4烷基6芳基2酰氨基1,3噻嗪5甲酸酯及其制备方法与应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010225483.7	申请日：	2010.07.14
公开号：	CN101891705A	公开日：	2010.11.24
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 279/06申请日:20100714授权公告日:20120314终止日期:20140714\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 279/06申请日:20100714\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D279/06; A61K31/54; A61P31/16	主分类号：	C07D279/06
申请人：	湖南大学
发明人：	胡艾希; 谭卫清; 夏林; 李婉; 叶姣
地址：	410082 湖南省长沙市河西岳麓山湖南大学
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯，其具有如下化学结构式：4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯(I)的制备方法是：2-亚苄基-2-酰基乙酸酯和硫脲在有机溶剂中，酸催化下于55℃～80℃搅拌，反应完毕，过滤，洗涤，干燥得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐；4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯；4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯经酰化得4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯(I)。所述4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯在制备神经氨酸酶抑制剂药物中的应用。

权利要求书

1.化学结构式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐：其中，X选自：2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH₃、2-OEt、2-NO₂、3-(CH₃)₂N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH₃、3-Et、3-CF₃、3-OH、3-OCH₃、3-OEt、3-NO₂、3-SO₃H、3-NHSO₂CH₃、3-SO₂NH₂、4-(CH₃)₂N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH₃、4-Et、4-CF₃、4-OH、4-OCH₃、4-OEt、4-OAc、4-NO₂、4-SO₃H、4-NHSO₂CH₃、4-SO₂NH₂、2-Cl-5-NO₂、3-Et-4-OH或3，4-(OCH₃)₂；R¹、R²、R³选自：C₁～C₂烷基，C₃～C₄直链烷基或支链烷基，CH₃OCH₂CH₂；在药学上可接受的盐选自：盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)2-亚苄基-2-酰基乙酸酯和硫脲在有机溶剂中，酸HY催化下于55℃～80℃搅拌，反应完毕，过滤，洗涤，干燥得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐，制备按如下反应式进行：(2)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯；(3)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯经酰化得4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯，制备按如下反应式进行：3.权利要求1所述化合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂药物中的应用。

说明书

4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法和应用。

背景技术

世界卫生组织于2010年2月26日发布的2009年甲型H1N1流感全球情况最新报告，全球至少已有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。神经氨酸酶(NA)抑制剂是抗新型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶(NA)抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但一些研究已发现Oseltamivir对一些病毒株产生了耐药性。针对神经氨酸酶NA活性位点SA和430-Cavity设计的化合物目前鲜有报道，计算机模拟的NA双活性位点SA和430-Cavity的抑制剂327704和117079，均是通过N原子将针对SA和430-Cavity的基团连接起来，化合物327704，117079的模拟抑制常数K_i分别为0.406μmol/L和0.497μmol/L。

针对SA、430-Cavity活性位点设计一系列作为NA抑制剂的1，3-噻嗪化合物，引入疏水基团芳基，该基团能通过疏水作用与430-loop作用，以期化合物对N1型神经氨酸酶起到双位点抑制作用，希望在作用时间、生物利用度和选择性方面能有一定的改善。

发明内容

本发明的目的在于提供化学结构式I所示的4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯及其在药学上可接受的盐。

其中，X选自：2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH₃、2-OEt、2-NO₂、3-(CH₃)₂N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH₃、3-Et、3-CF₃、3-OH、3-OCH₃、3-OEt、3-NO₂、3-SO₃H、3-NHSO₂CH₃、3-SO₂NH₂、4-(CH₃)₂N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH₃、4-Et、4-CF₃、4-OH、4-OCH₃、4-OEt、4-OAc、4-NO₂、4-SO₃H、4-NHSO₂CH₃、4-SO₂NH₂、2-Cl-5-NO₂、3-Et-4-OH或3，4-(OCH₃)₂；R¹、R²、R³选自：C₁～C₂烷基，C₃～C₄直链烷基或支链烷基，CH₃OCH₂CH₂；在药学上可接受的盐选自：盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。

本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯(I)的制备方法，其制备包括如下步骤：

(1)2-亚苄基-2-酰基乙酸酯和硫脲在有机溶剂中，酸HY催化下于55℃～80℃搅拌，反应完毕，过滤，洗涤，干燥得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐，制备按如下反应式进行：

(2)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯，制备按如下反应式进行：

(3)4-烷基-6-芳基-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯经酰化得4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯，制备按如下反应式进行：

本发明的目的在于还提供了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯具有抑制流感病毒神经氨酸酶活性，在医药上可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明首次设计并制备了具有较高的抗神经氨酸酶活性的新化合物4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯。4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯可用于制备神经氨酸酶抑制剂。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(4-甲基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL甲醇中，1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀NaOH溶液调pH 7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率74.5％，m.p.142～145℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.14(s，3H，COCH₃)，2.30(s，3H，苯环CH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.20(s，1H，噻嗪环6-H)，7.08(m，4H，苯环)；¹³C NMR(100M Hz，CDCl₃)，δ：14.21(1C，酯基甲基C)，21.1(1C，4-位甲基)，23.2(1C，苯环甲基C)，42.3(1C，噻嗪环6-C)，60.3(1C，酯基OCH₂)，126.2(2C，苯环2，6-C)，129.2(2C，苯环3，5-C)，137.3、138.8(2C，苯环1，4-C)，155.6(1C，噻嗪环4-C)，157.6(1C，噻嗪环2-C)，166.8(1C，COO)。

(2)4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.001mol 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，柱层析，干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率47.1％，m.p.125～127℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.14(s，3H，COCH₃)，2.30(s，3H，苯环CH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.20(s，1H，噻嗪环6-H)，7.08(m，4H，苯环)。

实施例2 4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.004mol 2-(4-氯亚苄基)乙酰乙酸乙酯、0.005mol硫脲和30mL乙醇，1mL盐酸，搅拌回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸酸盐溶于乙醇中，稀碳酸钠溶液调pH 7～8，析出黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率87.7％，m.p.149～151℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.48(s，3H，CH₃)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.27(bs，2H，NH₂)；5.28(s，1H，噻嗪环6-H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H，苯环2，6-H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H，苯环3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，1mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率57.1％，m.p.135～136℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.21(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.45(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.36(s，1H，噻嗪环6-H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)，8.54(s，1H，NHCO)。

实施例3 4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.005mol 2-(4-氟亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲，30mL甲醇，1mL浓盐酸，搅拌回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀碳酸氢钠溶液调pH 7～8，析出黄色固体，乙醇重结晶，干燥得淡黄色4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率85.7％，m.p.121～122℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.23(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.49(s，3H，CH₃)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，4.80(bs，2H，NH₂)，5.31(s，1H，噻嗪环6-H)，6.95(m，2H，苯环2，6-H)，7.16(m，2H，苯环3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入20mL冰水中，然后置于4℃冰箱中，24h后析出黄色晶体4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率61.8％，m.p.72～73℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.16(s，3H，COCH₃)，2.53(s，3H，CH₃)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.20(s，1H，噻嗪环6-H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)。

实施例4 4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(4-羟基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL四氢呋喃搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，氨水调pH 7～8，析出固体粗品，柱层析，干燥得4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率72.8％，m.p.99～101℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.56(s，3H，CH₃)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.32(s，1H，噻嗪环6-H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H，C₆H₄3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入10mL冰水中，置于4℃冰箱，析出黄色晶体4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率43.2％，m.p.118～120℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.14(s，3H，COCH₃)，2.29(s，3H，OCH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.20(s，1H，噻嗪环6-H)，4.83(bs，1H，CONH)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)。

实施例5 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(2-甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL四氢呋喃中，1mL盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三乙胺调pH 7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率81.4％，m.p.158～159℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.19(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，3.99(s，3H，OCH₃)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.40(bs，2H，NH₂)，5.71(s，1H，噻嗪环6-H)，6.84～7.21(m，4H，苯环)。

(2)4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.001mol 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，析出固体，乙醇洗，干燥得4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率67.1％，m.p.150～151℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.20(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.13(s，3H，COCH₃)，2.52(s，3H，CH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.71(s，1H，噻嗪环6-H)，6.88～7.25(m，4H，苯环)。

实施例6 4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.005mol 2-(4-甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲，30mL甲醇，1mL盐酸，搅拌回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀碳酸氢钾溶液调pH 7～8，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率79.2％，m.p.145～146℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.49(s，3H，CH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.29(s，1H，噻嗪环6-H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)。

(2)4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.6mmol 4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，65℃下反应2h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率71.2％，m.p.142～144℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.15(s，3H，COCH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.19(s，1H，噻嗪环6-H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)。

实施例7 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.004mol 2-(2-乙氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.005mol硫脲溶入30mL甲醇中，1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三丁胺调pH 7～8，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率76.9％，m.p.135～138℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.18(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.15(bs，2H，NH₂)，5.72(s，1H，噻嗪环6-H)，6.80(t，J＝7.8Hz，1H，苯环2-H)，6.85(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环3-H)。

(2)4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥，蒸干得4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率50.1％，m.p.136～138℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.14(s，3H，COCH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.66(s，1H，噻嗪环6-H)，6.81～7.24(m，4H，苯环)。

实施例8 4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.004mol 2-(4-乙氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.005mol硫脲溶入30mL甲醇中，1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三丁胺调pH 7～8，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。

(2)4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.5mmol 4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.02g二甲氨基吡啶，2.0mL醋酸酐及2.0mL无水乙醇，60℃下反应2.0h，反应液倒入冰水中，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率43.2％，m.p.118～120℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.22(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.56(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.15(s，3H，COCH₃)，2.53(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.66(s，1H，噻嗪环6-H)，6.89(d，J＝6.8Hz，2H，苯环2，6-H)，7.25(d，J＝6.8Hz，2H，苯环3，5-H)。

实施例9 4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.005mol 2-(N，N-二甲基亚苄基)乙酰乙酸乙酯、0.006mol硫脲、30mL甲醇搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀NaOH溶液调pH7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率74.7％，m.p.160℃炭化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.93(s，6H，2×CH₃)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.33(s，1H，噻嗪环6-H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，苯环2，6-H)，7.71(d，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入10mL冰水中，然后置于4℃冰箱中，24h后析出黄色晶体4-甲基-6-(N，N-二甲基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率77.1％，m.p.134～136℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.15(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.98(s，3H，COCH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，2.85(s，6H，2×CH₃)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.08(s，1H，噻嗪环6-H)，6.60(d，J＝4.8Hz，2H，苯环3，5-H)，6.92(d，J＝4.8Hz，2H，苯环2，6-H)，11.50(bs，1H，CONH)。

实施例10 4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.005mol 2-(3，4-二甲氧基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.006mol硫脲，30mL甲醇，1mL浓盐酸，搅拌回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀碳酸钾溶液调pH7～8，析出淡黄色固体，柱层析，干燥得4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率79.6％，m.p.102～104℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.48(s，3H，CH₃)，3.83(s，6H，2×OCH₃)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.29(s，1H，噻嗪环6-H)，6.72～6.75(m，3H，苯环)。

(2)4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入20mL冰水中，然后置于4℃冰箱中，24h后析出黄色晶体4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率51.1％，m.p.172～174℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.16(s，3H，COCH₃)，2.51(s，3H，CH₃)，3.84(s，6H，OCH₃)，3.85(s，6H，OCH₃)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.29(s，1H，噻嗪环6-H)，6.68～6.75(m，3H，苯环)。

实施例11 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL二甲亚砜搅拌溶解，入1mL盐酸，80℃反应4h，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，氨水调pH 7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率71.9％，m.p.195～198℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：2.43(s，3H，CH₃)，3.52(s，3H，OCH₃)，5.80(s，1H，噻嗪环6-H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环6-H)，7.54(dt，J＝8.0Hz，J＝0.9Hz，1H，苯环2-H)，7.40(dt，J＝8.0Hz，J＝0.9Hz，1H，苯环5-H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环4-H)，7.67(bs，2H，NH₂)。

(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，干燥得淡黄色产品4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率63.7％，m.p.131～132℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.13(s，3H，COCH₃)，2.43(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.80(s，1H，噻嗪环6-H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环6-H)，7.54(dt，J＝8.0Hz，J＝0.9Hz，1H，苯环2-H)，7.40(dt，J＝8.0Hz，J＝0.9Hz，1H，苯环5-H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H，苯环4-H)，8.67(b，1H，CONH)。

实施例12 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL丙酮搅拌溶解，入1mL盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀NaOH溶液调pH 7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率89.1％，m.p.162～165℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.14(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，6.05(s，1H，噻嗪环6-H)，7.23～7.98(m，4H，苯环)。

(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率57.1％，m.p.123～126℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.15(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.15(s，3H，COCH₃)，2.54(s，3H，CH₃)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，6.12(s，1H，噻嗪环6-H)，7.21～7.85(m，4H，苯环)，8.12(s，1H，NHCO)。

实施例13 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL甲醇搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，分水器带水，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三乙胺调pH 7～8，析出黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪。收率71.9％，m.p.162～163℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.24(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.39(s，1H，噻嗪环6-H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2h，反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，干燥得淡黄色产品4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率48.4％，m.p.123～126℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.16(s，3H，COCH₃)，2.53(s，3H，CH₃)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.27(s，1H，噻嗪环6-H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)。

实施例14 4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(2-氯-5-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL甲醇搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，稀NaOH溶液调pH7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得黄色晶体4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率66.2％，m.p.206～210℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.12(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，2.58(s，3H，CH₃)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，5.85(s，1H，噻嗪环6-H)，7.78(d，J＝2.8Hz，1H，苯环3-H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H，苯环6-H)，8.21(dd，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz，1H，苯环5-H)，9.20，10.2(2×bs，2H，NH₂)。

(2)4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，干燥得4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率60.2％，m.p.150～153℃。¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)，δ：1.23(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.15(s，3H，COCH₃)，2.55(s，3H，CH₃)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.66(s，1H，噻嗪环6-H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H，苯环3-H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H，苯环6-H)，8.07(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H，苯环4-H)，8.52(bs，1H，CONH)。

实施例15 4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(3-乙基-4-羟基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲溶入30mL甲醇中，1mL盐酸，回流，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三乙胺调pH 7～8，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，收率77.2％，m.p.125～127℃。¹H NMR(400M Hz，DMSO)，δ：1.14(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，2.35(s，3H，CH₃)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，5.17(s，1H，噻嗪环6-H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H，苯环5-H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H，苯环6-H)，6.75(d，J＝1.6Hz，1H，苯环2-H)，7.50(bs，2H，NH₂)，8.84(bs，1H，OH)。

(2)4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

在三口烧瓶中加入1.28mmol 4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，适量DMAP，1.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃，50℃下反应0.5h，浓缩，水，有淡黄色固体析出，放置24h，抽滤得粗产品，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得4-甲基-6-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。收率84.8％，m.p.122～124℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.26(t，J＝7.2Hz，3H，CH₂CH₃)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H，OCH₂CH₃)，2.16(s，3H，COCH₃)，2.29(s，3H，OCOCH₃)，2.49(s，3H，CH₃)，4.01(q，2H，CH₃CH₂)，4.18(q，2H，OCH₂)，5.20(s，1H，噻嗪环6-H)，6.70～6.90(m，3H，C₆H₃)。

实施例16 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

三口烧瓶中加入2.98mmol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯，3.15mmol硫脲和40mL乙醇，0.35mL浓HCl，搅拌回流7h，减压蒸馏部分溶剂，10％NaOH水溶液调pH 7～8，冷藏有黄色固体析出，抽滤得黄色固体4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率66.7％，m.p.196℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.54(s，3H，CH₃)，3.63(s，3H，OCH₃)，6.07(s，1H，噻嗪环6-H)，7.22～7.99(m，4H，C₆H₄)。

(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

在三口烧瓶中加入0.41mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯，适量DMAP，0.23mL醋酸酐及8mL四氢呋喃，50℃下反应0.5h，浓缩，水，有黄色粘液粘在瓶壁上，放置24h后析出黄色固体，抽滤得产品4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯，收率87.5％，m.p.179～181℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.15(s，3H，COCH₃)，2.54(s，3H，CH₃)，3.63(s，3H，OCH₃)，5.98(s，1H，噻嗪环6-H)，7.23～8.02(m，4H，C₆H₄)。

实施例17 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

三口烧瓶中加入0.28g(1.23mmol)2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯，0.08g(1.12mmol)硫脲和40mL乙醇，0.02mL浓HCl，搅拌回流7.5h，减压蒸馏部分溶剂，10％NaOH水溶液调pH为7-8，冷藏有过夜有黄色固体析出，抽滤得黄色粉末，乙醇洗，干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率63.1％，m.p.162～165℃。

(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

1.0mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯，0.01g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL无水乙醇，60℃下反应2.0h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率45.2％，m.p.112～114℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.54(s，3H，CH₃)，3.63(s，3H，OCH₃)，6.07(s，1H，噻嗪环6-H)，7.23～7.98(m，4H，C₆H₄)。

实施例18 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

(1)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯和0.012mol硫脲，30mL甲醇搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，分水器带水，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯盐酸盐；盐酸盐溶于乙醇中，三乙胺调pH 7～8，析出黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-甲氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪。收率88.1％，m.p.200℃碳化。¹H NMR(400M Hz，DMSO)，δ：2.54(s，3H，CH₃)，3.66(s，3H，OCH₃)，5.85(s，1H，噻嗪环6-H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H，苯环3，5-H)。

(2)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯的制备

三口烧瓶中加入1.61g(5.2mmol)4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯，0.03g DMAP，5.2mL醋酸酐及11mL四氢呋喃(THF)，50℃下反应1.5h，浓缩，水，有黄色固体析出，放置24h，抽滤得粗产品，乙醇重结晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸甲酯。收率60.7％，m.p.92～94℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.14(s，3H，COCH₃)，2.53(s，3H，CH₃)，3.73(s，3H，OCH₃)，5.26(s，1H，噻嗪环6-H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄2，6-H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H，C₆H₄3，5-H)。

实施例19 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

(1)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

三口烧瓶中加入2mmol 2-(2-硝基亚苄基)乙酰乙酸叔丁酯，1.97mmol硫脲和40mL乙醇，0.02mL浓HCl，搅拌回流8h，减压蒸馏部分溶剂，10％NaOH水溶液调pH为7-8，黄色固体析出，抽滤得白色粉末，水洗得4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯。收率23.5％，m.p.173～175℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.44(s，9H，3×CH₃)，2.56(s，3H，CH₃)，6.00(s，1H，噻嗪环6-H)，7.43～8.02(m，4H，C₆H₄)。

(2)4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

三口烧瓶中加入0.28mmol 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯，适量DMAP，0.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃，50℃下反应0.5h，浓缩，水，有固体析出，放置24h，抽滤得黄棕色固体4-甲基-6-(2-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯，收率90.9％，m.p.178～182℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.30(s，9H，3×CH₃)，2.14(s，3H，COCH₃)，2.52(s，3H，CH₃)，5.90(s，1H，噻嗪环6-H)，7.23～8.02(m，4H，C₆H₄)。

实施例20 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

三口烧瓶中加入3.80mmol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸叔丁酯，3.28mmol硫脲和40mL乙醇，0.32mL浓HCl，搅拌回流6h，减压蒸馏部分溶剂，10％NaOH水溶液调pH为7-8，冷藏有白色固体析出，抽滤得产品4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯。收率18.4％，m.p.190℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.44(s，9H，3×CH₃)，2.48(s，3H，CH₃)，5.33(s，1H，噻嗪环6-H)，7.43～8.08(m，4H，C₆H₄)。

(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯的制备

在三口烧瓶中加入0.23mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯，适量DMAP，0.23mL醋酸酐及8mL四氢呋喃，50℃下反应0.5h，浓缩，水，有黄色固体析出，放置24h，抽滤得黄棕色固体4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸叔丁酯，收率89.8％，m.p.78～80℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：1.44(s，9H，3×CH₃)，2.16(s，3H，COCH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，5.23(s，1H，噻嗪环6-H)，7.47～8.02(m，4H，C₆H₄)。

实施例21 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备

(1)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备

三口烧瓶中加入3.60mmol 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸(2-甲氧基乙)酯、3.5mmol硫脲和40mL乙醇，0.36mL浓HCl，搅拌回流7h，减压蒸馏部分溶剂，10％NaOH水溶液调pH为7-8，冷藏有淡黄色粉末析出，抽滤得淡黄色粉末粗品，用少量二氯甲烷溶解放置过夜，有淡黄色晶体析出，得4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯。收率41.9％，m.p.147～149℃。

(2)4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯的制备

三口烧瓶中加入0.28mmol 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯，适量DMAP，0.30mL醋酸酐及8mL四氢呋喃，50℃下反应0.5h，浓缩，水，有黄色粘液析出，放置24h，抽滤得棕色固体4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙)酯，收率85.7％，m.p.125～128℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.16(s，3H，COCH₃)，2.53(s，3H，CH₃)，3.31(s，3H，OCH₃)，3.55～3.57(m，2H，OCH₂)，4.27～4.29(m，2H，CO₂CH₂)，5.29(s，1H，CH₃)，7.46～8.02(m，4H，C₆H₄)。

实施例22 4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

(1)4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

0.01mol 2-(4-硝基亚苄基)戊酰乙酸乙酯和0.012mol硫脲，30mL甲醇搅拌溶解，入1mL浓盐酸，回流，分水器带水，反应完毕，旋蒸部分溶剂，析出固体溶于乙醇中，三乙胺调pH 7～8，析出黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。

(2)4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯的制备

1.0mmol 4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯，0.01g二甲氨基吡啶，3.0mL丁酰氯和2.0mL无水乙醇，60℃下反应3h，反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，乙醇重结晶，干燥得4-丁基-6-(4-硝基苯基)-2-丁酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸乙酯。

实施例23 4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯的抗流感病毒神经氨酸酶活性

1.实验原理

化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。

2.实验方法

在酶反应体系中，一定浓度待测化合物与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃C孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。

3.检测样品：4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯。

4.活性结果

优选化合物：

优选化合物A、B、C和D在反应系统中检测浓度为40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率分别为68.08％，60.40％，52.30％和59.81％；化合物A、B、C和D的IC₅₀分别为0.0834nmol/L，0.0875nmol/L，0.0898nmol/L和0.0747nmol/L。4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯对神经氨酸酶具有较好的抑制活性，应用于制备神经氨酸酶抑制剂。