在 MeOH(200mL) 中的溶液 中。将所得混合物在 70℃搅拌 15h。将混合物冷却至室温且所得沉淀物通过过滤来收集。 将固体混悬在水 (50mL) 中， 通过过滤来收集并用 MeOH 洗涤， 得到标题化合物 6.60g， 其为 1 无色固体， 所述固体不经进一步纯化即使用。H NMR DMSO-d6 ： δ10.83(s， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.23(dd， 1H)， 6.39(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.70(s， 2H)， 2.00(s， 3H)。LC-MS m/z 292 ESI。
     (iii)4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
     在氮气下将步骤 (ii) 的产物 (6.6g) 加到磷酰氯 (40ml) 中。 将所得混合物在 90℃ 搅拌 15h。 在减压条件下将磷酰氯蒸发并用水 (50mL) 将残留物小心稀释。 用 NaHCO3 将水相 中和并在 50℃加热 1h。 将混合物冷却且沉淀物通过过滤来收集。 将固体混悬在 MeCN(40mL) 中并通过过滤来收集， 得到标题化合物 3.70g， 其为霜状固体， 所述固体不经进一步纯化即 使用。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.72(d， 1H)， 7.69(d， 1H)， 7.08(dd， 1H)， 6.95(s， 2H)， 4.02(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 2.22(s， 3H)。LC-MS m/z 310 ESI。
     (iv)4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
     将戊胺 (5.82mL) 加到步骤 (iii) 的产物 (3.1g) 在二噁烷 (50mL) 中的溶液中。 将 所得混合物在 100℃搅拌 50h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。粗产物通过快 速硅胶色谱 ( 用 2 至 5％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 1.52g， 其为 1 黄色固体。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.70-7.63(m， 2H)， 6.95(dd， 1H)， 6.31(t， 1H)， 5.75(s， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.80(s， 2H)， 3.28-3.20(m， 2H)， 1.94(s， 3H)， 1.51-1.36(m， 2H)， 1.31-1.10(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。
     (v)(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 甲醇
     在 0℃和氮气下将步骤 (iv) 的产物 (1.52g) 在 THF(30mL) 中的溶液分批加到搅拌 的氢化铝锂 ( 浓度为 1M 的 THF 溶液 ； 8.43mL) 在 THF(30mL) 中的溶液中。将所得混合物在 室温搅拌 2h。 将 EtOAc(10mL) 小心加到反应混合物中并将混合物分批加到 2M NaOH(100mL) 中。将混合物搅拌 30min 并用 EtOAc 萃取水溶液。将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗 产物通过色谱 ( 用 2 至 5％ MeOH 在乙腈中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.85g， 其 为黄色油状物。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.22-6.90(m， 2H)， 6.79(s， 1H)， 6.28(s， 2H)， 5.36-5.09(m， 1H)， 4.47(s， 2H)， 4.11(s， 1H)， 3.72(s， 2H)， 3.29-3.12(m， 2H)， 1.97(s， 3H)， 1.57-1.39(m， 2H)， 1.37-1.15(m， 4H)， 0.94-0.78(m， 3H)。
     (vi)5-(4-( 氯甲基 )-2- 氟苄基 )-6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     在氮气下将亚硫酰氯 (0.224mL) 加到步骤 (v) 的产物 (0.85g) 在 DCM(15mL) 中的 溶液中。将所得混合物在室温搅拌 2h。将反应混合物在减压条件下蒸干， 得到标题化合物0.85g， 其为黄色固体， 所述固体不经进一步纯化即使用。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 12.24(s ， 1H) ， 8.02(t ， 1H) ， 7.46(s ， 2H) ， 7.30(dd ， 1H) ， 7.17(dd ， 1H) ， 6.96(dd ， 1H) ， 4.74(s ， 2H) ， 3.83(s ， 2H) ， 3.39-3.32(m ， 2H) ， 2.14(s ， 3H) ， 1.54-1.41(m， 2H)， 1.32-1.08(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。
     (vii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙腈
     将 氰 化 钾 (0.473g) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (vi) 的 产 物 (0.85g) 在 DMSO(10mL) 和 DMF(10mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌 15h， 用 EtOAc 稀释， 用饱和 NaHCO3 溶液和饱 和盐水洗涤， 干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过色谱 ( 用 0 至 5％ MeOH 在 DCM 中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.530g， 其为黄色固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.17(d， 1H)， 7.06(d， 1H)， 6.83(dd， 1H)， 6.34-6.25(m， 1H)， 5.76(s， 2H)， 4.01(s， 2H)， 3.72(s， 2H)， 3.27-3.22(m， 2H)， 1.95(s， 3H)， 1.45( 五重峰， 2H)， 1.30-1.11(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。
     (viii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸
     将 5M 氢氧化钾的水溶液 (3.10mL) 加到步骤 (vii) 的产物 (0.53g) 在 MeOH(6mL) 中的溶液中。将混合物在 65℃搅拌 15h 并冷却。将溶剂在减压条件下蒸发且所得水溶液用 浓 HCl 调节至 pH ～ 7。水相用 DCM 和 EtOAc 萃取， 将合并的有机相在减压条件下蒸发， 得到 标题化合物 0.547g， 其为无色固体。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.08(dd， 1H)， 6.95(dd， 1H)， 6.80(dd， 1H)， 6.52-6.42(m， 1H)， 3.74(s， 2H)， 3.55(s， 2H)， 3.28-3.24(m， 2H)， 2.03(s， 3H)， 1.50-1.43(m， 2H)， 1.29-1.11(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。
     (ix)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸甲酯
     将硫酸 (3ml) 加到步骤 (viii) 的产物 (0.54g) 在 MeOH(6mL) 中的溶液中。将混 合物在 70℃加热 2h 并冷却。混合物用冷水 (10mL) 稀释并使用 NaHCO3 将 pH 调节至～ 7。 水相用 EtOAc 萃取， 将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标 题化合物 0.08g， 其为无色固体。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.08(d， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.76(dd， 1H)， 6.25(t， 1H)， 5.70(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 3.66(s， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.27-3.22(m， 2H)， 1.95(s， 3H)， 1.45( 五 重 峰， 2H)， 1.29-1.11(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 375 ESI
     实施例 23
     2-(4-(2-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 )-2- 氧代 乙基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i){4-[2-({3-[2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 丙基 } 氨基 )-2- 氧 代乙基 ] 苯基 } 乙酸
     将 T3P 的溶液 (1.591ml， 浓度为 1.57M 的 THF 溶液 ) 加到实施例 1 步骤 (v) 的产 物 (0.2g)、 TEA(0.333ml) 和 2， 2’ -(1， 4- 亚苯基 ) 二乙酸 (0.463g) 在 THF(15mL) 中的混 合物中， 并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用 EtOAc 稀释， 用水洗涤， 干燥并在减压 条件下蒸发。以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 428APCI+。
     (ii)2-(4-(2-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 )-2- 氧 代乙基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     将步骤 (i) 的产物溶解在 MeOH(20mL) 中， 然后加入 HCl 在二噁烷中的溶液 (4M， 0.3ml) 并搅拌过夜。除去溶剂且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.032g。 1 H NMR DMSO-d6 ： δ8.06-7.98(m， 1H)， 7.23-7.14(m， 5H)， 6.19-6.12(m， 1H)， 5.52-5.45(m， 2H)， 3.67-3.57(m， 7H)， 3.13-3.02(m， 2H)， 2.32-2.20(m， 2H)， 2.00(s， 3H)， 1.55-1.37(m， 4H)， 1.33-1.22(m， 4H)， 0.85(t， 3H)。
     LC-MS m/z 442 多模式 +。
     实施例 24
     2-(3-(2-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 )-2- 氧代 乙基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物使用实施例 23 的方法来制备。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 8.05-7.98(m ， 1H) ， 7.28-7.21(m ， 1H) ， 7.16-7.09(m ， 3H) ， 6.18-6.13(m ， 1H) ， 5.52-5.47(m ， 2H) ， 3.64(s ， 2H) ， 3.60-3.58(m ， 3H) ， 3.39(s ， 2H) ， 3.29-3.22(m， 2H)， 3.12-3.04(m， 2H)， 2.30-2.22(m， 2H)， 1.97(s， 1H)， 1.53-1.41(m， 4H)， 1.35-1.19(m， 4H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 442 多模式 +。
     实施例 25
     2-(3-((3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基氨基 ) 甲基 ) 苯 氧基 ) 乙酸甲酯
     将实施例 1 步骤 (v) 的产物 (0.2g) 溶解在 THF(10mL) 中， 然后加入 2-(3- 甲酰基 苯氧基 ) 乙酸甲酯 (0.154g) 并在室温搅拌过夜。 加入硼氢化钠 (0.0301mg) 并搅拌 3 小时。 反应用水淬灭并用 EtOAc 萃取， 干燥且将溶剂在减压条件下除去。残留物通过 RPHPLC 来纯 化， 得到标题化合物 0.038g。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 6.98-6.89(m ， 2H) ， 6.82-6.72(m ， 1H) ， 6.67-6.58(m ， 1H) ， 5.61-5.52(m， 2H)， 4.81-4.70(m， 2H)， 3.71-3.67(m， 3H)， 3.68-3.65(m， 2H)， 3.27-3.18(m， 2H) ， 2.48-2.41(m ， 2H) ， 2.38-2.31(m ， 2H) ， 2.07-2.04(m ， 3H) ， 1.57-1.42(m ， 4H) ， 1.30-1.17(m， 4H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 429 多模式 +。
     实施例 26
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(3-(4-( 甲 基磺酰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物通过实施例 3 的方法使用实施例 2 的产物和适当的胺来制备。1H NMR DMSO-d6 ： δ 7.88-7.79(m ， 2H) ， 7.56-7.47(m ， 2H) ， 7.27(d ， 1H) ， 7.21-7.15(m ， 2H) ， 7.14-7.08(m， 1H)， 6.21-6.11(m， 1H)， 5.50(s， 2H)， 4.77-4.59(m， 1H)， 4.56-4.35(m， 1H)， 3.70-3.56(m， 5H)， 3.29-3.19(m， 3H)， 3.17(s， 3H)， 3.14-3.04(m， 1H)， 2.86-2.78(m， 2H)， 2.77-2.63(m， 1H)， 2.38-2.07(m， 4H)， 2.05-1.93(m， 2H)， 1.85-1.54(m， 5H)， 1.55-1.40(m， 5H)， 1.32-1.18(m， 5H)， 0.84( 六重峰， 3H)。LC-MS m/z 693 多模式 +。
     实施例 27
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2- 吗啉代 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物通过实施例 3 的方法使用实施例 2 的产物和适当的胺来制备。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.29-7.08(m， 4H)， 6.23-6.11(m， 1H)， 5.56-5.44(m， 2H)， 4.64(s， 1H)， 4.47(s， 1H)， 3.68-3.63(m， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.56-3.45(m， 4H)， 3.30-3.21(m， 4H)， 3.11(s， 1H)， 3.05(s， 2H)， 2.41-2.30(m， 4H)， 2.02(s， 2H)， 1.98(s， 1H)， 1.66-1.57(m， 1H)， 1.52-1.43(m， 3H)， 1.33-1.19(m， 5H)， 0.88-0.82(m， 3H)。LC-MS m/z 541 多模式 +。
     实施例 28
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-(4- 苯基 哌啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标 题 化 合 物 通 过 实 施 例 3 的 方 法 使 用 实 施 例 2 的 产 物 和 适 当 的 胺 来 制 备。 H NMR DMSO-d 6 ： δ 7.34-7.09(m ， 9H) ， 6.23-6.12(m ， 1H) ， 5.54-5.46(m ， 2H) ， 4.71(s ， 1H)， 4.48(s， 1H)， 3.70-3.62(m， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.29-3.22(m， 4H)， 3.18-3.05(m， 2H)， 2.94-2.75(m， 2H)， 2.38-2.18(m， 3H)， 2.17-1.97(m， 5H)， 1.79-1.42(m， 8H)， 1.33-1.18(m， 5H)， 0.90-0.79(m， 3H)。LC-MS m/z 615 多模式 +。
     实施例 29
     2-(4-((N-(3-(2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 丙 基 )-2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     1
     标题化合物通过实施例 3 的方法使用实施例 2 的产物和适当的胺来制备。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.28-7.07(m， 4H)， 6.16(t， 1H)， 5.50(d， 2H)， 4.68(s， 1H)， 4.46(s， 1H)， 3.68-3.57(m， 4H)， 3.28-3.13(m， 5H)， 3.07-2.95(m， 2H)， 2.37-2.25(m， 6H)， 2.05-1.94(m， 3H)， 1.66-1.38(m， 7H)， 1.39-1.18(m， 7H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 539 多模 式 +。
     实施例 30
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 甲醇
     在 0℃历时 10min 将二异丁基氢化铝的溶液 ( 浓度为 1M 的己烷溶液， 5.44mL) 加 到实施例 21 步骤 (iii) 的产物 (0.5g) 在 THF(10mL) 中的混悬液中。将混合物温热至室温 并搅拌 1h。小心加入 EtOAc(10mL)， 然后将反应混合物加到冰 / 水 (100mL) 中。将混合物 搅拌 30min 并用 EtOAc(50mL) 稀释。分离有机相并用 EtOAc 萃取水相。将合并的有机相干 燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 0.39g。 1
     H NMR(DMSO-d6) ： δ6.96(s， 1H)， 6.84(s， 2H)， 6.78(d， 1H)， 6.58(d， 1H)， 5.13(t， 1H)， 4.45(d， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.81(s， 2H)， 2.15(s， 3H)。
     (ii)4- 氯 -5-(4-( 氯甲基 )-2- 甲氧基苄基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺
     在 0℃将亚硫酰氯 (0.12mL) 加到步骤 (i) 的产物 (0.39g) 在 DCM(10mL) 中的溶液 中。 将反应混合物在室温搅拌 1h 并将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 (0.40g)， 其 1 不经纯化即使用。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.09(1H， s)， 6.92(1H， d)， 6.66(1H， d)， 4.72(2H， s)， 3.92-3.73(5H， m)， 2.17(3H， s)
     (iii)2-(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙腈
     将氰化钾 (0.17g) 加到搅拌的步骤 (ii) 的产物 (0.40g) 在 DMSO(5mL) 和 DMF(5mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌 15h， 用水稀释， 然后用 EtOAc 萃取。将合并的有机相干 燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 0.20g。 1
     H NMR(DMSO-d6) ： δ 6.98(1H， d)， 6.86(2H， s)， 6.83(1H， dd)， 6.66(1H， d)， 3.98(2H， s)， 3.85(3H， s)， 3.82(2H， s)， 2.16(3H， s)
     (iv)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙腈
     将 (S)-2- 氨基戊 -1- 醇 (0.136g) 加到步骤 (iii) 的产物在 NMP(2mL) 中的溶液 中。将所得混合物在 140℃搅拌 50h， 然后用 EtOAc 稀释并用饱和 NaHCO3 溶液和饱和盐水 洗涤。将有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱 ( 用 5 至 10％ MeOH/DCM 的梯度洗 脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 0.095g。1H NMRDMSO-d6 ： δ6.98(1H， s)， 6.84-6.78(2H， m)， 4.62(1H， t)， 4.21-4.12(1H， m)， 3.97(2H， s)， 3.86(3H， s)， 3.65(2H， s)， 3.41-3.33(2H， m)， 2.06(3H， s)， 1.55-1.41(1H， m)， 1.35-1.21(1H， m)， 1.15-1.00(2H， m)， 0.78(3H， t)。
     (v)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 戊 -2- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸
     将 5M 氢 氧 化 钾 的 水 溶 液 (0.5mL) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (iv) 的 产 物 (0.095g) 在 MeOH(1mL) 中的溶液中。将混合物在 70℃搅拌 15h， 然后将溶剂在减压条件下蒸发。使用浓 HCl 将所得水溶液调节至 pH ～ 7。水相用 EtOAc 萃取并将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 0.09g。
     74101925584 A CN 101925586
     1说明书63/116 页H NMR DMSO-d 6 ： δ 6.87(1H ，s) ， 6.66(2H ，s) ， 5.65(2H ，s) ， 5.45(1H ，d) ， 4.13-4.05(1H ，m) ， 3.82(3H ，s) ， 3.58(2H ，s) ， 3.33(2H ，s) ， 3.42-3.34(1H ，m) ， 3.27-3.22(1H， m)， 3.17-3.11(1H， m)， 2.03(3H， s)， 1.53-1.41(1H， m)， 1.39-1.20(1H， m)， 1.20-1.05(2H， m)， 0.78(3H， t)。
     (vi)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     将浓硫酸 (0.3mL) 加到步骤 (v) 的产物 (0.09g) 在 MeOH(1mL) 中的溶液中。将 溶液在 70 ℃加热 3h 并倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (10mL) 中。水相用 EtOAC 萃取并将合并 的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.007g。1H NMR DMSO-d6 ： δ6.89(1H， s)， 6.74-6.69(2H， m)， 5.62(2H， s)， 5.44(1H， d)， 4.59-4.53(1H， m)， 4.13-4.04(1H， m)， 3.84(3H， s)， 3.62(2H， s)， 3.59(3H， s)， 3.30-3.23(4H， m)， 2.03(3H， s)， 1.52-1.41(1H， m)， 1.33-1.21(1H， m)， 1.17-0.99(2H， m)， 0.77(3H， t)。LC-MS m/z 403 多模 式 +。
     实施例 31
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 庚 -3- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸
     将 (S)-3- 氨 基 庚 -1- 醇 (108mg) 加 到 实 施 例 30 步 骤 (iii) 的 产 物 (0.1g) 在 丁 -1- 醇 (2mL) 中的混悬液中。在 CEM 微波中将所得混合物在 180℃搅拌 3h。然后混合物 用 5M 氢氧化钾的水溶液 (0.5mL) 稀释并在 CEM 微波中以 150℃加热 3h。 用浓 HCl 将混合物 调节至 pH7 并将有机相分离。 水相用丁 -1- 醇萃取并将合并的有机相在减压条件下蒸发， 得 1 到标题化合物 0.124g。 HNMR(DMSO-d6) ： δ6.88(1H， s)， 6.70(1H， d)， 6.67(1H， d)， 5.90(2H， s)， 5.70(1H， d)， 4.23-4.12(1H， m)， 3.83(3H， s)， 3.60(2H， s)， 3.46(2H， s)， 3.35-3.27(2H， m)， 2.00(3H， s)， 1.65-1.52(1H， m)， 1.50-1.29(3H， m)， 1.27-0.97(4H， m)， 0.77(3H， t)。
     (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     将浓 HCl(1mL) 加到步骤 (i) 的产物 (0.1g) 在 MeOH(2mL) 中的溶液中。将混合物 在 70℃加热 2h， 倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (10mL) 中并通过加入 NaHCO3 将水相调节至 pH ～ 7。水相用 EtOAc 萃取并将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得 到标题化合物 0.018g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ6.89(1H， s)， 6.71(1H， d)， 6.69(1H， d)， 5.66(2H， s)， 5.57(1H， d)， 4.37(1H， t)， 4.21-4.11(1H， m)， 3.84(3H， s)， 3.62(2H， s)， 3.60(2H， s)， 3.59(3H， s)，
     3.29-3.26(2H， m)， 2.00(3H， s)， 1.62-1.52(1H， m)， 1.48-1.30(3H， m)， 1.27-1.01(4H， m)， 0.77(3H， t)。LC-MS m/z 431 多模式 +。
     实施例 32
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 己 -2- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸
     将 (S)-2- 氨 基 己 -1- 醇 (0.077g) 加 到 实 施 例 30 步 骤 (iii) 的 产 物 (0.1g) 在丁 -1- 醇 (2mL) 中的混悬液中。在 CEM 微波中将所得混合物在 180 ℃搅拌 2h。然后 混合物用 5M 氢氧化钾的水溶液 (0.5mL) 稀释并在 100 ℃加热 15h。用浓 HCl 将混合物 调节至 pH7 并将有机相分离。水相用丁 -1- 醇萃取并将合并的有机相在减压条件下蒸 δ6.88(1H， s)， 6.69(2H， s)， 5.67(2H， s)， 发， 得 到 标 题 化 合 物 0.1g。1H NMR DMSO-d6 ： 5.45(1H， d)， 4.11-4.03(1H， m)， 3.83(3H， s)， 3.59(2H， s)， 3.43(2H， s)， 3.39-3.33(1H， m)， 3.28-3.22(1H， m)， 2.04(3H， s)， 1.58-1.46(1H， m)， 1.31-0.99(3H， m)， 0.90-0.82(2H， m)， 0.77(3H， t)。
     (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯
     将浓盐酸 (1mL) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (0.1g) 在 MeOH(2mL) 中的溶液中 并将混合物在 70 ℃加热 2h。将混合物冷却， 然后倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (5mL) 中。通 过 加 入 NaHCO3 将 混 合 物 调 节 至 pH ～ 7 并 用 EtOAc 萃 取 水 相。 将 合 并 的 有 机 相 干 燥， 过 滤 并 蒸 发。 粗 产 物 通 过 RPHPLC 来 纯 化， 得 到 标 题 化 合 物 0.014g。1H NMR DMSO-d6 ： δ6.89(1H， s)， 6.74-6.69(2H， m)， 5.62(2H， s)， 5.43(1H， d)， 4.56(1H， t)， 4.12-4.02(1H， m)， 3.84(3H， s)， 3.61(2H， s)， 3.59(5H， s)， 3.39-3.33(1H， m)， 3.29-3.22(1H， m)， 2.03(3H， s)， 1.58-1.47(1H， m)， 1.30-0.99(5H， m)， 0.76(3H， t)。LC-MS m/z 417 多模式 +。
     实施例 33
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 甲醇
     在 0℃历时 10min 将二异丁基氢化铝的溶液 ( 浓度为 1M 的己烷溶液， 8.8mL) 逐滴 加到实施例 22 步骤 (iii) 的产物 (0.78g) 在 THF(10mL) 中的混悬液中。将混合物温热至 室温并搅拌 1h。加入 EtOAc(10mL)， 然后将混合物搅拌 10min， 接着加到冰 / 水 (100mL) 中。 将混合物搅拌 30min 并用 EtOAc(50mL) 稀释。分离有机相并用 EtOAc 萃取水相。将合并的 1 有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 0.3g。 H NMR(DMSO-d6) ： δ7.11(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.89(s， 1H)， 6.84(dd， 2H)， 5.27(t， 1H)， 4.46(d， 2H)， 3.92(s， 2H)， 2.21(s， 3H)。
     (ii)4- 氯 -5-(4-( 氯甲基 )-2- 氟苄基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺
     将亚硫酰氯 (0.078mL) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (0.30g) 在 DCM(5mL) 中的溶 液中。 将混合物在室温搅拌 1h， 然后将溶剂在减压条件下蒸发。 粗产物通过柱色谱来纯化， 1 得到标题化合物 0.13g。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.29(d， 1H)， 7.19(d， 1H)， 6.96-6.87(m， 3H)， 4.73(s， 2H)， 3.94(s， 2H)， 2.22(s， 3H)。
     (iii)2-(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 乙腈
     将 氰 化 钾 (0.056g) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (ii) 的 产 物 (0.13g) 在 DMSO(1mL) 和 DMF(1mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌 15h， 然后用 EtOAc(10mL) 稀释。有机相用水 和盐水洗涤， 然后干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 0.12g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.20(d， 1H)， 7.11(d， 1H)， 6.97-6.88(m， 3H)， 4.03(s， 2H)， 3.93(s， 2H)， 2.22(s， 3H)。
     (iv)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙腈
     将 (S)-3- 氨 基 庚 -1- 醇 (0.135g) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (iii) 的 产 物 (0.12g) 在 NMP(2mL) 中的溶液中。将混合物在 150℃加热 48h， 然后在 170℃再加热 8h。将混合物冷 却， 用水 (10mL) 稀释并用 EtOAc 萃取水相。将合并的有机相干燥并蒸发。粗产物通过柱色 谱来纯化， 得到标题化合物 0.11g。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 7.17(d ， 1H) ， 7.05(d ， 1H) ， 6.86(dd ， 1H) ， 5.87(s ， 2H) ， 4.38(t， 1H)， 4.26-4.16(m， 1H)， 4.01(s， 2H)， 3.75(s， 2H)， 3.37-3.33(m， 2H)， 1.96(s， 3H)， 1.65-1.36(m， 4H)， 1.31-1.05(m， 4H)， 0.79(t， 3H)。
     (v)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 庚 -3- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸
     将 5M 氢 氧 化 钾 的 水 溶 液 (0.58mL) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (iv) 的 产 物 (0.11g) 在 MeOH(1.5mL) 中的溶液中。将混合物在 70 ℃加热 15h。将溶剂在减压条件下蒸发并用浓 HCl 将含水残留物调节至 pH ～ 7。水相用 EtOAc 萃取并将合并的有机相干燥， 过滤并蒸 1 发， 得到标题化合物 0.102g。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.03(d， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.75-6.68(m，
     1H)， 5.78-5.66(m， 3H)， 4.25-4.14(m， 1H)， 3.82-3.70(m， 2H)， 3.69(s， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.45-3.37(m， 2H)， 1.96(s， 3H)， 1.62-1.53(m， 1H)， 1.51-1.37(m， 3H)， 1.30-1.08(m， 4H)， 0.80(t， 3H)。
     (vi)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸甲酯
     将浓硫酸 (0.3mL) 加到搅拌的步骤 (v) 的产物 (0.08g) 在 MeOH(1mL) 中的溶液中 并将混合物在 70℃加热 2h。 将混合物冷却， 用水 (2mL) 稀释并用 NaHCO3 中和。 水相用 EtOAc 1 萃取并将合并的有机相干燥且蒸发。 粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.005g。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.09(d， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.78(dd， 1H)， 5.83(d， 1H)， 5.71(s， 2H)， 4.39(t， 1H)， 4.25-4.15(m， 1H)， 3.72(s， 2H)， 3.66(s， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.37-3.33(m， 2H)， 1.95(s， 3H)， 1.65-1.54(m， 2H)， 1.53-1.35(m， 2H)， 1.30-1.04(m， 4H)， 0.79(t， 3H)。LC-MS m/z 419 多模式 +。
     实施例 34
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯苯 磺酸盐
     (i)3- 氧代 -2-(4-(( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 丁酸乙酯
     在 0℃和氮气下将乙酰基乙酸乙酯 (11.7ml) 加到搅拌的氢化钠 ( 浓度为 60％的 油分散液， 3.8g) 在 THF(200ml) 中的混悬液中。1h 后， 加入 2-(4-( 氯甲基 ) 苄基氧基 ) 四 氢 -2H- 吡喃 (22.2g) 在 THF(50ml) 中的溶液， 将混合物温热至室温， 然后加入碘化钾 (16g) 并在回流条件下加热 48h。 将混合物在水和乙醚之间分配， 分离有机相， 用水洗涤， 干燥并在 减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱 ( 用 20％ EtOAc 在异己烷中的溶液洗脱 ) 来纯化， 得 到标题化合物 15.66g。
     LC-MS m/z 333 APCI-。
     (ii)2- 氨 基 -6- 甲 基 -5-(4-(( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 氧 基 ) 甲 基 ) 苄 基 ) 嘧 啶 -4- 醇
     在回流条件下将步骤 (i) 的产物 (15.66g) 和碳酸胍 (8.7g) 在 EtOH(150ml) 中的 混合物加热 48h。将混合物冷却， 在减压条件下除去溶剂且残留物用水研磨。将固体过滤， 先后用水和乙醚洗涤并干燥， 得到标题化合物 11.58g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.18(d， 2H) ； 7.14(d， 2H) ； 4.64(t， 1H) ； 4.61-4.35(m， 2H) ； 3.81-3.75(m ， 1H) ； 3.62(s ， 2H) ； 3.48-3.43(m ， 1H) ； 1.96(s ， 3H) ； 1.74-1.60(m ， 2H) ； 1.53-1.43(m， 4H)。LC-MS m/z 330APCI+。
     (iii)2， 4， 6- 三甲基苯磺酸 2- 氨基 -6- 甲基 -5-(4-(( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基氧
     基 ) 甲基 ) 苄基 ) 嘧啶 -4- 基酯
     在室温和氮气下将均三甲基苯 -2- 磺酰氯 (3.65g) 加到搅拌的步骤 (ii) 的产物 (5g)、 TEA(4.2ml) 和 DMAP(0.2g) 在 DCM(100ml) 中的混合物中。将混合物在室温搅拌 4h， 然后在 DCM 和水之间分配。分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液和水洗涤， 干燥并在减压条件下 蒸发， 得到标题化合物 6.49g。
     LC-MS m/z 512 APCI+。
     (iv)6- 甲基 -N4- 戊基 -5-(4-(( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 嘧 啶 -2， 4- 二胺
     在回流条件下将步骤 (iii) 的产物 (6.49g) 和正戊胺 (7.34ml) 在 1- 丁醇中的混 合物加热 24h。将溶剂蒸发并将残留物在 EtOAc 和水之间分配。分离有机相， 干燥并在减压 条件下蒸发。残留物通过柱色谱 ( 用 8％ MeOH/DCM 洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 3.4g。 LC-MS m/z 399 APCI+。
     (v)(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇
     将 2M HCl(10ml) 加到搅拌的步骤 (iv) 的产物 (3.4g) 在 MeOH(30ml) 中的溶液中。 将混合物在室温搅拌 3 天， 然后将溶剂在减压条件下蒸发。将残留物在 DCM/NaHCO3 水溶 液之间分配， 分离有机相， 干燥并在减压条件蒸发， 得到标题化合物 2.38g。LC-MS m/z 315 APCI+。
     (vi)5-(4-( 氯甲基 ) 苄基 )-6- 甲基 -N4- 戊基嘧啶 -2， 4- 二胺
     将亚硫酰氯 (1ml) 加到步骤 (v) 的产物 (1.2g) 在 DCM(20ml) 中的混合物中并在 室温搅拌 2h。将溶剂在减压条件下蒸发， 残留物以粗品形式用于下一步。
     (vii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈
     将氰化钾 (0.75g) 加到步骤 (vi) 的粗产物在 DMSO(10ml) 和 DMF(10ml) 中的溶液 中。将混合物在室温搅拌 18h， 并在 EtOAc/ 水之间分配。分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液洗 涤， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 1.2g。
     LC-MS m/z 324 APCI+。
     (viii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸
     在回流条件下将步骤 (vii) 的产物 (1.2g) 和 KOH( 浓度为 5M 的水溶液， 5ml) 在 MeOH(15ml) 中的混合物加热 18h。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物溶解在水 (15ml) 中。用 2M HCl 将溶液调节至 pH7， 然后对固体进行过滤， 先后用水和乙醚洗涤， 得到标题化 合物 1.13g。LC-MS m/z 343 多模式 +。
     (ix)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲 酯苯磺酸盐
     将 2M HCl 在乙醚 (2ml) 中的溶液加到步骤 (viii) 的产物 (0.1g) 在 MeOH(5ml) 中的混合物中并将混合物在室温搅拌 18h。将溶剂蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化。将 胶状物 (0.06g) 溶解在 MeCN(2ml) 中， 然后加入苯磺酸 (0.027g) 并将溶剂在减压条件下蒸 发。残留物用乙醚研磨并过滤， 得到标题化合物 0.069g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ11.87(s， 1H) ； 7.93(t， 1H) ； 7.62-7.59(m， 2H) ； 7.41-7.25(m， 4H) ； 7.18(d， 2H) ； 7.09(d， 2H) ； 3.82(s， 2H) ； 3.63(s， 2H) ； 3.59(s， 3H) ； 3.39-3.34(m， 2H) ； 2.18(s， 3H) ； 1.51-1.44(m， 2H) ； 1.27-1.07(m， 4H) ； 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 357 多模式 +。
     实施例 35
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2- 吗 啉代乙基酯苯磺酸盐
     将 T3P 的溶液 ( 浓度为 1.57M 的 THF 溶液， 0.28ml) 加到实施例 34 步骤 (viii) 的 产物 (0.1g)、 4-(2- 羟基乙基 ) 吗啉 (0.06g)、 TEA(0.14ml) 和 DMAP(0.01g) 在 DMF(5ml) 中 的混合物中并在室温搅拌 24h。将混合物在 DCM/ 水之间分配， 分离有机相， 用 NaHCO3 水溶 液和盐水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 0.06g。 将胶状物溶解在 MeCN(4ml) 中并加入苯磺酸 (0.021g)， 将溶液在减压条件下蒸发且残留物 用乙醚 /EtOAc 研磨， 将固体过滤并干燥， 得到题化合物 0.042g。 1 6
     H NMR DMSO-d ： δ11.85( 宽 单 峰， 1H) ； 7.94( 宽 单 峰， 1H) ； 7.60(m， 2H) ； 7.40-7.26( 宽 多 重 峰， 4H) ； 7.20(d， 2H) ； 7.09(d， 2H) ； 4.14(s， 2H) ； 3.82(s， 2H) ； 3.62(s， 2H) ； 3.52(s， 4H) ； 3.37-3.31(m， 2H) ； 2.37( 宽 单 峰， 4H) ； 1.50-1.45(m， 2H) ； 1.26-1.11(m， 4H) ； 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 456 多模式 +。
     实施例 36
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-( 二 甲基氨基 ) 乙基酯
     将 T3P 的溶液 ( 浓度为 1.57M 的 THF 溶液， 0.42ml) 加到实施例 34 步骤 (viii) 的 产物 (0.15g)、 N， N- 二甲基乙醇胺 (0.08ml)、 TEA(0.3ml) 和 DMAP(0.02g) 在 DMF(5ml) 中 的混合物中并在室温搅拌 24h， 将混合物在 DCM/ 水之间分配， 分离有机相， 用 NaHCO3 水溶 液和盐水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 然后将产物溶解在 MeCN(10ml) 中， 加入 PS-TBD(0.1g) 并静置 2h。 过滤混合物， 将溶剂在减压条件下蒸发， 残留 1 物用异己烷研磨并过滤， 得到标题化合物 0.034g。H NMR DMSO-d6 ： δ7.14(d， 2H) ； 7.04(d， 2H) ； 6.14(t， 1H) ； 5.63(s， 2H) ； 4.08(t， 2H) ； 3.71(s， 2H) ； 3.58(s， 2H) ； 3.26-3.22(m， 2H) ； 2.43(t， 2H) ； 2.12(s， 6H) ； 1.99(s， 3H) ； 1.47-1.40(m， 2H) ； 1.27-1.13(m， 4H) ； 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 414 多模式 +。
     实施例 37
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-( 二 甲基氨基 ) 丙基酯
     标题化合物使用与实施例 36 相同的方法来制备。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.13(s， 2H) ； 7.04(s ， 2H) ； 6.14(t ， 1H) ； 5.63(s ， 2H) ； 4.02(t ， 2H) ； 3.71(s ， 2H) ； 3.58(s ， 2H) ； 3.26-3.22(m ， 2H) ； 2.18(t ， 2H) ； 2.06(s ， 6H) ； 2.00(s ， 3H) ； 1.69-1.62(m ， 2H) ； 1.47-1.40(m， 2H) ； 1.27-1.12(m， 4H) ； 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 428 多模式 +。
     实施例 38
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 乙基酯·二苯磺酸
     标题化合物使用与实施例 36 相同的方法来制备。二苯磺酸盐如下制备 ： 将产物 (0.098g) 溶解在 MeCN(4ml) 中， 然后加入苯磺酸 (0.066g) 并将溶液在减压条件下蒸发， 得 到标题化合物。1H NMR DMSO-d6( 宽 的 光 谱 )( 报 告 主 要 峰 ) ： δ11.89(s， 1H) ； 9.31(s， 1H) ； 7.95(s ， 1H) ； 7.61-7.30(m ， 12H) ； 7.19(d ， 2H) ； 7.10(d ， 2H) ； 4.15(s ， 2H) ； 3.82(s ， 2H) ； 3.63(s， 2H) ； 3.37( 宽 单 峰， 4H) ； 3.00( 宽 单 峰， 4H) ； 2.79(s， 3H) ； 2.18(s， 3H) ； 1.49-1.45(m， 2H) ； 1.23-1.07(m， 4H) ； 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 469 多模式 +。
     实施例 39
     2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 羟基苯基 ) 乙 酸甲酯
     (i)2- 氨基 -4- 氯 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲醛
     在 回 流 条 件 下 将 2- 氨 基 -4， 6- 二 氯 嘧 啶 -5- 甲 醛 (30g)、 戊 胺 (18.5ml) 和 TEA(22ml) 在 MeOH(600ml) 中的混合物加热 3h， 然后在 EtOAc/ 水之间分配。分离有机相， 用水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙醚 / 异己烷研磨， 得到标题化合物 20g。 LC-MS m/z 243/5 APCI+。
     (ii)2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲醛
     将 步 骤 (i) 的 产 物 (20g)、 四 甲 基 锡 (20ml) 和 四 ( 三 苯 基 膦 ) 钯 (0)(2g) 在 DMF(200ml) 中的混合物在 100℃加热 16h， 然后在减压条件下蒸发。将残留物在 EtOAc/ 盐 水之间分配， 分离有机相， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过硅胶色谱 ( 用 50-60 ％ EtOAc/ 异己烷洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 14.4g。
     LC-MS m/z 223 APCI+。
     (iii)(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
     在 0-5℃将硼氢化钠 (0.6g) 加到步骤 (ii) 的产物 (2g) 在 MeOH(30ml) 中的溶液 中。将混合物温热至室温， 搅拌 3h， 然后将溶剂在减压条件下蒸发。将残留物在 EtOAc 和盐 水之间分配， 分离有机相， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 1.78g。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 6.14(t ， 1H) ； 5.73(s ， 2H) ； 4.64(t ， 1H) ； 4.30(d ， 2H) ； 3.30-3.25(m， 2H) ； 2.10(s， 3H) ； 1.54-1.47(m， 2H) ； 1.34-1.24(m， 4H) ； 0.87(t， 3H)。
     (iv)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 羟基苯基 ) 乙酸甲酯
     将 步 骤 (iii) 的 产 物 (1.5g) 和 4- 羟 基 苯 基 乙 酸 (1.02g) 在 水 (35ml) 和 2MHCl(5ml) 中的混合物在 100℃加热 48h， 冷却并在减压条件下蒸发。 将残留物与甲苯一起 共沸并将残留物溶解在 MeOH(20ml) 中。加入浓 HCl(1ml) 并将混合物在室温搅拌 4h， 然后 在减压条件下蒸发。将残留物在 EtOAc/NaHCO3 水溶液之间分配， 分离有机相， 干燥并在减 压条件下蒸发。残留物通过柱色谱 ( 用 8％ MeOH/DCM 洗脱 ) 来纯化， 得到固体， 然后所述 1 固体通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.23g。 H NMR DMSO-d6 ： δ9.66(s， 1H) ； 6.87(d， 1H) ； 6.76(d， 1H) ； 6.66(s， 1H) ； 6.05( 宽 单 峰， 1H) ； 5.61(s， 2H) ； 3.56(s， 2H) ； 3.54(s， 3H) ； 3.43(s， 2H) ； 3.25-3.20(m， 2H) ； 2.07(s， 3H) ； 1.48-1.40(m， 2H) ； 1.28-1.14(m， 4H) ； 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 373 多模式 +。
     实施例 40
     2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸甲酯
     (i)2-(4-( 苄基氧基 )-2- 甲氧基亚苄基 )-3- 氧代丁酸乙酯
     在回流条件下将 4-( 苄基氧基 )-2- 甲氧基苯甲醛 (28.3g)、 乙酰基乙酸乙酯 (18ml)、 乙酸 (1.74ml) 和哌啶 (0.56ml) 在甲苯 (400ml) 中的溶液加热 48h。加入乙酸 (1.74ml) 和哌啶 (0.56ml) 在甲苯 (10ml) 中的溶液并将溶液在回流条件下再加热 48h。将 溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在 EtOAc 和盐水之间分配。分离有机相， 用 NaHCO3 水溶 液， 1M HCl 和盐水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 40g( 以粗品形式用于 下一步 )。
     (ii)2-(4- 羟基 -2- 甲氧基苄基 )-3- 氧代丁酸乙酯
     将步骤 (i) 的产物 (40g) 和 5％ Pd/C(3g) 在 EtOAc 中的混合物在压力为 3 巴的 条件下氢化 48h。混合物通过硅藻土来过滤并在减压条件下蒸发。残留物通过柱色谱 ( 用 30％ EtOAc/ 异己烷洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 23.35g。
     LC-MS m/z 265 APCI-。
     (iii)2- 氨基 -5-(4- 羟基 -2- 甲氧基苄基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 醇
     在回流条件下将步骤 (ii) 的产物 (23.35g) 和碳酸胍 (15.9g) 在 EtOH(300ml) 中 的混合物加热 24h。将混合物冷却， 过滤固体， 先后用 EtOH、 水、 EtOH 和乙醚洗涤并干燥， 得 到标题化合物 11.36g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ9.10(s， 1H) ； 6.61(d， 1H) ； 6.35(s， 1H) ； 6.27(s， 2H) ； 6.20(d， 1H) ； 3.74(s， 3H) ； 3.42(s， 2H) ； 1.92(s， 3H)。
     (iv)2， 4， 6- 三甲基苯磺酸 4-((2- 氨基 -4-( 均三甲苯基磺酰基氧基 )-6- 甲基嘧 啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基酯
     将 均 三 甲 苯 -2- 磺 酰 氯 (5.25g) 加 到 步 骤 (iii) 的 产 物 (5g)、 TEA(7ml) 和 DMAP(120mg) 在 DCM(100ml) 中的混合物中并在室温搅拌 24h。加入 DMF(10ml) 并将混合物 在回流条件下加热 12h。 加入另一份均三甲苯 -2- 磺酰氯 (2g) 并在回流条件下再加热 24h。 将混合物在 DCM/ 水之间分配， 分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤， 干燥并在减压条 件下蒸发。残留物用乙醚 / 异己烷研磨并过滤， 得到标题化合物 9.515g。LC-MS m/z 626 APCI+。
     (v)4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯酚
     在回流条件下将步骤 (iv) 的产物 (9.51g) 和戊胺 (12ml) 在二噁烷 (100ml) 中 的混合物加热 48h。将溶剂蒸发并将残留物在 EtOAc/ 水之间分配。分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液和水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。将残留物溶解在 MeOH(200ml) 中， 然后加入 NaOH 水溶液 (2M， 40ml) 并将混合物在回流条件下加热 6h。用 2M HCl 水溶液将混合物酸化 至 pH7， 将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在 DCM/ 水之间分配。分离有机相， 用 NaHCO3
     水溶液和盐水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙酸乙酯研磨并过滤， 得到标题 1 化 合 物 2.43g。 H NMR DMSO-d6 ： δ9.24(s， 1H) ； 6.56-6.54(m， 2H) ； 6.43(s， 1H) ； 6.29(s， 2H) ； 6.23(d， 1H) ； 3.78(s， 3H) ； 3.51(s， 2H) ； 3.27(q， 2H) ； 2.04(s， 3H) ； 1.48-1.40(m， 2H) ； 1.29-1.11(m， 4H) ； 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 331 APCI+。
     (vi)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 氧基 ) 乙酸甲酯
     将溴乙酸甲酯 (57μl) 加到步骤 (v) 的产物 (0.2g) 和 K2CO3(0.251g) 在 DMF(10ml) 中的混合物中并将混合物在室温搅拌 24h。 将混合物在 EtOAc/ 水之间分配， 分离有机相， 干 燥并在减压条件下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.057g。 1
     H NMR DMSO-d 6 ： δ 6.60-6.58(m ， 2H) ； 6.35(dd ， 1H) ； 5.92(t ， 1H) ； 5.62(s ， 2H) ； 4.73(s ， 2H) ； 3.83(s ， 3H) ； 3.68(s ， 3H) ； 3.52(s ， 2H) ； 3.22(m ， 2H) ； 1.97(s ， 3H) ； 1.46-1.39(m， 2H) ； 1.27-1.09(m， 4H) ； 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 403 多模式 +。
     实施例 41
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯· 苯 磺酸
     (i)2- 氨基 -5-(4-( 羟基甲基 ) 苄基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 醇
     在室温将浓 HCl(4ml) 加到实施例 34 步骤 (ii) 的产物 (5.2g) 在 MeOH(100ml) 中 的混合物中并搅拌 30min。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物溶解在水 (150ml) 中。加 入饱和 NaHCO3 水溶液直到呈碱性， 然后将固体过滤， 用水和乙醚洗涤并干燥， 得到标题化合 物 3.48g。LC-MS m/z 246 APCI+。
     (ii)2- 氨基 -5-(4-( 氯甲基 ) 苄基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 醇·氯化氢
     将亚硫酰氯 (6ml) 加到步骤 (i) 的产物 (2.38g) 在 DCM(80ml) 中的混合物中并将 混合物在室温和氮气下搅拌 18h。将混合物在减压条件下蒸发， 得到标题化合物， 其以粗品 形式用于下一步。LC-MS m/z 264/266 APCI+。
     (iii)2-(4-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈
     将氰化钾 (2g) 加到步骤 (ii) 的产物在 DMF(20ml) 和 DMSO(10ml) 中的溶液中并 将混合物在室温搅拌 18h。混合物用氮气吹洗 20min， 然后用盐水 (80ml) 稀释， 搅拌 10min 1 并将沉淀物过滤， 先后用水和乙醚洗涤并干燥， 得到标题化合物 2.46g。 H NMR DMSO-d6 ： δ10.92(s， 1H) ； 7.22-7.17(m， 4H) ； 6.41(s， 2H) ； 3.95(s， 2H) ； 3.63(s， 2H) ； 1.99(s， 3H)。
     (iv)2， 4， 6- 三甲基苯磺酸 2- 氨基 -5-(4-( 氰基甲基 ) 苄基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 酯
     将 步 骤 (iii) 的 产 物 (3.4g)、 均 三 甲 苯 -2- 磺 酰 氯 (3.51g)、 TEA(5.59ml) 和
     DMAP(82mg) 的混合物在室温搅拌 18h。 将混合物在 DCM/ 水之间分配， 分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液和水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物用乙醚 / 乙酸乙酯研磨并过滤， 得到标 题化合物 5.08g。LC-MS m/z 437 APCI+。
     (v)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈
     将步骤 (iv) 的产物 (0.3g) 和丁胺 (1ml) 在 1， 4- 二噁烷 (6ml) 中的混合物密封 于微波管中并在 CEM 微波中以 160℃和 100W 进行反应。将溶剂在减压条件下蒸发， 且残留 物以粗品形式用于下一步。
     (vi)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸
     在回流条件下将步骤 (v) 的产物 /MeOH(10ml) 和 5M KOH/ 水 (3ml) 加热 18h。用 乙酸将混合物中和并通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.168g。 1
     H NMR DMSO-d6 ： δ7.06(d， 2H) ； 6.91(d， 2H) ； 6.11(t， 1H) ； 5.64(s， 2H) ； 3.67(s， 2H) ； 3.27-3.22(m， 2H) ； 3.15(s， 2H) ； 2.00(s， 3H) ； 1.47-1.40(m， 2H) ； 1.26-1.17(m， 2H) ； 0.84(t， 3H)。
     (vii)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲 酯·苯磺酸
     将步骤 (vi) 的产物 (0.146g) 和 4M HCl/ 二噁烷 (3ml) 在 MeOH(7ml) 中的混合 物在室温搅拌 18h。将溶剂蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到酯 0.098g。将酯溶解 在 MeCN(4ml) 中， 然后加入苯磺酸 (0.045g)。将溶剂蒸发， 得到固体， 其用乙醚研磨并过 1 滤， 得到标题化合物 0.111g。 H NMR DMSO-d6 ： δ11.88(s， 1H) ； 7.93(t， 1H) ； 7.62-7.59(m， 2H) ； 7.37-7.28(m， 4H) ； 7.18(d， 2H) ； 7.09(d， 2H) ； 3.82(s， 2H) ； 3.63(s， 2H) ； 3.59(s， 3H) ； 3.39-3.34(m， 2H) ； 2.18(s， 3H) ； 1.49-1.42(m， 2H) ； 1.21-1.11(m， 2H) ； 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 343 多模式 +。
     实施例 42
     (S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯
     (i)4- 氟 -3- 甲基苯甲酸甲酯
     在 0℃和氮气气氛下历时 10min 将亚硫酰氯 (5.68ml) 逐滴加到 4- 氟 -3- 甲基苯 甲酸 (10g) 在 MeOH(150mL) 中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌 24h。除去溶剂且残 留物用 EtOAc 稀释， 用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤， 干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 9.85g。 LC-MS m/z 169 ESI。
     (ii)3-( 溴甲基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
     将 NBS(14.60g) 和 AIBN(2.89g) 加到步骤 (i) 的产物 (9.85g) 在 EtOAc(200mL) 中
     的溶液中。将所得混合物在 80℃搅拌 20h。冷却后， 混合物用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤， 干燥， 过滤并除去溶剂。粗产物通过色谱来纯化， 得到标题化合物 5.30g。LC-MS m/z 248 ESI。
     (iii)3-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 氟苯甲酸甲酯 1
     标题化合物使用步骤 (ii) 的产物通过实施例 22 步骤 (i)-(iii) 的方法来制备。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.92-7.87(m， 1H)， 7.51-7.49(m， 1H)， 7.37(dd， 1H)， 6.98(s， 2H)， 4.01(s， 2H)， 3.81(s， 3H)， 2.23(s， 3H)。LC-MS m/z 310ESI。
     (iv)2-(3-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 氟苯基 ) 乙腈
     标题化合物使用步骤 (iii) 的产物通过实施例 30 步骤 (i)-(iii) 的方法来制备。 1 H NMR DMSO-d6 ： δ7.27-7.20(m， 2H)， 6.95-6.87(m， 3H)， 3.97(s， 2H)， 3.95(s， 2H)， 2.22(s， 3H)。LC-MS m/z 291 ESI。
     (v)(S)-2-(3-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 己 -3- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-4- 氟苯基 ) 乙腈
     将 (S)-3- 氨基己 -1- 醇 (101mg) 加到搅拌的步骤 (iv) 的产物 (100mg) 在丁 -1- 醇 (2mL) 中的溶液中。该反应在微波且 180℃条件下进行 2h。除去溶剂并将粗产物通过色谱 1 来纯化， 得到标题化合物 70mg。 H NMR DMSO d-6 ： δ6.99(s， 1H)， 6.93-6.77(m， 5H)， 4.70(t， 1H)， 4.26-4.17(m， 1H)， 3.98(s， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.69(s， 2H)， 3.43-3.33(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 1.39-1.27(m， 2H)， 1.15-1.03(m， 2H)， 0.79(t， 3H)。LC-MS m/z 370 ESI。
     (vi)(S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-4- 氟苯基 ) 乙酸甲酯
     将 5M KOH 水溶液 (0.5mL) 加到搅拌的步骤 (v) 的产物 (70mg) 在丁 -1- 醇 (1mL) 中的溶液中并在 100℃加热 15h， 将混合物冷却， 用水 (2mL) 稀释， 然后用浓 HCl 调节至 pH7。 分离有机相且水相用丁 -1- 醇 (5mL) 萃取。将合并的有机萃取物蒸发， 将残留物溶解在 MeOH 中并加入浓 HCl(0.3mL) 并将混合物在 70 ℃加热 1h。冷却后， 将反应混合物倒入饱 和 NaHCO3(10mL) 中并用 EtOAc 萃取， 干燥并除去溶剂。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到 1 标题化合物 22mg， 其为无色胶状物。 H NMR DMSO d-6 ： δ7.12-7.06(m， 2H)， 6.76(d， 1H)， 5.83(d， 1H)， 5.72(s， 2H)， 4.38(t， 1H)， 4.30-4.17(m， 1H)， 3.73(s， 2H)， 3.58-3.51(m， 5H)， 3.39-3.34(m， 2H)， 1.95(s， 3H)， 1.68-1.33(m， 4H)， 1.30-1.11(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。
     LC-MS m/z 405 多模式 +。
     实施例 43
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     (i)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈
     向 实 施 例 41 步 骤 (iv) 的 产 物 (300mg) 在 丁 醇 (2ml) 中 的 溶 液 中 加 入 (S)-(+)-2- 氨基 -1- 戊醇 (213mg) 并在微波中将反应混合物在 180℃加热 2h。将溶剂在减 压条件下蒸发且粗产物通过色谱来纯化， 得到标题化合物 150mg。 1
     H NMR DMSO d-6 ： δ7.26(， 2H)， 7.20-7.15(m， 2H)， 6.74(s， 2H)， 6.29(s， 1H)， 4.67(t， 1H)， 4.25-4.16(m， 1H)， 3.95(s， 2H)， 3.87(d， 1H)， 3.79(d， 1H)， 3.44-3.33(m， 2H)， 2.17(s， 3H)， 1.56-1.46(m， 1H)， 1.40-1.28(m， 1H)， 1.12-1.00(m， 2H)， 0.78(t， 3H)。LC-MS m/z 340 ESI。
     (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸
     将 5M KOH 水溶液 (1ml) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (0.15g) 在丁 -1- 醇 (2mL) 中 的溶液中。将混合物在 100℃加热 15h， 然后冷却。使用浓 HCl 将 pH 调节至约 7 并分离有机 相。水相用丁醇 (5mL) 萃取， 然后将合并的有机相在减压条件下蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 0.041g， 其为无色固体。LC-MS m/z 359 多模式 +。
     (iii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     将浓 HCl(0.5mL) 加到搅拌的步骤 (ii) 的产物 (40mg) 在 MeOH(1mL) 中的溶液中 并将混合物在 70℃加热 2h。将混合物倒入饱和 NaHCO3 水溶液 (5mL) 中， 然后用固体碳酸 氢钠调节至 pH ～ 7。 水相用 EtOAc 萃取并将合并的有机相干燥， 过滤并在减压条件下蒸发。 粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物。如实施例 41 步骤 (vii) 中那样来形成盐 12mg， 其 为白色固体。 1
     H NMR DMSO d-6 ： δ11.83(s， 1H)， 7.61-7.56(m， 1H)， 7.41-7.24(m， 4H)， 7.18(d， 2H)， 7.11(d， 2H)， 4.79-4.67(m， 1H)， 4.33-4.21(m， 1H)， 3.90(d， 1H)， 3.81(d， 1H)， 3.63(s， 2H)， 3.59(s， 3H)， 3.43-3.37(m， 2H)， 2.19(s， 3H)， 1.59-1.20(m， 2H)， 1.13-1.01(m， 2H)， 0.78(t， 3H)。LC-MS m/z 373 多模式 +。
     实施例 44
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用 (S)-2- 氨基 -1- 己醇通过实施例 43 的方法来制备。如实施例 41 步骤 (vii) 中那样来形成盐 15mg， 其为白色固体。1H NMR DMSO d-6 ： δ7.24(d， 2H)， 7.15(d， 2H)， 6.23-6.02(m， 3H)， 4.61(t， 1H)， 4.17-4.05(m， 1H)， 3.97(s， 2H)， 3.82(d， 1H)，3.75(d， 1H)， 3.43-3.35(m， 2H)， 2.07(s， 3H)， 1.60-1.48(m， 1H)， 1.37-0.97(m， 5H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 387 多模式 +。
     实施例 45
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯
     标 题 化合 物使用 (S)-3- 氨基己 -1- 醇通过 实 施例 33 的方 法 来制备， 得到白 1 色 固 体 102mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.08(dd， 1H)， 6.95(dd， 1H)， 6.78(dd， 1H)， 5.83(d， 1H)， 5.71(s， 2H)， 4.39(t， 1H)， 4.28-4.17(m， 1H)， 3.72(s， 2H)， 3.66(s， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.36-3.32(m， 2H)， 1.94(s， 3H)， 1.65-1.54(m， 1H)， 1.53-1.32(m， 3H)， 1.22-1.08(m， 2H)， 0.79(t， 3H)。LC-MS m/z 405 多模式 +。
     实施例 46
     2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用丁胺通过实施例 30 的方法来制备。如实施例 41 步骤 (vii) 中那 样来形成盐 140mg， 其为白色固体。 1
     H NMR DMSOd-6 ： δ6.85(s， 1H)， 6.59(d， 1H)， 6.53(d， 1H)， 5.90(t， 1H)， 5.60(s， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 3.25-3.20(m， 2H)， 3.08(s， 2H)， 1.99(s， 3H)， 1.42(q， 2H)， 1.22( 六重峰， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 373 多模式 +。
     实施例 47
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用 (S)-2- 氨基戊 -1- 醇通过实施例 33 的方法来制备。如实施例 41 步骤 (vii) 中那样来形成盐 34mg， 其为白色固体。1H NMR DMSOd-6 ： δ11.88(s， 1H)， 7.61-7.57(m， 2H)， 7.47(d， 1H)， 7.35-7.27(m， 4H)， 7.13(dd， 1H)， 7.00(dd， 1H)， 6.94(dd， 1H)， 4.72(t， 1H)， 4.35-4.25(m， 1H)， 3.85(s， 2H)， 3.69(s， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.44-3.35(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 1.59-1.46(m， 1H)， 1.44-1.32(m， 1H)， 1.28-1.06(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。 LC-MS m/z 390 多模式 +。
     实施例 48
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用 (S)-3- 氨基己 -1- 醇通过实施例 30 的方法来制备。如实施 例 41 步 骤 (vii) 中 那 样 来 形 成 盐 76mg， 其 为 白 色 固 体。1H NMR DMSOd-6 ： δ11.82(s， 1H)， 7.61-7.58(m， 2H)， 7.37(d， 1H)， 7.34-7.26(m， 5H)， 6.93(s， 1H)， 6.78-6.74(m， 2H)， 4.42-4.32(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.69(s， 2H)， 3.65(s， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.36-3.27(m， 2H)， 2.13(s， 3H)， 1.65-1.59(m， 2H)， 1.48-1.39(m， 2H)， 1.19-1.05(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。LC-MS m/z 417 多模式 +。
     实施例 49
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用 (S)-3- 氨基己 -1- 醇通过实施例 43 的方法来制备。如实施例 41 步骤 (vii) 中那样来形成盐 56mg， 其为白色固体。 1
     H NMR DMSOd-6 ： δ7.61-7.56(m， 1H)， 7.33-7.27(m， 2H)， 7.17(d， 2H)， 7.08(d， 2H)， 4.40-4.23(m， 2H)， 3.84-3.75(m， 2H)， 3.65-3.55(m， 5H)， 2.11(s， 3H)， 2.05-1.93(m， 1H)， 1.64-1.54(m， 2H)， 1.47-1.36(m， 2H)， 1.13-1.02(m， 2H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 387 多模式 +。
     实施例 50
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基庚 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     标题化合物使用 (S)-3- 氨基庚 -1- 醇通过实施例 43 的方法来制备。如实施例 41 步骤 (vii) 中那样来形成盐 51mg， 其为白色固体。 1
     H NMR DMSOd-6 ： δ11.86-11.78(m， 1H)， 7.61-7.57(m， 2H)， 7.33-7.27(m， 3H)， 7.18(d， 2H)， 7.09(d， 2H)， 4.39-4.28(m， 2H)， 3.87-3.80(m， 2H)， 3.61(d， 5H)， 2.17(s， 3H)， 2.05-1.94(m， 1H)， 1.67-1.59(m， 2H)， 1.50-1.39(m， 2H)， 1.26-1.10(m， 3H)， 1.07-0.99(m， 2H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 401 多模式 +。
     实施例 51
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-1- 甲基哌 啶 -4- 甲酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     向 实 施 例 2 的 产 物 (50mg) 在 DMF(4ml) 和 TEA(0.118ml) 中 的 溶 液 中 加 入 1- 甲 基 哌 啶 -4- 甲 酸· 氯 化 氢 (23.89mg)， 接 着 加 入 T3P( 浓 度 为 1.57M 的 THF 溶 液， 0.092ml)。将反应混合物搅拌 1h。将溶剂蒸发， 粗产物通过 RPHPLC 来纯化。将所得胶状 物溶解在 MeCN 中， 加入苯磺酸并除去溶剂， 得到标题化合物 15mg， 其为白色固体。1H NMR DMSO d-6 δ7.65-7.59(m， 1H)， 7.32-7.18(m， 5H)， 7.16-7.08(m， 2H)， 4.60-4.42(m， 2H)， 3.66-3.57(m， 5H)， 3.41-3.23(m， 4H)， 2.40-2.16(m， 9H)， 2.11(s， 3H)， 1.82-1.43(m， 9H)， 1.35-1.18(m， 5H)， 0.87(t， 3H)。
     LC-MS m/z 539 多模式 +。
     实施例 52
     2-(4-((N-(3-(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙基 )-2-( 甲基硫 基 ) 乙酰氨基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
     标题化合物使用 2-( 甲基硫基 ) 乙酸通过实施例 51 的方法来制备， 得到胶状 1 物 27mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.32-7.11(m， 4H)， 6.27-6.13(m， 1H)， 5.60-5.45(m， 2H)， 4.64-4.44(m， 2H)， 3.76-3.55(m， 5H)， 3.44-3.37(m， 2H)， 2.34-2.20(m， 3H)， 2.18-1.97(m， 8H)， 1.66-1.41(m， 4H)， 1.35-1.20(m， 5H)， 0.86(t， 3H)。LC-MS m/z 502 多模式 +。
     实施例 53
     (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧 基苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐
     (i)(S)-2-(2- 羟基丁基 ) 异二氢吲哚 -1， 3- 二酮
     向苯 -1， 2- 二甲酰亚胺 (1， 2-benzenedicarboximide)(4.29g) 在 DMF(10ml) 中的 溶液中加入 (S)-(-)-1， 2- 环氧丁烷 (2.1g)， 接着加入 K2CO3(4.03g) 并在 60℃加热 48h。 反 应混合物用水稀释， 用 EtOAc 萃取， 干燥并除去溶剂， 得到标题化合物 1.8g， 其为白色固体。 LC-MS m/z 220 ESI。
     (ii)(S)-1- 氨基丁 -2- 醇
     向步骤 (i) 的产物 (0.8g) 在 MeOH(30ml) 中的溶液中加入水合肼 ( 浓度为 60％ 的 水 溶 液， 0.6ml) 并 将混合物在 室温 搅拌 48h。用乙 酸将 混合 物酸 化， 过 滤并 除去 溶 1 剂。产物通过 SCX 树脂来纯化， 得到标题化合物 0.31g， 其为胶状物。 H NMR DMSOd-6 ：
     δ5.54-5.28(m， 3H)， 3.45-3.32(m， 1H)， 2.52-2.39(m， 2H)， 1.46-1.20(m， 2H)， 0.85(t 3H)。
     (iii)(S)-2-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 丁 -1- 胺
     向步骤 (ii) 的产物 (310mg) 在 DMF(10mL) 中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅 烷 (734mg)， 接着加入咪唑 (474mg) 并在室温搅拌 24h。混合物用水洗涤并用 EtOAc 萃取， 干燥并除去溶剂， 得到标题化合物 610mg， 其为黄色油状物。

    [1000] LC-MS m/z 204 ESI。

    [1001] (iv)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(2- 羟 基 丁 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙腈·氯化氢

    [1002] 将 步 骤 (iii) 的 产 物 (605mg) 加 到 实 施 例 30 步 骤 (iii) 的 产 物 (300mg) 在 丁 -1- 醇 (3mL) 中的溶液中并在微波中以 180℃搅拌 6h。 除去溶剂并将残留物溶解在 EtOAc 中， 用水洗涤， 干燥并除去溶剂。产物通过色谱来纯化， 得到经保护的化合物 (105mg)， 其为 白色固体 (LC-MS m/z 470 ESI)。将其溶解在 MeOH(5ml) 中并加入 2M HCl(1ml)， 然后搅拌 过夜。除去溶剂， 得到标题化合物 80mg， 其为黄色胶状物。LC-MS m/z 356 ESI。

    [1003] (v)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐

    [1004] 标题化合物使用步骤 (iv) 的产物 (80mg) 通过实施例 42 步骤 (vi) 的方法来制备。 1 制备苯磺酸盐 15mg， 其为白色固体。 H NMR DMSOd-6 ： δ11.91-11.87(m， 1H)， 7.69-7.63(m， 1H)， 7.63-7.56(m， 1H)， 7.35-7.27(m， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.70(s， 2H)， 3.66(s， 2H)， 3.62(s， 3H)， 3.57-3.51(m， 1H)， 3.41-3.25(m， 2H)， 2.18(s， 3H)， 1.36-1.17(m， 2H)， 0.89-0.81(m， 3H)。LC-MS m/z 389 多模式 +。

    [1005] 实施例 54

    [1006] 2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1007] (i)2- 氨基 -4- 氯 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲醛

    [1009] 向 2- 氨基 -4， 6- 二氯嘧啶 -5- 甲醛 (30g) 在 MeOH(600ml) 和 TEA(22ml) 中的溶 液中加入戊胺 (18.5ml) 并在回流条件下加热 3h。除去溶剂并将残留物在 EtOAc 和水之间 分配， 将有机层干燥并将溶剂蒸发。 残留物用乙醚 / 异己烷研磨， 得到标题化合物 20.2g， 其 为固体。LC-MS m/z 243 APCI+。

    [1010] (ii)2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲醛

    [1011] 向步骤 (i) 的产物 (20g) 在 DMF(200ml) 中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(2g)， 接着加入 SnMe4(20ml) 并将混合物在 100℃加热 16h。将溶剂蒸发且将残留物在 EtOAc 和盐水之间分 配， 将有机相干燥并除去溶剂。产物通过硅胶色谱来纯化， 得到标题化合物 14.4g。LC-MS m/z 233 APCI+。

    [1012] (iii)(2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲醇

    [1013] 历时 5min 向步骤 (ii) 的产物 (4g) 在 MeOH(50ml) 中的溶液中分批加入硼氢化 钠 (0.7g)。将混合物在室温搅拌 1h， 然后在减压条件下除去溶剂。将残留物在 EtOAc 和水 之间分配， 分离有机相， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 3.89g。LC-MS m/z 225 APCI+。

    [1014] (iv)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯 基 ) 乙酸

    [1015] 向步骤 (iii) 的产物 (0.8g) 在 1M HCl 水溶液 (20ml) 中的溶液中加入 4- 甲氧基 苯基乙酸 (1.8g) 并在回流条件下加热 48h。将溶剂蒸发且残留物先后通过 SCX 和 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 164mg。LC-MS m/z 373 APCI+。

    [1016] (v)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯 基 ) 乙酸甲酯

    [1017] 将步骤 (iv) 的产物 (135mg)/MeOH(5ml) 和 4M HCl/ 二噁烷 (0.5ml) 的溶液在室 温搅拌 18h。将溶剂蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 31mg， 其为固体。 1

    [1018] H NMR DMSO-d6 ： δ7.05(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.65(s， 1H)， 5.97(t， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.54(s， 3H)， 3.48(s， 2H)， 3.26-3.19(m， 2H)， 1.98(s， 3H)， 1.48-1.38(m， 2H)， 1.29-1.14(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 387 多模式 +。

    [1019] 实施例 55

    [1020] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-( 二 甲基氨基 )-2， 2- 二甲基丙基酯苯磺酸盐

    [1008] 标题化合物使用 3-( 二甲基氨基 )-2， 2- 二甲基丙 -1- 醇通过实施例 35 的方法来 制备， 得到白色固体 65mg。 1

    [1023] H NMR DMSOd-6 ： δ 7.62-7.55(m ， 2H) ， 7.35-7.25(m ， 2H) ， 7.22-7.13(m ， 2H) ， 7.12-6.91(m， 3H)， 3.84-3.73(m， 4H)， 3.63(s， 2H)， 2.22-1.93(m， 11H)， 1.54-1.40(m， 3H)， 1.29-1.08(m， 6H)， 0.88-0.74(m， 8H)。LC-MS m/z 456 多模式 +。

    [1024] 实施例 56

    [1025] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙基酯苯磺酸盐

    [1022] 标题化合物使用 3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -1- 醇通过实施例 35 的方法来制备， 1 得到白色固体 63mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.64-7.53(m， 2H)， 7.38-7.25(m， 3H)， 7.17(d， 2H)， 7.08(d， 2H)， 6.95-6.81(m， 1H)， 4.03(t， 2H)， 3.79(s， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.48-3.36(m， 2H)， 3.36-3.27(m， 4H)， 2.65-2.54(m， 2H)， 2.40-2.28(m， 6H)， 2.13(s， 3H)， 1.75-1.65(m， 2H)， 1.51-1.41(m， 2H)， 1.28-1.17(m， 3H)， 1.16-1.05(m， 2H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 483 多模 式 +。

    [1028] 实施例 57

    [1029] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 二 甲基氨基 ) 丁基酯二苯磺酸盐

    [1027] 标题化合物使用 4- 二甲基氨基 -1- 丁醇通过实施例 35 的方法来制备， 得到泡沫 1 状物 131mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.94-7.30(m， 10H) ； 7.18(d， 2H) ； 7.09(d， 2H) ； 4.03(s， 2H) ； 3.82(s， 2H) ； 3.63(s， 2H) ； 3.37-3.32(m， 2H) ； 3.04-3.01(m， 2H) ； 2.75(s， 6H) ； 2.18(s， 3H) ； 1.61-1.44(m， 6H) ； 1.23-1.10(m， 4H) ； 0.80(t， 3H)。LC-MS m/z 442 多模式 +。

    [1032] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 二 甲基氨基 ) 丁基酯单糖精盐

    [1033] 向搅拌的 4-( 二甲基氨基 ) 丁 -1- 醇 (1.54g)、 实施例 34 步骤 (viii) 的产物 (1.5g) 和许尼希碱 (2.295mL) 在 DMF(30mL) 中的混悬液中加入 HATU(1.666g)。4h 后， 加 入另一份 HATU(250mg) 并继续搅拌 2h。溶液用 EtOAc 稀释并用盐水洗涤， 干燥并浓缩， 得到棕色油状物 2g。粗产物先后通过柱色谱 ( 用 DCM ∶ MeCN ∶ Et3N(90 ∶ 10 ∶ 10 至 70 ∶ 20 ∶ 20) 洗脱 ) 和 RPHPLC 来纯化。将残留物溶解在 EtOAc 中， 用饱和 NaHCO3 溶液洗 涤， 干燥并浓缩， 得到澄清油状物 0.45g。将油状物溶解在 MeCN 中并加入糖精 (saccharin) (0.18g)。蒸发溶剂， 得到泡沫状物， 其用乙醚研磨 60h， 得到白色固体， 将其收集， 用乙醚洗 1 涤并在 40℃真空干燥 ( 产率 0.5g)。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.66-7.56(m， 4H)， 7.2-7.18(d， 2H)， 7.17-7.06(m 3H)， 6.56(s， 2H)， 4.02(t， 2H)， 3.78(s， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.33-3.28(m， 2H)， 2.69-2.64(m， 2H)， 2.50(s， 6H)， 2.10(s， 3H)， 1.60-1.40(m， 6H)， 1.30-1.20(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 442 多模式 +。

    [1034] 实施例 58

    [1035] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 3- 吗 啉代丙基酯苯磺酸盐

    [1036] 1标题化合物使用 3- 吗啉代丙 -1- 醇通过实施例 35 的方法来制备， 得到白色固体115mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.84(s， 1H)， 7.61-7.59(m， 2H)， 7.34-7.2(m， 4H)， 7.18(d， 2H)， 7.09(d， 2H)， 4.04(t， 2H)， 3.81(s， 2H)， 3.61(s， 2H)， 3.55( 宽 单 峰， 4H)， 3.38-3.33(m， 2H)， 2.33( 宽 单 峰， 6H)， 2.17(s， 3H)， 1.75-1.68(m， 2H)， 1.51-1.44(m， 2H)， 1.27-1.08(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 470 多模式 +。

    [1038] 实施例 59

    [1039] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 1- 甲 基哌啶 -4- 基酯

    [1040] 标题化合物使用 1- 甲基哌啶 -4- 醇通过实施例 35 的方法来制备， 得到白色固体 25mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.14(d， 2H)， 7.04(d， 2H)， 6.15(t， 1H)， 5.64(s， 2H)， 4.68-4.61(m， 1H)， 3.71(s， 2H)， 3.57(s， 2H)， 3.27-3.21(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 2.12-2.07(m， 2H)， 1.99(s， 3H)， 1.80-1.70( 宽 多 重 峰， 2H)， 1.59-1.39(m， 4H)， 1.27-1.13(m， 4H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 440 多模式 +。

    [1042] 实施例 60

    [1043] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯苯磺酸盐

    [1041] 1

    [1044] 将 T3P 的溶液 ( 浓度为 1.57M 的 THF 溶液， 0.56ml) 加到实施例 34 步骤 (viii) 的产 物 (0.15g)、 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (114mg) 和 TEA(0.3ml) 在 DMF(5ml) 中的混合物中并 在室温搅拌 24h。将混合物在 DCM/ 水之间分配， 分离有机相， 用 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 100mg。将胶状物溶解 在 MeCN(5ml) 中， 然后加入苯磺酸 (35mg) 并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨 1 并过滤， 得到 103mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.61-7.59(m， 2H) ； 7.34-7.28(m， 3H) ； 7.16(d， 2H) ； 7.08-7.06(m， 3H) ； 6.54(s ， 2H) ； 3.90(d ， 2H) ； 3.77(s ， 2H) ； 3.62(s ， 2H) ； 3.33-3.27(m ， 2H) ； 3.07-3.04(m， 2H) ； 2.45(s， 3H) ； 2.45-2.34(m， 2H) ； 2.09(s， 3H) ； 1.71-1.65(m， 3H) ；

    [1045] 1.50-1.42(m， 2H) ； 1.33-1.09(m， 6H) ； 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z454 多模式 +。

    [1046] 实施例 61

    [1047] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯苯磺酸盐

    [1048] 标题化合物使用 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇通过实施例 35 的方法来制备， 得 到 白 色 固 体 26mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.59(dd， 2H)， 7.34-7.28(m， 3H)， 7.16(d， 2H)， 7.07(d ， 2H) ， 4.03(t ， 2H) ， 3.75(s ， 2H) ， 3.60(s ， 2H) ， 2.95-2.76(m ， 5H) ， 2.07(d ， 4H) ， 2.03-1.91(m， 1H)， 1.89-1.74(m， 2H)， 1.64-1.51(m， 5H)， 1.49-1.39(m， 2H)， 1.29-1.19(m， 4H)， 1.18-1.09(m， 2H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 468 多模式 +。

    [1050] 实施例 62

    [1051] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1-(2- 甲 氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基酯二苯磺酸盐

    [1049] 标题化合物使用 (1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇通过实施例 35 的方法 来制备， 得到泡沫状物 168mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ11.94(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 7.95(t， 1H)， 7.60(d， 4H)， 7.43( 宽 单 峰， 2H)， 7.34-7.27(m， 6H)， 7.19(d， 2H)， 7.10(d， 2H)， 3.90(d， 2H)， 3.82(s， 2H)， 3.66-3.61(m， 4H)， 3.49(d， 2H)， 3.39-3.33(m， 2H)， 3.31(s， 3H)， 3.27-3.18(m， 2H)， 2.98-2.89(m， 2H)， 2.18(s， 3H)， 1.89-1.78(m， 3H)， 1.52-1.42(m， 4H)， 1.25-1.07(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z498 多模式 +。

    [1054] 实施例 63

    [1055] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丁基酯苯磺酸盐

    [1053] 标题化合物使用 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丁 -1- 醇通过实施例 35 的方法来制备，得 到 白 色 固 体 151mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.62-7.57(m， 2H)， 7.33-7.28(m， 3H)， 7.16(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 4.01(t， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.60(s， 2H)， 2.34-2.28(m， 2H)， 2.11(s， 3H)， 2.07(s， 2H)， 2.05-1.95(m， 1H)， 1.61-1.50(m， 2H)， 1.50-1.37(m， 4H)， 1.27-1.18(m， 4H)， 1.17-1.09(m， 2H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 497 多模式 +。

    [1058] 实施例 64

    [1059] (4-{[2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酸 4-(1， 1- 二氧化硫吗啉 -4- 基 ) 丁基酯苯磺酸盐

    [1060] 标题化合物使用 4-(4- 羟基丁基 ) 硫吗啉 1， 1- 二氧化物通过实施例 35 的方法 1 来 制 备， 得 到 白 色 固 体 98mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.95-7.88(m， 1H)， 7.60-7.56(m， 2H)，

    [1061] 7.33-7.29(m， 3H)， 7.20-7.16(m， 2H)， 7.12-7.07(m， 2H)， 4.06-3.99(m， 2H)， 3.82(s， 2H)， 3.61(s， 2H)， 3.40-3.34(m， 1H)， 3.09-3.02(m， 4H)， 2.85-2.79(m， 4H)， 2.46-2.39(m， 2H)， 2.19(s， 3H)， 1.59-1.50(m， 1H)， 1.50-1.36(m， 4H)， 1.26-1.17(m， 2H)， 1.15-1.06(m， 2H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 532 多模式 +。

    [1062] 实施例 65

    [1063] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4- 吗 啉代丁基酯苯磺酸盐

    [1064] 标题化合物使用 4- 吗啉代丁 -1- 醇通过实施例 35 的方法来制备， 得到白色固 1 体 30mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.60-7.55(m， 2H)， 7.33-7.28(m， 3H)， 7.19-7.14(m， 2H)， 7.09-7.04(m， 2H)， 4.02(t， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.62-3.51(m， 5H)， 3.31(2H， m)， 2.35-2.20(m， 6H)， 2.11(s， 3H)， 1.59-1.51(m， 2H)， 1.50-1.36(m， 4H)， 1.27-1.17(m， 3H)， 1.17-1.07(m， 2H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 484 多模式 +。

    [1066] 实施例 66

    [1067] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 2-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 乙基酯苯磺酸盐

    [1065] 标题化合物使用 2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇通过实施例 35 的方法来制备， 得 到 胶 状 物 90mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.61-7.58(m， 2H)， 7.34-7.28(m， 3H)， 7.15(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 6.40(s， 1H)， 4.05(t， 2H)， 3.76(s， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.32-3.27(m， 2H)， 3.13-3.05(m， 2H)， 2.54-2.50(m， 3H)， 2.08(s， 3H)， 1.73-1.67(m， 2H)， 1.53-1.37(m， 6H)， 1.29-1.05(m， 7H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 468 多模式 +。

    [1070] 实施例 67

    [1071] 2-(4-((2- 氨 基 -4- 甲 基 -6-( 戊 基 氨 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 ) 苯 基 ) 乙 酸 哌 啶 -4- 基甲基酯

    [1069] (i)4-((2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙 酰氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯

    [1074] 标题化合物使用 4-( 羟基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯通过实施例 60 的方法来制 备， 得到粗固体 237mg。LCMS m/z 540 APCI+ve。

    [1075] (ii)2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸哌 啶 -4- 基甲基酯

    [1076] 向步骤 (i) 的产物 (237mg) 在 DCM(7ml) 中的溶液中加入 TFA(2ml) 并将其在室温 搅拌 7h。除去溶剂并将粗产物在 DCM/NaHCO3( 水溶液 ) 之间分配， 干燥并在减压条件下蒸 发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到白色固体 54mg。 1

    [1077] H NMR DMSOd-6 ： δ7.13(d， 2H)， 7.04(d， 2H)， 6.14(t， 1H)， 5.63(s， 2H)， 3.83(d， 1H)， 3.71(s， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.27-3.22(m， 2H)， 2.90-2.84(m， 2H)， 2.41-2.33(m， 2H)， 1.99(s， 3H)， 1.66-1.55(m， 1H)， 1.51-1.40(m， 4H)， 1.27-0.95(m， 6H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 440 多模式 +。

    [1078] 实施例 68

    [1079] 2-(4-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-(4-( 二 甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1073] 向实施例 34 步骤 (viii) 的产物 (250mg) 在 DMF(7ml) 中的溶液中加入 4-(4-( 二 甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (292mg)， 接着加入许尼希碱和 HATU(278mg) 并在室 温搅拌 3h。产物然后通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 (193mg)， 将其溶解在 MeCN(6ml) 中， 然后加入糖精 (67mg) 并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨， 过滤并在高 真空下干燥， 得到标题化合物 156mg， 其为白色固体。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.66-7.55(m， 4H)， 7.16(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 6.88(s， 1H)， 6.38(s， 2H)， 4.02(t， 2H)， 3.76(s， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.32-3.27(m， 2H)， 2.95(d， 2H)， 2.68-2.60(m， 1H)， 2.33( 宽 单 峰， 2H)， 2.09(s， 3H)， 1.97( 宽 单 峰， 2H)， 1.84(d， 2H)， 1.57-1.39(m， 8H)， 1.26-1.09(m， 4H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 525 多模式 +。

    [1082] 实施例 69

    [1083] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1081] 向实施例 41 步骤 (vi) 的产物 (140mg) 在 DMF(5ml) 中的溶液中加入 (1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 甲醇 (0.11g)、 DMAP(5mg) 和 TEA(0.2ml)， 接着加入 HATU(195mg)。将混合物搅 拌 18h， 然后通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 (75mg)。将胶状物溶解在 MeCN(5ml) 中， 加入 糖精 (31mg) 并将溶剂在减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨， 将固体过滤并干燥， 得到标 题化合物 80mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.66-7.55(m， 4H)， 7.16(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 6.57(s， 2H)， 3.90(d， 2H)， 3.77(s， 2H)， 3.62(s， 2H)， 3.34-3.29(m， 2H)， 3.09-3.06(m， 2H)， 2.47(s， 3H)， 2.46-2.36(m， 2H)， 2.09(s， 3H)， 1.70-1.67(m， 2H)， 1.48-1.41(m， 2H)， 1.33-1.13(m， 4H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 440 多模式 +。

    [1087] 实施例 70

    [1088] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯糖精盐

    [1086] (i)2-(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1091] 将实施例 41 步骤 (iii) 的产物 (3.7g) 和 POCl3(30ml) 在 100℃加热 18h， 然后在 减压条件下蒸发。残留物用冷水稀释， 用 5M NaOH 水溶液中和并在 50℃加热 2h。将标题化 合物过滤， 用水洗涤并在 45℃和真空下干燥， 得到 1.81g。 1

    [1092] H NMR DMSOd-6 ： δ7.27(d， 2H)， 7.12(d， 2H)， 6.88(s， 2H)， 3.98(s， 2H)， 3.96(s， 2H)， 2.21(s， 3H)。LC-MS m/z APCI+273。

    [1093] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1094] 向 步 骤 (i) 的 产 物 (0.4g) 在 丁 -1- 醇 (3ml) 中 的 溶 液 中 加 入 (S)-(+)-2- 氨 加 基 -1- 戊醇 (0.5g) 并将反应混合物在微波条件下以 160℃和 100W 加热 1.5h。冷却后， 入 5M KOH 水溶液 (1ml) 并将混合物在 100℃加热 48h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件 下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到 TFA 盐， 其通过 SCX( 先后用 MeCN 和 10％氨水 / MeCN 洗脱 ) 来纯化， 得到标题化合物 174mg。

    [1095] LC-MS m/z APCI+372。

    [1096] (iii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯 1.75 糖精盐

    [1097] 标 题 化 合 物 使 用 步 骤 (ii) 的 产 物 及 4-( 二 甲 基 氨 基 ) 丁 -1- 醇 通 过 实 施 例 68 的 方 法 来 制 备， 得 到 145mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.68-7.58(m， 8H)， 7.19(d， 2H)， 7.11(d， 2H)， 4.37-4.30(m， 1H)， 4.04(t， 2H)， 3.90-3.80(m， 2H)， 3.63(s， 2H)， 3.37-3.29(m， 2H)， 3.06-3.02(m， 2H)， 2.76(s， 6H)， 2.20(s， 3H)， 1.66-1.58(m， 6H)， 1.46-1.40(m， 2H)， 1.09-1.04(m， 2H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 458 多模式 +。

    [1098] 实施例 71

    [1099] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲 氧基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯苯磺酸盐

    [1090] 向实施例 30 步骤 (v) 的产物 (100mg) 在 DMF(3ml) 中的溶液中加入 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (90mg)、 TEA(0.17ml) 和 DMAP(6.3mg)， 接着加入 T3P( 浓度为 1.57M 的 THF 溶液， 0.24ml) 并在室温搅拌 15h。反应混合物用 EtOAc(10mL) 稀释， 用水洗涤， 干燥， 过 滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到产物， 其为胶状物， 将其溶解在 MeCN(0.5mL) 中并加入苯磺酸 (6.33mg) 并将溶剂蒸发。残留物用 Et2O 研磨， 得到标题化合 物 25mg， 其为白色固体。 1

    [1102] H NMR DMSOd-6 ： δ7.61-7.58(m， 2H)， 7.35-7.28(m， 3H)， 6.91(s， 1H)， 6.78(d， 1H)， 6.73(d， 1H)， 4.70-4.62(m， 1H)， 4.22-4.13(m， 1H)， 3.91(d， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.65(s， 2H)， 3.64(s， 2H) ， 3.41-3.35(m， 4H)， 3.13-3.01(m， 2H)， 2.49-2.44(m， 3H)， 2.10(s， 3H)， 1.74-1.66(m， 3H)， 1.55-1.43(m， 1H)， 1.37-1.22(m， 4H)， 1.09(t， 3H)， 0.78(t， 3H)。LC-MS m/z 500 多模式 +。

    [1103] 实施例 72

    [1104] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯二苯磺酸盐

    [1105] (i)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 )乙酸 向实施例 30 步骤 (iii) 的产物 (400mg) 在丁 -1- 醇 (3ml) 中的溶液中加入丁胺 (0.39mL) 并将反应混合物在微波中以 180℃加热 1h。 反应以相同规模重复进行并将两批反 应混合物合并。加入 5M KOH 水溶液 (1ml) 并将混合物在 100℃加热 36h。冷却后， 将溶剂 在减压条件下蒸发。残留物用水 (5mL) 稀释并使用浓 HCl 将 pH 调节至～ 7。所得沉淀物通 过过滤来收集并将固体在 MeCN(10mL) 中混悬 10min。 将混悬液过滤并将收集的固体在真空 1 下干燥， 得到标题化合物 560mg， 其为白色固体。 H NMR DMSOd-6 ： δ6.88(d， 1H)， 6.70(dd， 1.4Hz， 2H)， 6.64(d， 2H)， 6.23-6.18(m， 1H)， 5.91(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.49(s，

    [1107] 2H)， 3.27-3.21(m， 8H)， 1.98(s， 3H)， 1.42(q， 2H)， 1.25-1.16(m， 3H)， 0.84(t， 3H)。 LC-MS m/ z 359 多模式 +。

    [1108] (ii)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯二苯磺酸盐

    [1109] 标题化合物使用步骤 (i) 的产物通过实施例 71 的方法来制备， 得到白色固体 1 35mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ11.90(s， 1H)， 7.90-7.86(m， 1H)， 7.62-7.57(m， 4H)， 7.35-7.26(m， 6H)， 6.92(s， 1H)， 6.76-6.72(m， 2H)， 3.92(d， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.67(s， 2H)， 3.65(s， 2H)， 2H)， 2.79-2.73(m， 2H)， 2.52-2.51(m， 3H)， 2.10(s， 2H)， 3.46-3.32(m， 4H)， 2.97-2.85(m， 1.90-1.80(m， 2H)， 1.52-1.30(m， 4H)， 1.28-1.15(m， 4H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 470 多模式 +。 实施例 73

    [1111] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯苯磺酸盐

    [1110] 标题化合物使用 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇通过实施例 72 的方法来制备， 得到 胶状物 64mg。 1

    [1114] H NMR DMSOd-6 ： δ7.60-7.57(m， 2H)， 7.34-7.28(m， 3H)， 6.90(s， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 4.04(t， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.62(s， 2H)， 3.61(s， 2H)， 2.92-2.78(m， 2H)， 2.58-2.50(m， 4H)， 2.02(s， 3H)， 1.85-1.75(m， 4H)， 1.65-1.50(m， 4H)， 1.48-1.38(m， 4H)， 1.31-1.14(m， 4H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 484 多模式 +。

    [1115] 实施例 74

    [1116] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1113] (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 己 -3- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙腈将 (S)-3- 氨 基 己 -1- 醇 (0.966g) 加 到 实 施 例 33 步 骤 (iii) 的 产 物 (1.2g) 在丁 -1- 醇 (9mL) 中的混悬液中。反应在 CEM 微波中以 180 ℃进行 2h。将溶剂在减压 条件下蒸发且粗产物通过快速硅胶色谱来纯化， 得到标题化合物 0.98g， 其为橙色固体。 1 H NMR DMSO-d6 ： δ7.17(dd， 1H)， 7.06(dd， 1H)， 6.87(dd， 1H)， 6.01(d， 1H)， 5.91(s， 2H)， 4.44-4.36(m， 1H)， 4.30-4.19(m， 1H)， 4.01(s， 2H)， 3.75(s， 2H)， 3.41-3.23(m， 2H)， 1.96(s， 3H)， 1.65-1.32(m， 2H)， 1.30-1.05(m， 4H)， 0.79(t， 3H)。LC/MS m/z 372 APCI+。

    [1120] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸

    [1121] 将 5M KOH(3ml) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (0.98g) 在丁 -1- 醇 (3mL) 中的溶液中。将溶液在 100℃加热 15h， 然后冷却。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用水 (5mL) 稀 释。使用浓 HCl 将 pH 调节至～ 7 且水相用 DCM/MeOH(9 ∶ 1) 萃取。将合并的有机相蒸发 至干。将水相也蒸发至干并将残留物混悬在 MeOH(10mL) 中。固体通过过滤来除去并将滤 液与来自有机萃取物的残留物合并并蒸发至干， 得到标题化合物 0.830g， 其为淡棕色固体。 1

    [1122] H NMR DMSO-d6 ： δ 7.13-6.93(m ， 5H) ， 6.90-6.82(m ， 1H) ， 4.41-4.24(m ， 1H) ， 3.80(s， 2H)， 3.55(s， 2H)， 3.41-3.29(m， 2H)， 2.07(s， 3H)， 1.67-1.54(m， 1H)， 1.48-1.07(m， 5H)， 0.81(t， 3H)。LC/MS m/z 391 APCI+。

    [1123] (iii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1124] 向 步 骤 (ii) 的 产 物 (157mg) 在 DCM(1.5ml)/DMF(1.5ml) 中 的 溶 液 中 加 入 TEA(0.067ml)、 DMAP(4.9mg) 和 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (156mg)， 接着加入 HATU(183mg)， 然后在室温搅拌 1h。 反应混合物用水 (5mL) 和 DCM(5mL) 稀释。 分离有机相并在减压条件下 蒸发。 粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 所得残留物用甲醇 (0.5mL) 稀释并加入糖精 (12.82mg)， 然后将溶剂蒸发。残留物用乙醚 (0.5mL) 研磨， 得到标题化合物 45mg。其为无色泡沫状物。 1

    [1125] H NMR DMSOd-6 ： δ7.66-7.54(m， 4H)， 7.11(dd， 1H)， 6.98(dd， 1H)， 6.85(dd， 1H)， 2H)， 3.92(d， 2H)， 3.78(s， 2H)， 3.68(s， 2H)， 3.44-3.33(m， 2H)， 3.18-3.03(m， 4.42-4.25(m， 4H)， 2.52-2.52(m， 3H)， 2.02(s， 3H)， 1.77-1.66(m， 4H)， 1.65-1.50(m， 2H)， 1.49-1.38(m， 1H)， 1.36-1.21(m， 2H)， 1.21-1.11(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。LC-MS m/z 502 多模式 +。

    [1126] 实施例 75

    [1127] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1128] (i)2-( 苄基氧基 )-4- 碘苯甲酸甲酯将 2- 羟 基 -4- 碘 苯 甲 酸 甲 酯 (22.8g)、 苄 基 溴 (10.3ml) 和 K2CO3(22.67g) 在 DMF(200ml) 中的混合物在室温搅拌 72h。将混合物在乙醚和水之间分配， 分离有机相， 用水 洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到白色固体 29.5g。 1

    [1131] H NMR CDCl3 ： δ7.54-7.30(m， 8H)， 5.14(s， 2H)， 3.88(s， 3H)。

    [1132] LC-MS m/z 369 APCI+。

    [1133] (ii)(2-( 苄基氧基 )-4- 碘苯基 ) 甲醇

    [1134] 在室温将 DIBAL-H 的溶液 (179mL， 1M) 加到步骤 (i) 的产物 (26.4g) 在 THF(400ml) 中的溶液中。将混合物搅拌 3h， 然后再加入 10ml DIBAL-H 并再搅拌 1h。混合物小心用 EtOAc 淬灭， 然后用 2M HCl 水溶液淬灭。将混合物在乙醚 /2M HCl 之间分配， 分离有机相， 用水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发。 残留物用异己烷研磨并过滤， 得到标题化合物 21g， 其为固体。 LC-MS m/z 341 APCI+。

    [1136] (iii)3-( 苄基氧基 )-4-( 羟基甲基 ) 苯甲酸甲酯

    [1137] 向步骤 (ii) 的产物 (21g) 在 MeOH(150mL) 中的溶液中加入许尼希碱 (53.9ml) 和 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷加合物 (2.54g)。在羰基化反 应器中将所得混合物在 90℃和一氧化碳 (4 巴 ) 下搅拌 16h。冷却后， 反应混合物通过过 滤盘来过滤， 蒸发并通过色谱来纯化， 得到标题化合物 10g， 其为白色固体。LC-MS m/z 273 APCI+。

    [1138] (iv)3-( 苄基氧基 )-4-( 氯甲基 ) 苯甲酸甲酯

    [1139] 将步骤 (iii) 的产物 (9.5g) 溶解在 DCM(200ml) 中， 冷却至 0℃并加入亚硫酰氯 (3.57ml)， 然后在室温搅拌 2h。 将溶剂蒸发并将残留物吸收在 DCM 中， 然后用 NaHCO3 水溶液 洗涤。将合并的有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 9.60g， 其为棕色油状物。LC-MS m/z 291 APCI+。

    [1140] (v)3-( 苄基氧基 )-4-(2-( 乙氧基羰基 )-3- 氧代丁基 ) 苯甲酸甲酯

    [1141] 标题化合物使用步骤 (iv) 的产物 (9.6g) 通过实施例 34 步骤 (i) 的方法来制备， 得到油状物 8.6g。LC-MS m/z 385 APCI+。

    [1142] (vi)4-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯甲酸甲 酯

    [1143] 标题化合物使用步骤 (v) 的产物 (8.6g) 通过实施例 34 步骤 (ii) 的方法来制 备， 得 到 固 体 5.87g。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.59-7.37(m， 7H)， 7.37-7.28(m， 2H)， 7.01(d， 1H)， 6.48-6.33(m， 1H)， 5.24(s， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 1.90(s， 3H)。 LC-MS m/z 380 APCI+。

    [1144] (vii)4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯甲酸甲 酯

    [1145] 将 POCl3(25ml) 加到步骤 (vi) 的产物 (4.8g) 中并在 80℃搅拌 18h。冷却后， 将 反应混合物蒸干且残留物用水 (100mL) 稀释， 然后用固体 NaHCO3 中和。将混合物在 50℃ 加热 30min 并冷却。标题化合物通过过滤来收集， 得到 3.78g， 其为固体。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.63-7.29(m， 8H)， 6.93-6.77(m， 2H)， 5.28(s， 2H)， 3.97(s， 2H)， 3.83(s， 3H)， 2.15(s， 3H)。LC-MS m/z 398 APCI+。

    [1146] (viii)(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 甲醇

    [1147] 在 -20℃历时 30min 将 DIBAL-H 的溶液 (28.5ml， 浓度为 1M 的 THF 溶液 ) 分批加 到搅拌的步骤 (vii) 的产物 (3.78g) 在 THF(40mL) 中的溶液中。历时 2h 将混合物温热至 0℃， 然后加入 EtOAc(30mL) 和异丙醇 (10mL)。 将反应混合物倒入饱和硫酸钠溶液中并搅拌 1h。分离有机相， 干燥， 过滤并将溶剂在减压条件下蒸发。粗产物通过色谱来纯化， 得到标 题化合物 2.60g， 其为白色固体。LC-MS m/z 370 APCI+。

    [1148] (ix)5-(2-( 苄基氧基 )-4-( 氯甲基 ) 苄基 )-4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -2- 胺

    [1149] 在 0 ℃ 将 亚 硫 酰 氯 (0.513ml) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (viii) 的 产 物 (2.6g) 在 DCM(120mL) 中的溶液中。 将混合物温热至室温并搅拌 1h。 将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠

    [1135] 溶液 (100mL) 中并用 EtOAc 萃取， 将合并的有机相干燥， 过滤并将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 2.78g， 其为黄色固体。

    [1150] LC-MS m/z 389 APCI+。

    [1151] (x)2-(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙 腈

    [1152] 标题化合物使用步骤 (ix) 的产物 (2.78g) 通过实施例 20 步骤 (vi) 的方法来制 备， 得到固体 2.1g。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.53-7.29(m， 5H)， 7.10(d， 1H)， 6.89-6.80(m， 3H)， 6.68(d， 1H)， 5.19(s， 2H)， 3.97(s， 2H)， 3.88(s， 2H)， 2.14(s， 3H)。LC-MS m/z 379 APCI+。

    [1153] (xi)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1154] 标题化合物使用步骤 (x) 的产物 (250mg) 与 (S)-3- 氨基己 -1- 醇通过实施例 72 步骤 (i) 的方法来制备， 得到固体 250mg。LC-MS m/z 479 APCI+。

    [1155] (xii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸

    [1156] 将 步 骤 (xi) 的 产 物 (250mg) 溶 解 在 EtOH(25mL) 中 并 加 入 Pd/C(200mg) 在 EtOH(5mL) 中的溶液， 然后在室温和氢气 (4 巴 ) 下将混合物搅拌 16h。 滤出催化剂并将溶剂 蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 70mg。其为白色固体。LC-MS m/z 460 APCI+。

    [1157] (xiii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1158] 将 步 骤 (xii) 的 产 物 (70mg) 溶 解 在 MeOH(5mL) 中 并 加 入 TMSCl(2ml)， 然后搅 拌 1h。将溶剂蒸发， 残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 50mg， 其为白色固体。 1 H NMR DMSOd-6 ： δ6.76-6.67(m， 2H)， 6.57-6.48(m， 1H)， 5.60(s， 2H)， 4.22-4.08(m， 1H)， 3.59-3.46(m， 6H)， 2.11(s， 3H)， 1.65-1.51(m， 1H)， 1.51-1.18(m， 4H)， 1.16-1.01(m， 2H)， 0.76(t， 3H)。LC-MS m/z 403 多模式 +。

    [1159] 实施例 76

    [1160] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1161] (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 戊 -2- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1163] 标题化合物使用实施例 75 步骤 (x) 的产物 (200mg) 和 (S)-(+)-2- 氨基 -1- 戊醇

    [1162] (188mg) 通过实施例 72 步骤 (i) 的方法来制备， 得到黄色固体 100mg。

    [1164] LC-MS m/z 479 APCI+。

    [1165] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1166] 标题化合物使用步骤 (i) 的产物 (260mg) 通过实施例 71 的方法来制备， 得到白色 固体 100mg。LC-MS m/z 576 APCI+。

    [1167] (iii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1168] 将 步 骤 (ii) 的 产 物 (100mg) 溶 解 在 EtOAc(10mL) 中 并 加 入 Pd/C(73.9mg) 在 EtOAc(1mL) 中的溶液， 将反应混合物在室温和氢气 (4 巴 ) 下搅拌 16h。滤出催化剂并 将溶剂蒸发。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 22mg， 其为白色固体。1H NMR DMSOd-6 ： δ6.74-6.70(m， 2H)， 6.56(d， 1H)， 5.62-5.54(m， 3H)， 4.14-3.99(m， 1H)， 3.86(d， 2H)， 3.55(s， 2H)， 3.50(s， 2H)， 3.24-3.19(m， 1H)， 2.75-2.62(m， 2H)， 2.15-2.04(m， 6H)， 1.82-1.71(m， 2H)， 1.59-1.43(m， 4H)， 1.34-0.98(m， 6H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 486 多模 式 +。

    [1169] 实施例 77

    [1170] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 甲酯

    [1171] 向 实 施 例 72 步 骤 (i) 的 产 物 (550mg) 在 DCM(20mL) 中 的 溶 液 中 逐 滴 加 入 BBr3(0.29ml) 并 将 反 应 混 合 物 搅 拌 5h。 加 入 MeOH(4mL)， 接 着 加 入 4M HCl 在 二 噁 烷 (0.5mL) 中的溶液， 搅拌 16h 并将溶剂蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 1 8mg， 其为白色固体。 H NMR DMSOd-6 ： δ6.73(d， 1H)， 6.69-6.65(m， 1H)， 6.58-6.53(m， 1H)， 6.12-5.98(m， 1H)， 5.59(d， 2H)， 3.58(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 3.51(s， 2H)， 3.24-3.17(m， 2H)， 2.05(s， 3H)， 1.47-1.35(m， 2H)， 1.26-1.15(m， 3H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 359 多模式 +。

    [1173] 实施例 78

    [1174] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯

    [1172] (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 己 -3- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1177] 标题化合物使用实施例 75 步骤 (x) 的产物和 (S)-3- 氨基己 -1- 醇通过实施例 72 步骤 (i) 的方法来制备， 得到白色固体 300mg。LC-MS m/z 479 APCI+。

    [1178] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3-( 苄基氧基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯二 ( 三氟乙酸盐 )

    [1179] 标题化合物使用步骤 (i) 的产物 (154mg) 和 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (18mg) 通过实施例 74 步骤 (iii) 的方法来制备。产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到产物 170mg， 其为 TFA 盐。LC-MS m/z 603 APCI+。

    [1176] (iii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯

    [1181] 标 题 化 合 物 使 用 步 骤 (ii) 的 产 物 (170mg) 通 过 实 施 例 76 步 骤 (iii) 的 方 法 来 制 备， 得 到 白 色 固 体 50mg。1H NMR DMSOd-6 ： δ6.76-6.68(m， 2H)， 6.59-6.54(m， 1H)， 5.69-5.58(m， 3H)， 4.19-4.10(m， 1H)， 4.04-3.95(m， 2H)， 3.55(s， 2H)， 3.49(s， 2H)， 3.42-3.34(m， 1H)， 2.39-2.27(m， 6H)， 2.08(s， 3H)， 1.69-1.49(m， 7H)， 1.47-1.21(m， 6H)， 1.12-1.01(m， 2H)， 0.81-0.70(m， 3H)。LC-MS m/z 514 多模式 +。

    [1182] 实施例 79

    [1183] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯

    [1180] (i)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 )乙酸 向实施例 77 的产物 (100mg) 在 THF(5mL) 中的溶液中加入 LiOH(35.1mg) 在水 (5mL) 中的溶液并在室温搅拌 16h。将溶剂蒸发， 将残留物重新溶解在水中并加入 AcOH。将 沉淀物过滤并干燥， 得到标题化合物 50mg， 其为白色固体。LC-MS m/z 345 APCI+。

    [1187] (ii)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯

    [1188] 标题化合物使用步骤 (i) 的产物 (50mg) 和 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (64.2mg)

    [1186] 通过实施例 74 步骤 (iii) 的方法来制备， 得到褐色固体 9mg。 1

    [1189] H NMR DMSOd-6 ： δ6.75-6.64(m， 2H)， 6.57-6.51(m， 1H)， 5.60(s， 2H)， 4.01(t， 2H)， 3.58-3.51(m， 2H)， 3.52-3.45(m， 2H)， 3.25-3.15(m， 2H)， 2.38-2.24(m， 6H)， 2.05(s， 3H)， 1.68-1.50(m， 5H)， 1.51-1.33(m， 4H)， 1.29-1.11(m， 3H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 470 多模式 +。

    [1190] 实施例 80

    [1191] (S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲 氧基苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐

    [1192] (i)2-(3-( 溴甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸

    [1194] 将 NBS(2.72g) 和 AIBN(0.136g) 一次性加到 2-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙酸 (2.99g) 在 EtOAc(50ml) 中的溶液中并在 80℃搅拌 2h。加入另一份 AIBN(0.136g) 并将混 悬液再搅拌 2h。反应混合物用 EtOAc 稀释， 用饱和硫代硫酸钠溶液、 2M HCl、 水和饱和盐水 洗涤。将有机相干燥， 过滤并蒸发， 得到标题化合物 4.10g。LC-MS m/z 260 APCI+。

    [1195] (ii)2-(3-( 溴甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1196] 将亚硫酰氯 (1.359ml) 逐滴加到步骤 (i) 的产物 (4.02g) 在 MeOH(50mL) 中的溶 液中。将所得混悬液在 0℃搅拌 10min， 然后温热至室温且保持 18h。将溶剂蒸发且残留物 用 EtOAc 稀释， 并用饱和 NaHCO3 和饱和盐水洗涤。将有机相干燥， 过滤并蒸发。粗产物通 过色谱来纯化， 得到标题化合物 1.47g， 其为黄色油状物。LC-MS m/z 274 APCI+。

    [1197] (iii)2-(2- 甲氧基 -5-(2- 甲氧基 -2- 氧代乙基 ) 苄基 )-3- 氧代丁酸乙酯

    [1198] 标题化合物使用步骤 (ii) 的产物 (1.2g) 通过实施例 34 步骤 (i) 的方法来制备， 1 得到固体 0.52g。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.09(dd， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 4.08-3.99(m， 3H) ， 3.77(s ， 3H) ， 3.58(s ， 3H) ， 3.54(s ， 2H) ， 3.03(dd1H) ， 2.90(dd ， 1H) ， 2.15(s ， 3H) ， 1.10(t， 3H)。LC-MS m/z 323 APCI+。

    [1199] (iv)2-(3-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸 甲酯

    [1200] 将碳酸胍 (0.443g) 加到步骤 (iii) 的产物 (0.52g) 在 MeOH(10ml) 中的溶液中并 在 50℃搅拌 15h。将溶剂蒸发并将残留物在 EtOAc(10mL) 和水 (10mL) 中搅拌， 将所得固体 滤出。额外产物通过对滤液进行蒸发来收集， 将固体合并， 得到标题化合物 0.607g， 其为黄 1 色固体。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.01(dd， 1H)， 6.88(d， 1H)， 6.73(d， 1H)， 6.33(s， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 3.54(s， 2H)， 3.49(s， 3H)， 1.92(s， 3H)。LC-MS m/z 318 APCI+。

    [1201] (v)2-(3-((2- 氨 基 -4-( 均 三 甲 苯 基 磺 酰 基 氧 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1193] 标题化合物使用步骤 (iv) 的产物 (0.55g) 通过实施例 34 步骤 (iii) 的方法来 制 备， 得 到 固 体 0.6g。1H NMR DMSOd-6 ： δ7.08-7.06(m， 3H)， 6.90(d， 1H)， 6.58(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.66(s， 2H)， 3.55(s， 3H)， 3.48(s， 2H)， 2.47(s， 6H)， 2.28(s， 3H)， 2.15(s， 3H)。LC-MS m/z 500 APCI+。

    [1203] (vi)(S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸

    [1204] 将 (S)-(+)-2- 氨基 -1- 戊醇 (100mg) 加到步骤 (v) 的产物 (243mg) 在丁 -1- 醇 (2mL) 中的混悬液中。将反应混合物在微波中以 160℃加热 2h。加入 5MKOH(0.5mL) 并将混 合物在微波中以 100℃加热 1h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得 到标题化合物 60mg， 其为白色固体。

    [1205] LC-MS m/z 389 APCI+。

    [1206] (vii)(S)-2-(3-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯苯磺酸盐

    [1207] 标题化合物使用步骤 (vi) 的产物 (50mg) 通过实施例 34 步骤 (ix) 的方法来制备， 得到白色固体 36mg。 1

    [1208] H NMR DMSOd-6 ： δ7.62-7.56(m， 2H)， 7.36-7.22(m， 6H)， 7.11(dd， 1H)， 6.97(d， 1H) ， 6.79(d ， 1H) ， 4.74(t ， 1H) ， 4.33-4.21(m ， 1H) ， 3.83(s ， 3H) ， 3.72(s ， 2H) ， 3.56(s ， 3H)， 3.53(s， 2H)， 3.44-3.33(m， 2H)， 2.16(s， 3H)， 1.59-1.44(m， 1H)， 1.42-1.29(m， 1H)， 1.17-1.04(m， 2H)， 0.79(t， 3H)。LC-MS m/z 403 多模式 +。

    [1209] 实施例 81

    [1210] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1211] (i)2-(4-( 氰基甲基 ) 苄基 )-3- 氧代丁酸甲酯

    [1213] 将 搅 拌 的 3- 羟 基 -2- 亚 甲 基 丁 酸 甲 酯 (19.5g)、 2-(4- 溴 苯 基 ) 乙 腈 (40g)、 PdOAc2(2g)、 四丁基溴化铵 (40g) 和 NaHCO3(31.5g) 在 THF(300ml) 中的混合物在 N2 和回流 条件下加热 24h。 将混合物冷却， 用乙醚 (500ml) 稀释并通过硅藻土来过滤。 滤液用水洗涤， 干燥并在减压条件下蒸发， 得到油状物， 其以粗品形式用于下一步。 LC-MS m/z 244 APCI-。

    [1214] (ii)2-(4-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1215] 在回流条件下将步骤 (i) 的粗产物和胍 (16g) 在 EtOH(350ml) 中的混合物加热 5h。将混合物冷却， 用乙酸中和， 将固体过滤并干燥， 得到 22.1g。 1

    [1216] H NMR DMSOd-6 δ10.91( 宽单峰， 1H)， 7.20-7.17(m， 4H)， 6.38(s， 2H)， 3.95(s， 2H)， 3.63(s， 2H)， 2.00(s， 3H)。LC-MS m/z 255 APCI+。

    [1212] (iii)2-(4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1218] 标题化合物使用步骤 (ii) 的产物 (4g) 通过实施例 75 步骤 (vii) 的方法来制备， 得到固体 3.2g。LC-MS m/z 274 APCI+。

    [1219] (iv)(E)-N’ -(4- 氯 -5-(4-( 氰基甲基 ) 苄基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 基 )-N， N- 二甲 基甲脒

    [1220] 将 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (N， N-dimethylformamide dimethyl acetal) (0.147ml) 加到搅拌的步骤 (iii) 的产物 (200mg) 在甲苯 (3mL) 中的混悬液中。将混合物 在 110℃加热 3h， 然后将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 240mg， 其为棕色油状物。 1

    [1221] H NMR DMSOd-6 ： δ8.58(s， 2H)， 7.27(d， 2H)， 7.24(d， 2H)， 7.17(d， 2H)， 7.13(d， 2H)， 4.05(s， 2H)， 3.98(s， 2H)， 3.32(s， 4H)， 3.14(s， 6H)， 3.02(s， 6H)， 2.32(s， 3H)， 2.30(s， 3H)。LC-MS m/z 328 APCI+。

    [1222] (v)(S)-5- 乙基噁唑烷 -2- 酮

    [1223] 将 4- 硝 基 苯 甲 酸 (0.348g) 加 到 搅 拌 的 (R， R)-(-)-N， N’ - 二 (3， 5- 二 叔 丁 基 邻 羟 亚 苄 基 ) 环 己 烷 -1， 2- 二 氨 基 钴 (II)[(R， R)-(-)-N， N’ -bis(3， 5-di-t-butylsalicylid-ene)-1 ， 2-cyclohexanediaminocobalt(II)](0.628g) 在 MTBE(10mL) 中的溶液中。加入乌拉坦 (urethane)(3.09g， ) 和 2- 乙基环氧乙烷 (6.02ml) 并将混合物在室温搅拌 18h。然后将溶液分批加到氢化钠 (2.77g) 在 THF(50mL) 中的混悬 液中并搅拌 3h， 然后加入饱和 NH3Cl。有机相用盐水洗涤， 干燥， 过滤并在减压条件下蒸发。 粗产物通过色谱来纯化， 得到标题化合物 1g， 其为白色固体。 1

    [1224] H NMR DMSOd-6 ： δ5.34(s， 1H)， 4.66-4.53(m， 1H)， 3.67(dd， 1H)， 3.25(dd， 1H)， 1.88-1.65(m， 2H)， 1.02(t， 3H)。

    [1225] (vi)(S， E)-N’ -(5-(4-( 氰 基 甲 基 ) 苄 基 )-4-(5- 乙 基 -2- 氧 代 噁 唑 烷 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 基 )-N， N- 二甲基甲脒

    [1226] 将 二 乙 酸 钯 (II)(8.22mg) 和 9， 9- 二 甲 基 -4， 5- 二 ( 二 苯 基 膦 基 ) 夹 氧 杂 蒽 (42.4mg) 加到二噁烷 (3mL) 中并将溶液在室温搅拌 10min。 加入步骤 (iv) 的产物 (240mg)、 (S)-5- 乙基噁唑烷 -2- 酮 (169mg) 和 K2CO3(202mg) 并将混合物在 100℃加热 1h。将溶剂 在减压条件下蒸发且粗产物通过色谱来纯化， 得到标题化合物 136mg， 其为白色固体。 1

    [1227] H NMR DMSOd-6 ： δ 8.59(s ， 1H) ， 7.24(d ， 2H) ， 7.02(d ， 2H) ， 4.49-4.37(m ， 1H) ， 3.97(s ， 2H) ， 3.96(s ， 2H) ， 3.17(t ， 2H) ， 3.12(s ， 3H) ， 3.01(s ， 3H) ， 2.32(s ， 3H) ， 1.54-1.42(m， 2H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 407 APCI+。

    [1228] (vii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸

    [1229] 将 5M KOH 水溶液 (1ml) 加到搅拌的步骤 (vi) 的产物 (136mg) 在丁 -1- 醇 (2mL) 中的溶液中。 将溶液在 100℃加热 15h 并将溶剂在减压条件下蒸发。 残留物用 MeOH(2mL) 稀 释并使用乙酸将 pH 调节至～ 7。溶液通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 55mg， 其为白色 1 固体。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.06(d， 2H)， 6.93(d， 2H)， 5.94(t， 1H)， 5.70(s， 2H)， 3.67(s， 2H)， 3.41-3.29(m， 2H)， 3.18-3.06(m， 3H)， 2.03(s， 3H)， 1.38-1.17(m， 2H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 345 APCI+。

    [1230] (viii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(2- 羟基丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1231] 标题化合物使用步骤 (vii) 的产物通过实施例 74 步骤 (iii) 的方法来制备， 得 1 到白色固体 20mg。 H NMR DMSOd-6 ： δ7.65-7.61(m， 1H)， 7.60-7.55(m， 3H)， 7.15(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 4.78-4.72(m， 1H)， 3.90(d， 2H)， 3.75(s， 2H)， 3.62(s， 2H)， 3.52-3.45(m， 2H)， 3.23-3.16(m， 2H)， 3.06-2.93(m， 2H)， 2.43-2.36(m， 3H)， 2.06(s， 3H)， 1.71-1.60(m， 4H)， 1.35-1.14(m， 5H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 454 多模式 +。

    [1232] 实施例 82

    [1233] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1234] 向实施例 41 步骤 (vi) 的产物 (240mg) 在 DMF(10ml) 中的混合物中加入 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (209mg) 和许尼希碱 (0.4ml)， 接着加入 HATU(278mg)， 将混合物搅 拌 24h 并通过 RPHPLC 来纯化。将产物溶解在 MeCN(5ml) 中， 加入糖精 (80mg) 并将溶剂在 减压条件下蒸发。残留物用乙醚研磨并过滤， 得到标题化合物 195mg， 其为固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.66-7.56(m， 4H)， 7.16(d， 2H)， 7.07(d， 2H)， 6.84(s， 1H)， 6.34(s， 2H)， 4.03(t， 2H)， 3.76(s， 2H)， 3.61(s， 2H)， 3.32-3.28(m， 2H)， 2.96-2.80(m， 6H)， 2.08(s， 3H)， 1.92(s， 4H)， 1.82(s， 4H)， 1.48-1.40(m， 2H)， 1.23-1.14(m， 2H)， 0.83(t， 3H)。 LC-MS m/z 454 多模式 +。

    [1236] 实施例 83

    [1237] 2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1235] (i)2-(5-( 氰基甲基 )-2- 甲氧基苄基 )-3- 氧代丁酸甲酯

    [1240] 将 N， N- 二甲基乙酰胺 (200mL) 加到 Pd-118(1.009g) 和四丁基氯化铵水合物 (0.916g) 中， 接着加入 2-(3- 溴 -4- 甲氧基苯基 ) 乙腈 (7g)。加入 3- 羟基 -2- 亚甲基 丁酸甲酯 (5.64mL) 和二环己基胺 (9.25mL) 并将溶液在 80 ℃加热 3 天。反应混合物用 EtOAc(200mL) 稀释并用水萃取。将有机相干燥， 过滤并在减压条件下蒸发。粗产物通过色

    [1239] 谱来纯化， 得到标题化合物 5.01g， 其为橙色油状物。

    [1241] LC-MS m/z 276 APCI+。

    [1242] (ii)2-(3-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙腈

    [1243] 将碳酸胍 (5g) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (5.01g) 在 MeOH(80mL) 中的溶液中。 将 混悬液在 50℃加热 15h， 然后将溶剂在减压条件下蒸发。 残留物用水 (20mL) 和乙醚 (20mL) 稀释。 所得沉淀物通过过滤来收集并将固体在真空下干燥， 得到标题化合物 2.8g， 其为橙色 固体。 1

    [1244] H NMR DMSO-d6 ： δ7.11(dd， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 3.86(s， 2H)， 3.82(s， 3H)， 3.56(s， 2H)， 1.93(s， 3H)。LC-MS m/z 285APCI+。

    [1245] (iii)2-(3-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙腈

    [1246] 将步骤 (ii) 的产物 (2.8g) 加到 POCl3(25ml) 中并在 90℃加热 15h， 然后在减压 条件下蒸发。残留物用冰 / 水 (20mL) 稀释且混合物用碳酸氢钠调节至 pH ～ 7。将混合物 在 50℃加热 1h 且沉淀物通过过滤来收集。将固体在真空下干燥， 得到标题化合物 2.88g， 其为棕色固体。LC-MS m/z 303 APCI+。

    [1247] (iv)2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯 基 ) 乙酸

    [1248] 将丁胺 (0.393mL) 加到搅拌的步骤 (iii) 的产物 (0.4g) 在丁 -1- 醇 (3mL) 中的混 悬液中并在微波中以 150℃加热 1h。反应以相同规模重复进行并将两批反应混合物合并。 加入 5M KOH(3mL) 并将混合物在 100℃加热 48h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用水 (5mL) 稀释。使用浓 HCl 将 pH 调节至～ 7 且沉淀物通过过滤来收集， 然后在真空下干燥， 得 到标题化合物 0.7g。LC-MS m/z359 APCI+。

    [1249] (v)2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1250] 将 4M HCl 在二噁烷 (1mL) 中的溶液加到搅拌的步骤 (iv) 的产物 (650mg) 在 MeOH(2mL) 中的混悬液中。将混悬液在 60℃加热 2h。将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题 化合物 630mg， 其为棕色固体。LC-MS m/z 373 APCI+。

    [1251] (vi)2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯 基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1252] 将 4M HCl 在二噁烷 (1.5mL) 中的溶液加到步骤 (v) 的产物 (300mg) 和 (1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (520mg) 的混合物中。将混悬液在 80℃加热 24h 并将溶剂在减压条件 下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 10mg， 其为胶状物。1H NMR DMSO-d6 ： δ 7.05(d ， 1H) ， 6.93(d ， 1H) ， 6.65(s ， 1H) ， 5.98(t ， 1H) ， 5.69(s ， 2H) ， 3.84-3.79(m ， 5H) ， 3.60(s， 2H)， 3.47(s， 2H)， 3.28-3.19(m， 2H)， 2.76-2.71(m， 2H)， 2.13(s， 3H)， 1.98(s， 3H)， 1.82-1.72(m， 2H)， 1.57-1.35(m， 5H)， 1.26-1.04(m， 4H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 470 多模 式 +。

    [1253] 实施例 84

    [1254] 2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1255] (i)2-(3-( 氰基甲基 ) 苄基 )-3- 氧代丁酸甲酯

    [1257] 在回流条件下将搅拌的 3- 羟基 -2- 亚甲基丁酸甲酯 (11.37ml)、 2-(3- 溴苯基 ) 乙腈 (22g)、 PdOAc2(3.15g)、 四丁基溴化铵 (30.1g) 和 NaHCO3(19.64g) 在 THF(40ml) 中的 混合物加热 24h。 将混合物在乙醚和水之间分配， 分离有机相， 用水洗涤， 干燥并在减压条件 下蒸发， 得到标题化合物 22g。

    [1258] LC-MS m/z 244 APCI-。

    [1259] (ii)2-(3-((2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1260] 标题化合物使用步骤 (i) 的产物 (22g) 通过实施例 83 步骤 (ii) 的方法来制备， 得到标题化合物 16.2g， 其为胶状物。LC-MS m/z 255 APCI+。

    [1261] (iii)2-(3-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1262] 标题化合物使用步骤 (ii) 的产物 (3g) 通过实施例 83 步骤 (iii) 的方法来制备， 得到标题化合物 1.76g， 其为固体。LC-MS m/z 273 APCI+。

    [1263] (iv)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1264] 将步骤 (iii) 的产物 (1g) 与丁 -1- 醇 (25mL) 混合并加入戊 -1- 胺 (4mL)。将反 应混合物在 110℃加热 18h。 将溶剂蒸发且产物通过色谱来纯化， 得到标题化合物 600mg， 其 为橙色油状物。LC-MS m/z 324 APCI+。

    [1265] (v)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1266] 将 步 骤 (iv) 的 产 物 (600mg) 溶 解 在 丁 -1- 醇 (50mL) 中 并 加 入 5M KOH 水 溶 液 (2mL)。将反应混合物在微波中以 160 ℃加热 8h。将溶剂蒸发且产物通过 RPHPLC 来 纯化， 得到标题化合物 252mg， 其为固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.20-7.12(m， 1H)， 7.03(d， 2H)， 6.92(d， 1H)， 6.23(s， 1H)， 5.81(s， 2H)， 3.71(s， 2H)， 3.40(s， 2H)， 3.28-3.18(m， 2H)， 2.00(s， 3H)， 1.49-1.39(m， 2H)， 1.29-1.19(m， 2H)， 1.20-1.09(m， 2H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 343 APCI+。

    [1256] (vi)2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1268] 标题化合物使用步骤 (v) 的产物 (115mg) 和 4-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (96mg) 通过实施例 82 的方法来制备， 得到白色固体 29mg。 1

    [1269] H NMR DMSO-d6 ： δ 7.66-7.53(m ， 1H) ， 7.26-7.19(m ， 4H) ， 7.11-7.06(m ， 1H) ， 7.05-6.99(m ， 1H) ， 4.07-3.98(m ， 2H) ， 3.79(s ， 2H) ， 3.61(d ， 3H) ， 3.11-3.02(m ， 4H) ， 3.02-2.93(m ， 2H) ， 2.13(d 4H) ， 1.88(s ， 4H) ， 1.66-1.54(m ， 4H) ， 1.52-1.41(m ， 2H) ， 1.30-1.19(m， 2H)， 1.19-1.07(m， 2H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 468 多模式 +。

    [1270] 实施例 85

    [1271] 2-(3-((2- 氨基 -4- 甲基 -6-( 戊基氨基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲

    [1267] 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯

    [1272] 标题化合物使用实施例 84 步骤 (v) 的产物 (115mg) 和 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲 醇 (87mg) 通过实施例 82 的方法来制备， 得到固体 19mg。 1

    [1274] H NMR DMSO-d6 ： δ 7.22-7.17(m ， 1H) ， 7.07-6.96(m ， 3H) ， 6.17-6.11(m ， 1H) ， 5.63(s， 2H)， 3.88-3.83(m， 2H)， 3.71(s， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.27-3.21(m， 2H)， 2.74-2.67(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 1.99(s， 3H)， 1.81-1.73(m， 2H)， 1.57-1.40(m， 5H)， 1.27-1.11(m， 6H)， 0.82(t， 3H)。LC-MS m/z 454 多模式 +。

    [1275] 实施例 86

    [1276] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯糖精盐

    [1273] 标题化合物使用 4-( 二甲基氨基 ) 丁 -1- 醇通过实施例 74 的方法来制备， 得到白 色固体 9mg。 1

    [1279] H NMR DMSO-d6 ： δ 7.67-7.54(m ， 5H) ， 7.10(dd ， 1H) ， 6.97(dd ， 1H) ， 6.82(dd ， 1H)， 6.28(s， 1H)， 6.15(s， 2H)， 4.44-4.33(m， 1H)， 4.32-4.22(m， 1H)， 4.03(t， 2H)， 3.75(s， 2H) ， 3.66(s ， 2H) ， 3.46-3.38(m ， 2H) ， 2.36(s ， 6H) ， 1.99(s ， 3H) ， 1.66-1.34(m ， 10H) ， 1.21-1.10(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。LC-MS m/z 490 多模式 +。

    [1278] 实施例 87

    [1281] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1280] 标题化合物使用 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丁 -1- 醇通过实施例 74 的方法来制备， 得 到 泡 沫 状 物 63mg。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.65-7.55(m， 4H)， 7.11(dd， 1H)， 6.98(dd， 1H)， 6.86(dd， 1H)， 6.77-6.62(m， 2H)， 4.42-4.27(m， 2H)， 4.03(t， 2H)， 3.79(s， 2H)， 3.66(s， 2H)， 3.53-3.36(m， 2H)， 2.65-2.54(m， 2H)， 2.40-2.29(m， 11H)， 2.05(s， 3H)， 1.65-1.50(m， 4H)， 1.50-1.35(m， 4H)， 1.22-1.07(m， 2H)， 0.80(t， 3H)。LC-MS m/z 545 多模式 +。

    [1284] 实施例 88

    [1285] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟 基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1286] (i)(S)-2-(4-((2- 氨 基 -4-(1- 羟 基 戊 -2- 基 氨 基 )-6- 甲 基 嘧 啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸

    [1288] 向实施例 30 步骤 (v) 的产物 (250mg) 在 DMF(20ml) 中的溶液中加入甲硫醇钠 (180mg) 并在 100℃搅拌 16h。将溶剂蒸发， 且粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 120mg， 其为无色胶状物。LC/MS m/z 375 APCI+。

    [1289] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基戊 -2- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲 基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸甲酯

    [1290] 将 步 骤 (i) 的 产 物 (120mg) 溶 解 在 MeOH(10mL) 中， 加 入 TMS-Cl(0.205ml)， 并 在室温搅拌过夜。粗产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 35mg， 其为白色固体。1H NMR DMSOd-6 ： δ6.74-6.70(m， 2H)， 6.56(dd， 1H)， 5.62-5.54(m， 3H)， 4.11-4.01(m， 1H)， 3.59-3.53(m， 5H)， 3.52-3.48(m， 2H)， 3.40-3.32(m， 1H)， 3.30-3.17(m， 1H)， 2.10(s， 3H)， 1.55-1.45(m， 1H)， 1.33-1.21(m， 2H)， 1.15-0.99(m， 2H)， 0.76(t， 3H)。LC-MS m/z 389 多模 式 +。

    [1291] 实施例 89

    [1292] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 2- 羟基乙基酯

    [1287] (i)4-((2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯历 时 5min 将 实 施 例 21 步 骤 (ii) 的 产 物 (7g) 分 批 加 到 POCl5(32ml) 中 并 在 100℃加热 20h， 然后冷却。 在减压条件下除去溶剂且残留物小心用冰水 (100mL) 稀释， 使用 NaHCO3 调节至 pH ～ 7， 然后在 50℃加热 1h。沉淀物通过过滤来收集并在真空下干燥， 得到 标题化合物 3g， 其为霜状固体。

    [1296] LC/MS m/z 322 APCI+。

    [1297] (ii)4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲酸 甲酯

    [1298] 将搅拌的步骤 (i) 的产物 (8g) 和丁胺 (7.40ml) 在二噁烷 (100ml) 中的混合物在 90℃加热 72h。再加入丁胺 (7.40ml) 并将反应混合物再搅拌 70 小时。将溶剂蒸发且粗产 物通过色谱 (5％ MeOH/DCM) 来纯化， 得到标题化合物 4.5g， 其为黄褐色固体。1H NMR DMSO d-6 ： δ7.51-7.45(m， 2H)， 7.39-7.22(m， 1H)， 6.89(d， 1H)， 6.87-6.70(m， 2H)， 3.91(d， 3H)， 3.84(s， 3H)， 3.73(s， 2H)， 2.03(s， 3H)， 1.51-1.38(m， 2H)， 1.27-1.13(m， 2H)， 0.84(t， 3H)。 LC/MS m/z 359 APCI+。

    [1299] (iii)(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 甲醇

    [1300] 在 0℃历时 20min 将 DIBAL-H 的溶液 (80ml， 浓度为 1M 的己烷溶液 ) 分批加到搅 拌的步骤 (ii) 的产物 (3.8g) 在 THF(25mL) 中的溶液中。将混合物温热至室温， 搅拌 2h， 然 后冷却至 0℃。加入异丙醇 (2mL)， 搅拌 10min， 然后加到饱和硫酸钠溶液 (50mL) 中。混合 物用 DCM(100mL) 稀释， 然后搅拌 1h。分离有机相且水相用 DCM 萃取。将合并的有机萃取物 干燥并过滤。粗产物通过硅胶色谱 (10％ MeOH/DCM) 来纯化， 得到标题化合物 2.2g， 其为霜 状固体。

    [1301] LC/MS m/z 331 APCI+。

    [1302] (iv)N4- 丁基 -5-(4-( 氯甲基 )-2- 甲氧基苄基 )-6- 甲基嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1303] 将 步 骤 (iii) 的 产 物 (2.2g) 在 DCM(100mL) 中 的 溶 液 冷 却 至 0 ℃ 并 逐 滴 加 入 SOCl2(0.486ml)。将反应混合物历时 1 小时温热至室温并小心倒入饱和 NaHCO3 中， 并将水 相分离。将有机相干燥， 过滤并将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 2.260g， 其为黄 色固体。LC/MS m/z 349 APCI+。

    [1304] (v)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙腈

    [1305] 将 KCN(0.844g) 加到搅拌的步骤 (iv) 的产物 (2.78g) 在 DMF(10mL) 和 DMSO(10mL) 中的溶液中。 将混合物在室温搅拌 15h。 反应混合物用 EtOAc(100mL) 和饱和 NaHCO3(100mL) 稀释。分离有机相， 干燥并除去溶剂， 得到标题化合物 2.2g， 其为固体。LC/MS m/z 340 APCI+。

    [1306] (vi)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 基 ) 乙酸

    [1307] 将 步 骤 (v) 的 产 物 (2.1g) 溶 解 在 丁 -1- 醇 (20mL) 中， 加 入 5M KOH 水 溶 液 (3.71ml)， 并将混合物在 100℃加热 36h。将混合物冷却并将溶剂在减压条件下蒸发。残留 物用水 (5mL) 稀释并使用浓 HCl 将 pH 调节至～ 7。所得沉淀物通过过滤来收集， 然后将固 体在 MeCN(10mL) 中混悬 10min。将混悬液过滤并将固体在真空下干燥过夜， 得到标题化合物 2.60g， 其为白色固体。

    [1308] LC/MS m/z 359 APCI+。

    [1309] (vii)2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯 基 ) 乙酸 2- 羟基乙基酯

    [1310] 将步骤 (vi) 的产物 (100mg)、 乙 -1， 2- 二醇 (0.031ml) 和许尼希碱 (0.146ml) 在 DMF(5mL) 中混合， 加入 HATU(106mg) 并在室温搅拌 1h。反应混合物通过 RPHPLC 来纯化， 得 到标题化合物 6mg， 其为固体。 1

    [1311] H NMR DMSO d-6 ： δ6.91(s， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.64(d， 1H)， 6.02-5.92(m， 1H)， 5.69-5.57(m， 2H)， 4.80(t， 1H)， 4.04(t， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.62(s， 1H)， 3.59-3.54(m， 3H)， 3.26-3.18(m， 2H)， 1.96(s， 3H)， 1.50-1.33(m， 2H)， 1.28-1.09(m， 4H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 403 多模式 +。

    [1312] 实施例 90

    [1313] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-(4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1314] 标题化合物使用实施例 89 步骤 (vi) 的产物 (150mg) 和 4-(4-( 二甲基氨基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (168mg) 通过实施例 89 步骤 (vii) 的方法来制备。制备糖精盐， 得 1 到标题化合物 43mg， 其为白色固体。 H NMR DMSO d-6 ： δ7.66-7.54(m， 5H)， 6.90(s， 1H)， 6.75-6.66(m， 2H)， 6.64-6.49(m， 1H)， 6.28-6.13(m， 2H)， 4.03(t， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.61(s， 3H)， 3.31-3.23(m， 2H)， 2.96-2.87(m， 2H)， 2.44(s， 5H)， 2.35-2.26(m， 2H)， 2.02(s， 3H)， 1.99-1.85(m， 2H)， 1.85-1.77(m， 2H)， 1.60-1.51(m， 2H)， 1.49-1.37(m， 6H)， 1.27-1.13(m， 3H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 541 多模式 +。

    [1316] 实施例 91

    [1317] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4- 羟基丁基酯糖精盐

    [1315] 标题化合物使用实施例 89 步骤 (vi) 的产物 (150mg) 和丁 -1， 4- 二醇 (75mg) 通 过实施例 89 步骤 (vii) 的方法来制备。在 MeCN 中形成糖精盐 ( 含有 1 当量的糖精 )， 得到 标题化合物 30mg。 1

    [1320] H NMR DMSO d-6 ： δ 11.93-11.81(m ， 1H) ， 7.87(t ， 1H) ， 7.68-7.54(m ， 5H) ， 7.43-7.28(m， 2H)， 6.93(s， 1H)， 6.74(s， 2H)， 4.44-4.38(m， 1H)， 4.07-3.98(m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.69-3.58(m， 4H)， 3.41-3.35(m， 3H)， 2.11(s， 3H)， 1.64-1.53(m， 2H)， 1.52-1.38(m， 4H)， 1.26-1.14(m， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 431 多模式 +。

    [1321] 实施例 92

    [1322] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 3-( 甲基磺酰基 ) 丙基酯

    [1323] 标题化合物使用实施例 89 步骤 (vi) 的产物 (150mg) 和 3-( 甲基磺酰基 ) 丙 -1- 醇 (116mg) 通过实施例 89 步骤 (vii) 的方法来制备， 得到标题化合物 6.3mg， 其为胶状物。 1

    [1325] H NMR DMSO d-6 ： δ6.90(d， 1H)， 6.72(dd， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.02-5.95(m， 1H)， 5.66-5.61(m， 2H)， 4.15-4.08(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.63(s， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.26-3.19(m， 2H)， 3.17-3.09(m， 2H)， 2.96(s， 3H)， 2.05-1.97(m， 2H)， 1.97(s， 3H)， 1.46-1.34(m， 2H)， 1.26-1.14(m， 2H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 479 多模式 +。

    [1326] 实施例 93

    [1327] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 3- 羟基丙基酯糖精盐

    [1324] 标题化合物使用实施例 89 步骤 (vi) 的产物 (150mg) 和丙 -1， 3- 二醇 (63mg) 通 过实施例 89 步骤 (vii) 的方法来制备。在 MeCN 中形成糖精盐 ( 含有 1 当量的糖精 )， 得 1 到标题化合物 30.6mg。H NMR DMSO d-6 ： δ11.84(s， 1H)， 7.93-7.85(m， 1H)， 7.67-7.61(m， 1H)， 7.60-7.53(m， 4H)， 7.39-7.32(m， 1H)， 6.93(s， 1H)， 6.74(s， 2H)， 4.53-4.46(m， 1H)， 4.10-4.03(m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.62(s， 2H)， 3.47-3.35(m， 2H)， 2.10(s， 3H)， 1.77-1.65(m， 2H)， 1.52-1.40(m， 2H)， 1.24-1.13(m， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 417 多模式 +。 实施例 94

    [1331] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯 基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯二糖精盐

    [1330] (i)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1334] 将实施例 81 步骤 (iii) 的产物 (0.4g) 和 (S)-3- 氨基己 -1- 醇 (0.5g) 在丁 -1- 醇 (3mL) 中的混合物密封于微波管中。 将反应混合物在 CEM 微波中以 160℃和 100W 加热 1.5h。 加入 5M KOH 水溶液 (1ml) 并将混合物在 100℃加热 48h。将混合物冷却并将溶剂在减压条 件下蒸发。残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 174mg。LC/MS m/z 373 APCI+。

    [1335] (ii)(S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯二糖精盐

    [1336] 在室温将 HATU(0.193g) 加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (0.172g)、 4-( 二甲基氨基 ) 丁 -1- 醇 (0.216g) 和许尼希碱 (0.25ml) 在 DMF(6mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌 3h， 然后通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 130mg。将胶状物溶解在 MeCN(4ml) 中， 加入糖精 1 (100mg) 并将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 230mg， 其为固体。 H NMR DMSO-d6/ D2O ： δ 7.68-7.58(m ， 8H) ， 7.19(d ， 2H) ， 7.11(d ， 2H) ， 4.37-4.30(m ， 1H) ， 4.04(t ， 2H) ， 3.90-3.80(m， 2H)， 3.63(s， 2H)， 3.37-3.29(m， 2H)， 3.06-3.02(m， 2H)， 2.76(s， 6H)， 2.20(s， 3H)， 1.66-1.58(m， 6H)， 1.46-1.40(m， 2H)， 1.09-1.04(m， 2H)， 0.77(t， 3H)。LC-MS m/z 472 多模式 +。

    [1337] 实施例 95

    [1338] 2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1333] (i)2- 氨基 -5-(4-( 羟基甲基 ) 苯基硫基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 醇 将 搅 拌 的 (4- 巯 基 苯 基 ) 甲 醇 (6.72g)、 2- 氨 基 -5- 溴 -6- 甲 基 嘧 啶 -4- 醇(10.76g) 和 K2CO3(7.29g) 在乙二醇 (120ml) 中的混合物在 155℃加热 9h。冷却后， 将混合 物倒入水 (500ml) 中并用浓 HCl 中和。将沉淀物过滤， 先后用水和 50％ EtOH/ 乙醚洗涤并 干燥， 得到标题化合物 6.7g， 其为固体。 1

    [1342] H NMR DMSO-d6 ： δ11.07( 宽单峰， 1H) ； 7.18(d， 2H) ； 6.99(d， 2H) ； 6.87( 宽单峰， 2H) ； 5.09(s， 1H) ； 4.41(s， 2H) ； 2.24(s， 3H)。LC/MS m/z 264APCI+。

    [1343] (ii)2- 氨基 -5-(4-( 氯甲基 ) 苯基硫基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 醇

    [1344] 将 SOCl2(20ml) 缓慢加到搅拌的步骤 (i) 的产物 (6.7g) 在 DCM(50ml) 中的混合 物中并在室温搅拌 24h。将溶剂在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 8.7g。

    [1345] LC/MS m/z 282 APCI+。

    [1346] (iii)2-(4-(2- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1347] 将步骤 (ii) 的产物 (8.7g) 和 KCN(8.28g) 在 DMF(20ml) 和 DMSO(20ml) 中的混合 物在室温搅拌 2h， 然后在 50℃搅拌 2h。加入水 (150ml) 并搅拌 30min。将所得固体滤出并 加到 MeOH(150ml) 中， 在回流条件下加热 5min 并进行热过滤， 然后冷却至室温。 将沉淀物过 滤并在 45℃和高真空下干燥， 得到标题化合物 2.3g， 其为棕色固体。 LC/MS m/z 273 APCI+。

    [1348] (iv)2-(4-(2- 氨基 -4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1349] 在回流条件下将步骤 (iii) 的产物 (2.3g) 和 POCl3(25ml) 的混合物加热 8h。将 混合物在减压条件下蒸发并将冰 / 水加到残留物中。 将混合物在室温搅拌 15min， 然后用 2M NaOH 水溶液中和并在 40℃加热 2h， 然后用 DCM 萃取。将有机相干燥， 在减压条件下蒸发且 残留物通过柱色谱 (2％ MeOH/DCM) 来纯化， 得到标题化合物 530mg， 其为固体。 1

    [1350] H NMR CDCl3 ： δ7.22(d， 2H) ； 7.07(d， 2H) ； 5.36(s， 2H) ； 3.70(s， 2H) ； 2.50(s， 3H)。LC/MS m/z 291 APCI+。

    [1351] (v)2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙腈

    [1352] 在回流条件下将步骤 (iv) 的产物 (525mg) 和丁胺 (3ml) 在 BuOH(14ml) 中的混合 物加热 5h。将溶剂在减压条件下蒸发并将残留物在 EtOAc/ 水之间分配。分离有机相， 干燥 并在减压条件下蒸发， 得到标题化合物 610mg， 其为胶状物。LC/MS m/z 328 APCI+。

    [1353] (vi)2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸

    [1354] 在回流条件下将步骤 (v) 的产物 (610mg) 和 5M KOH 水溶液 (2ml) 在 EtOH(8ml) 中的混合物加热 18h。混合物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 392mg， 其为固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.09(d， 2H) ； 6.87(d， 2H) ； 6.54(t， 1H) ； 6.30(s， 2H) ； 3.29-3.24(m， 2H) ； 3.20(s， 2H) ； 2.19(s， 3H) ； 1.45-1.38(m， 2H) ； 1.23-1.13(m， 2H) ； 0.82(t， 3H)。LC/MS m/z 347 APCI+。

    [1355] (vii)2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸 (1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯糖精盐

    [1356] 在 室 温 将 HATU(0.209g) 加 到 搅 拌 的 步 骤 (vi) 的 产 物 (0.19g)、 (1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 ) 甲醇 (0.142g) 和许尼希碱 (0.3ml) 在 DMF(6ml) 中的混合物中。将混合物搅拌 24h， 然后通过 RPHPLC 来纯化， 得到胶状物 (130mg)。将胶状物溶解在 MeCN(5ml) 中并加入 糖精 (52mg)， 并将溶液在减压条件下蒸发， 用乙醚研磨并过滤， 得到标题化合物 173mg， 其 为固体。 1

    [1357] H NMR DMSO-d6 ： δ7.65-7.56(m， 4H) ； 7.17(d， 2H) ； 6.98(d， 2H) ； 6.70(s， 1H) ；6.43(s 2H) ； 3.93(d， 2H) ； 3.62(s， 2H) ； 3.31-3.23(m， 2H) ； 2.91-2.81( 宽 多 重 峰， 2H) ； 2.71(s ， 3H) ； 2.20(s ， 3H) ； 1.85-1.75(m ， 3H) ； 1.45-1.33(m ， 4H) ； 1.20-1.11(m ， 2H) ； 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 458 多模式 +。

    [1358] 实施例 96

    [1359] 2-(4-(2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基硫基 ) 苯基 ) 乙酸 4-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 丁基酯糖精盐

    [1360] 标 题 化 合 物 使 用 实 施 例 95 步 骤 (vi) 的 产 物 (180mg) 和 4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丁 -1- 醇 (149mg) 通过实施例 95 的方法来制备， 得到固体 189mg。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.65-7.55(m， 4H) ； 7.17(d， 2H) ； 6.97(d， 2H) ； 6.66(s， 1H) ； 6.41(s， 2H) ； 4.04(t， 2H) ； 3.61(s， 2H) ； 3.27(m， 2H) ； 3.08( 宽 多 重 峰， 2H) ； 2.20(s， 3H) ； 1.91(s， 4H) ； 1.65-1.58(m， 4H) ； 1.44-1.37(m， 2H) ； 1.20-1.07(m， 2H) ； 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 472 多模式 +。

    [1363] 实施例 97

    [1364] 2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯糖精盐

    [1365] 将 HATU(382mg) 加到搅拌的实施例 83 步骤 (iv) 的产物 (300mg)、 4-( 二甲基氨 基 )-1- 丁醇 (196mg) 和三乙胺 (0.233ml) 在 DMF(3mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅 拌 1h， 然后用 MeCN(2mL) 稀释并通过 RPHPLC 来纯化。将经纯化的产物溶解在 MeCN(1mL) 中并加入糖精 (14.84mg)， 然后将溶液搅拌 10min。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物用 乙醚研磨， 得到标题化合物 31mg， 其为白色固体。1H NMR DMSO-d6 ： δ7.66-7.55(m， 7H)， 7.10(dd， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.72(d 1H)， 4.00(t， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.53(s， 2H)， 3.42-3.33(m， 2H)， 3.02-2.93(m， 2H)， 2.71(s， 6H)， 2.10(s， 3H)， 1.68-1.51(m， 4H)， 1.47(q， 2H)， 1.27-1.15(m， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 458 多模式 +。

    [1367] 实施例 98

    [1368] 2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基苯基 ) 乙

    [1366] 酸甲酯

    [1369] 在 0℃历时 30min 将溴化硼的溶液 (13.95ml， 浓度为 1M 的 DCM 溶液 ) 分批加到搅 拌的实施例 83 步骤 (iv) 的产物 (1g) 在 DCM(15mL) 中的混悬液中。将混悬液温热至室温 并搅拌 5h。将混悬液冷却至 0℃， 然后加入 MeOH(10mL) 和 4M HCl 在二噁烷 (2mL) 中的溶 液并将混合物搅拌 1h。将溶剂在减压条件下蒸发且残留物通过快速硅胶色谱 (5％ MeOH/ DCM) 来纯化， 得到标题化合物 ( 次要产物 )51mg， 其为白色固体。 1

    [1371] H NMR DMSO-d6 ： δ9.81(s， 1H)， 7.51(s， 1H)， 6.99(s， 2H)， 6.92(dd， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.70(d， 1H)， 3.63(s， 2H)， 3.55(s， 3H)， 3.47(s， 2H)， 3.38-3.33(m， 2H)， 2.16(s， 3H)， 1.53-1.41(m， 2H)， 1.28-1.16(m， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 373 多模式 +。

    [1372] 实施例 99

    [1373] 2-(3-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4- 羟基苯基 ) 乙酸 甲酯

    [1370] 在 0℃历时 30min 将三溴化硼的溶液 (2.51ml， 浓度为 1M 的 DCM 溶液 ) 分批加到搅 拌的实施例 83 步骤 (iv) 的产物 (300mg) 在 DCM(5mL) 中的混悬液中。 将混悬液温热至室温 并搅拌 3h。加入另一份三溴化硼 (1.674ml， 浓度为 1M 的 DCM 溶液 ) 并将混合物在室温再 搅拌 2h。加入 MeOH(2mL) 和 4M HCl 在二噁烷 (2mL) 中的溶液并将混合物搅拌 1h。将溶剂 在减压条件下蒸发且残留物通过 RPHPLC 来纯化， 得到标题化合物 27mg， 其为白色固体。1H NMRDMSO-d6 ： δ9.65(s， 1H)， 6.87(dd， 1H)， 6.76(d， 1H)， 6.66(d， 1H)， 6.05(t， 1H)， 5.61(s， 2H)， 3.56(s， 2H)， 3.54(s， 3H)， 3.43(s， 2H)， 3.26-3.20(m， 2H)， 2.06(s， 3H)， 1.43(q， 2H)， 1.21( 六重峰， 2H)， 0.84(t， 3H)。LC-MS m/z 359 多模式 +。

    [1376] 实施例 100

    [1377] (S)-2-(4-((2- 氨基 -4-(1- 羟基己 -3- 基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 氟 苯基 ) 乙酸 2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基酯糖精盐

    [1375] 将 HATU(175mg) 加到搅拌的实施例 74 步骤 (ii) 的产物 (150mg)、 2-(1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 乙醇 (110mg) 和三乙胺 (0.107ml) 在 DMF(2ml) 中的溶液中。将混合物在室温 搅拌 1h 并用 MeCN(3ml) 稀释。溶液通过 RPHPLC 来纯化， 将所得胶状物溶解在 MeCN(0.5mL) 中， 加入糖精 (11.72mg) 并蒸发溶剂。残留物用乙醚研磨， 得到标题化合物 22mg， 其为 1 固 体。 H NMR DMSO-d6 ： δ7.67-7.55(m， 5H)， 7.12(d， 1H)， 6.99(d， 1h)， 6.92-6.82(m， 3H)， 4.41-4.29(m， 2H)， 4.11-4.04(m， 2H)， 3.81(s， 2H)， 3.67(s， 2H)， 3.42-3.37(m， 2H)， 2.80-2.69(m ， 2H) ， 2.67(s ， 3H) ， 2.08(s ， 3H) ， 1.84-1.75(m ， 2H) ， 1.67-1.49(m ， 6H) ， 1.48-1.38(m， 2H)， 1.37-1.06(m， 6H)， 0.81(t， 3H)。LC-MS m/z 516 多模式 +。

    [1380] 实施例 101

    [1381] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯基 ) 乙 酸 2-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 乙基酯

    [1379] 标题化合物使用实施例 89 步骤 (vi) 的产物 (150mg) 和 2-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (60mg) 通过实施例 89 步骤 (vii) 的方法来制备， 得到标题化合物 10mg， 其为胶状 1 物。 H NMR DMSO-d6 ： δ8.80(s， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.69-6.58(m， 2H)， 5.98(t， 1H)， 5.64(s， 2H)， 4.18(t， 2H)， 3.81(s， 3H)， 3.59(d， 4H)， 3.27-3.16(m， 2H)， 3.07(t， 2H)， 2.27(s， 3H)， 1.99(d， 3H)， 1.44-1.34(m， 2H)， 1.28-1.11(m， 2H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 484 多模式 +。

    [1383] 实施例 102

    [1385] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 4-( 二甲基氨基 ) 丁基酯

    [1384] 标题化合物使用实施例 79 步骤 (i) 的产物 (80mg) 和 4-( 二甲基氨基 ) 丁 -1- 醇通 过实施例 74 步骤 (iii) 的一般偶联方法来制备。产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到产物 25mg。 1 H NMR DMSO-d6 ： δ6.73-6.64(m， 2H)， 6.54-6.46(m， 1H)， 5.57(s， 2H)， 4.00(t， 2H)， 3.54(s， 2H)， 3.49-3.40(m， 2H)， 3.26-3.16(m， 4H)， 2.19-2.11(m， 2H)， 2.07(s， 6H)， 1.60-1.48(m， 2H)， 1.47-1.28(m， 4H)， 1.26-1.14(m， 3H)， 0.83(t， 3H)。LC-MS m/z 444 APCI+。

    [1388] 实施例 103

    [1389] 2-(4-((2- 氨基 -4-( 丁基氨基 )-6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-3- 羟基苯基 ) 乙酸 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基酯二 ( 三氟乙酸盐 )

    [1390] 标题化合物使用实施例 79 步骤 (i) 的产物 (90mg) 和 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲 醇通过实施例 74 步骤 (iii) 的一般偶联方法来制备。产物通过 RPHPLC 来纯化， 得到产物 1 15.4mg。 H NMR DMSO-d6 ： δ12.32-12.11(m， 1H)， 10.04-9.86(m， 1H)， 9.40-9.18(m， 1H)， 7.92-7.78(m， 1H)， 7.57-7.42(m， 2H)， 6.80-6.69(m， 2H)， 6.65-6.54(m， 1H)， 3.91(s， 2H)， 3.63(s， 2H)， 3.55(s， 2H)， 3.45-3.29(m， 4H)， 2.97-2.79(m， 3H)， 2.79-2.70(m， 3H)， 2.18(s， 3H)， 1.90-1.76(m， 2H)， 1.52-1.29(m， 4H)， 1.27-1.14(m， 2H)， 0.85(t， 3H)。LC-MS m/z 456 APCI+。

    [1392] 生物学测定

    [1393] 人 TLR7 测定

    [1394] 将重组人 TLR7 稳定表达在已稳定表达 pNiFty2-SEAP 报告子质粒的 HEK293 细胞 系中 ； 报告子基因的整合通过用抗生素 Zeocin 进行选择来维持。将人 TLR7 的最常见变异 序列 ( 称为 EMBL 序列 AF240467) 克隆到哺乳动物细胞表达载体 pUNO 中并转染到上述报告 子细胞系中。使用抗生素杀稻瘟菌素 (blasticidin) 来选择具有稳定表达的转染子。在上 述报告子细胞系中， 分泌型碱性磷酸酶 (SEAP) 的表达通过 NFkB/ELAM-1 复合启动子来控 制， 所述复合启动子包含五个 NFkB 位点及相邻的 ELAM-1 启动子。 TLR 的信号传导引起 NFkB 的易位且启动子的活化导致 SEAP 基因的表达。TLR7 的特异性活化如下评价 ： 在 0.1％ (v/ v) 二甲基亚砜 (DMSO) 存在下将细胞与标准化合物在 37℃一起孵育过夜后， 确定所产生的 SEAP 的水平。 将化合物对 SEAP 产生的浓度依赖性诱导表达成这样的化合物浓度， 所述浓度 产生该化合物诱导 SEAP 的最大水平的一半 (pEC50)。所得结果示于下表 1 中。

    [1395] 表1

    [1391] 实施例化合物序号 pEC50化合物实施例序号pEC50125101925584 A CN 101925586说1 6.3明2书6.0 pEC50 6.4 5.9 5.6 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8 5.7 6.2 6.0 6.1 5.9 7.5 7.3 6.4 6.6 6.9 6.9114/116 页实施例化合物序号 pEC50 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 6.2 6.2 5.6 5.4 6.0 5.6 6.4 6.0 5.6 7.8 6.0 6.1 5.7 6.1 8.2 7.3 6.6 6.9 7.0化合物实施例序号 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40126101925584 A CN 101925586说41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 81 6.0 6.1 7.3 6.3 6.7 6.1 7.4 6.9 6.9 6.9 6.9 6.8 6.5 6.1 6.9 7.7 8.3 8.2 7.2 6.9 6.0明书42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 6.2 6.2 7.6 8.7 6.8 6.2 7.1 6.6 6.9 6.7 6.7 5.6 6.8 6.2 5.9 7.8 7.4 6.2 7.3 7.7 7.0115/116 页127101925584 A CN 101925586说83 85 87 89 91 93 95 97 99 101 103 7.7 6.3 7.6 7.3 7.7 7.7 7.2 7.5 7.1 7.4 6.9明书84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 6.5 6.7 7.0 7.6 7.7 6.9 7.3 7.3 7.5 7.0116/116 页

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