作为NPY拮抗剂的喹啉衍生物 本发明涉及用作神经肽Y(NPY)受体配体、特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新喹啉衍生物。
本发明尤其涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
其中：
R1和R2独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、环烷基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、杂环基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2与它们所连接的N原子一起形成任选含有第二个选自氮或氧的杂原子的5-元-10-元杂环，且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；
R3为氢、烷基、氨基或卤素；
R4为氢、卤素、杂环基、氨基或烷基；
A为含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5-7-元饱和杂环，且其中环A任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基和环烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类是新的且具有有价值的药理特性。它们为神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂；且尤其是，它们是选择性神经肽类YY5受体拮抗剂。
神经肽Y为广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统中的36个氨基酸的肽。该肽通过其不同受体亚型介导大量生理作用。动物研究表明神经肽Y是摄食的强有力刺激物且已经证实神经肽YY5受体活化导致饮食过量和产热减少。因此，拮抗Y5受体亚型上的神经肽Y的化合物代表了治疗进食障碍(eating disorders)，诸如肥胖和饮食过量的一种途径。
目前方法的目地在于药物干预以诱发减体重或预防体重增加。通过干扰由证实可控制摄食的重要大脑区域下丘脑介导的食欲控制来达到上述目的。在此，已经证实神经肽Y(NPY)是几种动物种类中最强有力的摄食中枢介体之一。NPY水平上升使摄食显著增加。已经描述各种神经肽Y(NPY)受体在食欲控制和体重增加方面起作用。干扰这些受体能够减少食欲和由此产生的体重增加。减少和长期维持体重还可以对共-相关的(conassociated)危险因素、诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭产生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其盐和酯类可以用于预防或治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖。
本发明的目的是通式I的化合物及其上述盐和酯类本身及其作为治疗活性物质的应用、所述化合物、中间体的制备方法、包括所述化合物、其药物上可接受的盐和酯类的药物组合物、药物、所述化合物、盐和酯类在预防和/或治疗疾病、尤其是治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍、诸如饮食过量且特别是肥胖中的应用和所述化合物、盐和酯类在生产用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍(eating disorders)和肥胖的药物中的应用。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或以组合方式，表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基且特别优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基且最优选甲基。
术语″环烷基″，单独或以组合方式，表示含有3-8个碳原子的环烷基且优选含有3-6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例为环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基且特别是环戊基。
术语″烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上述给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基且最优选甲氧基。
术语″芳基″，单独或以组合方式，表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个、特别是1-3个取代基的苯基，所述的取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羟基、硝基(nitrol)等。芳基、优选苯基的优选取代基独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基和硝基。芳基的实例为苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、氟苯基和甲基苯基。
术语″芳烷基″，单独或以组合方式，表示如上所述被一个或多个、优选一个或两个、特别优选一个芳基取代的烷基或环烷基且术语芳基如上所述。实例为苄基、被羟基、烷氧基或卤素、优选氟取代的苄基。
术语″杂环基″，单独或以组合方式，表示含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫、其中优选氧且特别优选氮的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4--10-元杂环。如果需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代、烷氧基烷基、羟基烷基等取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代或在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代、优选卤素、烷基、环烷基和烷氧基。这类杂环基的实例为吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、噻吩基和氮杂环庚烷基，其中这些环中的每一个均可以任选被一个或多个、优选一个独立地选自烷基和卤素的取代基取代。特别优选吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和氯-吡啶基。
术语″碳环基″，单独或以组合方式，表示部分不饱和的4--10-元碳环，其中一个或多个碳原子任选被卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代、芳基、优选烷基取代。碳环基的实例为2，3-二氢化茚基。
术语″氨基″，单独或以组合方式，表示通过氮原子连接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上携带烷基或环烷基取代基且叔氨基上携带两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基彼此形成环，诸如：例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基或哌啶子基等。特别优选伯氨基。
术语″环烷基烷基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个环烷基取代的烷基且其中术语烷基和环烷基具有上述给出的含义。
术语″环烷基烷基羰基″，单独或以组合方式，表示环烷基烷基-C(O)-，其中环烷基烷基如上述所定义。
术语″环烷基烷氧基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个环烷基取代的烷氧基且其中术语烷氧基和环烷基具有上述给出的含义。
术语″环烷基烷氧基烷基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个环烷基烷氧基取代的烷基且其中术语烷基和环烷基烷氧基具有上述给出的含义。
术语″杂环基烷基羰基″，单独或以组合方式，表示杂环基烷基-C(O)，其中杂环基烷基如上述所定义。
术语″芳烷基羰基″，单独或以组合方式，表示芳烷基-C(O)-，其中芳烷基如上述所定义。
术语″烷基羰基″，单独或以组合方式，表示烷基-(CO)-，其中术语烷基具有上述给出的含义。
术语″环烷基羰基″，单独或以组合方式，表示环烷基-(CO)-，其中术语环烷基具有上述给出的含义。
术语″芳基羰基″，单独或以组合方式，表示芳基-(CO)-，其中术语芳基具有上述给出的含义。
术语″烷氧基烷基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个烷氧基取代的烷基且其中术语烷基和烷氧基具有上述给出的含义。
术语″羟基烷基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个羟基取代的烷基且其中术语烷基和羟基具有上述给出的含义。
术语″杂环基烷基″，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个杂环基取代的烷基且其中术语烷基和杂环基具有上述给出的含义。
术语″杂环基羰基″，单独或以组合方式，表示杂环基-(CO)-，其中术语杂环基具有上述给出的含义。
术语″碳环基烷基”，单独或以组合方式，表示被一个或多个、优选一个碳环基取代的烷基且其中术语烷基和碳环基具有上述给出的含义。
术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴且特别是氯。
术语″氰基″，单独或以组合方式，表示-CN。
术语″硝基″，单独或以组合方式，表示-NO2。
术语″羟基″，单独或以组合方式，表示-OH。
术语″羰基″指的是通式-C(O)-的基团。
通式I化合物的药物上可接受的盐的实例为与生理上相容的无机酸诸如盐酸、硫酸或磷酸或与有机酸诸如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸和草酸形成的盐。优选盐酸盐。含有游离羧基的通式I的化合物还可以与生理上相容的碱成盐。这类盐的实例为碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，诸如Na、K、Ca盐或四甲基铵盐。通式I的化合物还可以以两性离子的形式存在。
通式I的化合物还可以溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶剂化例如可以作为通式I起始的无水化合物的吸湿特性(水化)的结果发生。术语药物上可接受的盐也包括药物上可用的溶剂合物。
术语通式I化合物的药物上可接受的酯类指的是可以衍生通式(I)化合物上的官能基而产生能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢上不稳定的酯类相似的能够在体内产生一般通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范围。
更具体地说，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基和芳烷基酯类为合适的酯类的实例。甲酯类、乙酯类、丙酯类、丁酯类和苄酯类是优选的酯类。尤其优选甲酯类和乙酯类。药物上可用的酯类的其它实例为其中的羟基可以被酯化的通式I的化合物。这类酯的实例为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。优选的酯类为乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。
术语″脂酶抑制剂″指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美国专利US4,598,089中的奥利司他(orlistat)和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物，而奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语″脂酶抑制剂″还指的是例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语“脂酶抑制剂”还包括这些化合物的药物上可接受的盐。术语″脂酶抑制剂″优选指的是奥利司他。
奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物。参见1986年7月1日授权的美国专利US4,598,089，该文献中还公开了奥利司他的制备方法，而美国专利US6,004,996中公开了适宜的药物组合物。其它合适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO00/09122和WO00/09123中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请公开号185,359、189,577、443,449和524,495中。
优选口服给予60-720mg/天奥利司他，每天分2-3次剂量给药。优选对受试者给予180-360mg/天、最优选360mg/天的脂酶抑制剂，优选每天分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有脂肪的膳食的约1或2小时内给予脂酶抑制剂。一般来说，就给予如上所述的脂酶抑制剂而言，优选的是对有肥胖的强家族史且体重指数为25或25以上的人给予治疗。
可以对人给予常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片、硬胶囊和软胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的载体实例为：乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、Brij96或Tween80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚维酮、交联聚维酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。这些制剂可以有利地以单位剂型的形式存在且可以通过制药领域中公知的任意方法制备。优选分别按照实施例和美国专利No.6,004,996中所示的制剂形式给予奥利司他。
通式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
在用于本申请中的命名法，将喹啉环上的环原子编号如下：
其中R3与2-位连接且R4与6-位连接。
优选通式I的化合物及其药物上可接受的盐。特别优选通式I的化合物。
进一步优选通式I的化合物，其中：
R1和R2独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、碳环基、碳环基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、杂环基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2与它们所连接的N原子一起形成任选含有第二个选自氮或氧的杂原子的5--10-元杂环，且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；且
A为含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5-7-元饱和杂环，且其中环A任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氨基、乙酰氨基、氰基、羟基烷基和烷氧基烷基。
优选通式I的化合物，其中R3为氢或烷基。优选通式I的化合物，其中R3为氢。进一步优选这样一些化合物，其中R3为烷基。特别优选通式I的化合物，其中R3为甲基。
另外优选通式I的化合物，其中R4为氢或烷基。进一步优选这样一些通式I的化合物，其中R4为氢或甲基。特别优选通式I的化合物，其中R4为氢。
本发明另一个优选的方面为通式I的化合物，其中R4为氨基，特别是吡咯烷基。
另外优选通式I的化合物，其中A为任选被烷基、烷氧基烷基或羟基烷基取代的吡咯烷或氮杂环庚烷。特别优选通式I的化合物，其中A为任选被羟甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷。
优选通式I的化合物，其中A为任选被烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷氧基取代的吡咯烷或氮杂环庚烷。
另外优选通式I的化合物，其中A为任选被烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代的吡咯烷或氮杂环庚烷。特别优选通式I的化合物，其中A为任选被羟甲基、甲氧基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷。
本发明另一个优选的方面为通式I的化合物，其中R1和R2之一为氢或烷基，而另一个独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、苯基、萘基、苯基烷基、萘基烷基、苯基羰基、烷氧基烷基、羟基烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、呋喃基烷基、2，3-二氢化茚基、碳环基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、噻吩基-SO2-、吡啶基-SO2-、呋喃基-SO2-或氨基-SO2-，且其中苯基和萘基任选被1-3个独立地选自烷基、氰基、卤素、烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或R1和R2与它们所连接的N原子一起形成任选被1-3个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代的氮杂环庚烷-、3，4-二氢-1H-异喹啉-、哌啶-、吡咯烷-或吗啉环。
优选通式I的化合物，其中R1和R2之一为氢或甲基，而另一个独立地选自烷基羰基、环烷基羰基、氰基苯基、烷氧基苄基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-、吡啶基-SO2-、吡啶基和环烷基羰基。
本发明特别优选的方面为通式I的化合物，其中R1和R2之一为氢或甲基，而另一个独立地选自烷基羰基、环烷基羰基、氰基苯基、烷氧基苄基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-和吡啶基-SO2-。
优选通式I的化合物，其中R1和R2之一为氢。特别优选这样一些化合物，其中R1和R2之一为氢，而另一个不为氢。
通式I的优选化合物的实例为：
1.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；
2.(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
3.(R)-环丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；
4.(R，S)-环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺；
5.(S)-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
6.环丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
7.环丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
8.2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；
9.环丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
10.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；
11.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；
12.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-苄腈；
13.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；
14.3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；
15.(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
16.异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
17.呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
18.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺；
19.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺；
20.(2，3-二甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
21.[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
22.环丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
23.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
24.茚满-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
25.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；
26.4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄腈；
27.(4-氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
28.4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
29.(2-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
30.(2，6-二氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
31.二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
32.乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；
33.呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
34.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；
35.7-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
36.2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
37.4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
38.4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
39.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-异烟酰胺；
40.(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺；
41.(2-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
42.(3，5-二甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
43.(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
44.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺；
45.[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
46.N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺盐酸盐；
47.2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺盐酸盐；
48.(4-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
49.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
50.(3-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
51.(2，4-二氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
52.(4-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
53.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；
54.7-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
55.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺；
56.(2-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
57.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；
58.(4-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
59.2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
60.2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉；
61.2-甲基-7-吗啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
62.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺；
63.(S)-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺；
64.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺；
65.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
66.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；
67.4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺；
68.吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
69.5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和
70.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺。
71.(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
72.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
73.(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
74.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；
75.(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
76.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
77.(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
78.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
79.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
80.(S)-环丙烷甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
81.(S)-4-氰基-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
82.(S)-4-氟-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
83.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
84.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺；
85.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；
86.(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
87.(S)-环丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
88.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
89.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
90.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺；
91.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基胺；
92.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；
93.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺；
94.(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
95.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
96.(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；
97.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
98.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
99.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
100.(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
101.(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；
102.(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
103.(S)-环丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
104.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
105.(S)-环丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；
106.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；107.(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
108.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；
109.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
110.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
111.(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
112.(S)-4-[4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
113.(S)-[4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
114.(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；
115.(S)-N-[4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺；
116.呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和
117.N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
特别优选的通式I化合物的实例为：
环丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-苄腈；
3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；
异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺；
(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
(2-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；
4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-异烟酰胺；
(S)-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺；
(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；
吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
(S)-环丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈；
(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；
(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；
(S)-环丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；
呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和
N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
制备通式I化合物的方法是本发明的目的之一。
除非另有说明，下面对方法的描述中所用的取代基和符号具有上述给出的含义。
可以按照合成方案1由含有上述定义的R3和R4取代基和A的通式Ia的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)获得一般通式I的化合物，该方案通过下列步骤来进行：在Buchwald条件下Pd催化的由相应的胺类或酰胺类磺酰胺类与例如作为催化剂的Pd(OAc)2、作为膦配体的BINAP(2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘)或Xanthphos或与其它钯催化剂、诸如SK-CC01-A(来自Solvias的商品)和与NaOtBu或作为碱的碳酸铯在诸如甲苯或二噁烷这样的溶剂中和升温条件下进行偶联反应(S.L.Buchwald在下列文献中所述：《美国化学协会杂志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.ChemRes.1998，p805；《有机通讯》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
另一方面，可以按照与J.A.Ragan(《合成》(Synthesis)1998，p1599)且更新的通过S.L.Buchwald(《美国化学协会杂志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，7727)所述的类似的方式通过与例如氯化铜(I)或碘化铜(I)在诸如二噁烷或DMF这样溶剂中的Ullman-型反应来进行该偶联。
合成方案1
另一方面，可以按照合成方案2、通过在有诸如氢化钠这样碱存在的THF或DMSO中与相应烷基卤化物的适当顺序的烷基化反应或通过使用Buchwald-型Pd催化的C/N键形成反应或与如上所述的芳基和杂芳基胺类的Ullaman-型偶联而由Ib获得通式I的化合物—在这些情况中R1、R2等于芳基和杂芳基)。可以通过由相应的酰卤类或磺酰氯类在有诸如DMAP三乙胺这样碱存在的情况下和诸如THF或DMF或二氯甲烷这样的溶剂中的酰化(或磺化)反应而由Ib制备含有R1、R2等于烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基芳基-、杂芳基-或烷基磺酰基的化合物。合成方案2中的Hal指的是氯、溴或碘。
合成方案2
另一种可选择的方案是由在按照下述合成方案使通式I化合物的制备的主链(scaffold)上已经引入相应的取代基组成。
可以在Pd催化的Buchwald偶联(由相应的胺类或N-杂环)中由Ic(合成方胺案3)或按照基本上如文献中已知的Stille-、Suzuki-或Negishi-型交叉偶联或由R4-M(M指的是Sn(Bu)3或B(OH)2或Li和Mg盐)制备含有具有如上所述定义的R4的化合物或按照下述反应顺序将R4引入主链。
合成方案3
另一方面，可以按照合成方案4使通式1d的化合物与相应的胺或N-杂环在诸如THF或DMSO这样适宜的溶剂(Hal指的是F、Cl、Br或I)中反应或通过如上所述Pd催化的键形成反应引入作为R4(杂环基、氨基)的取代基而得到Ie(Hal指的是Cl、Br或I)。通过使用基本上如文献中已知的例如SnCl2作为还原剂进行还原将1e转化成1b。可选的顺序由例如通过SnCl2还原、随后是如上所述的钯催化的交叉偶联反应组成。
合成方案4
可以如下制备一般通式Ia-f的化合物：
按照合成方案5、以文献中已知或可以通过本领域中公知步骤步骤制备的适宜苯胺类IIIa作为原料来制备通式Ia1的化合物，其中R3为氢或烷基。因此，在有对甲苯磺酸存在的回流环己烷且在俘获水的条件下的该反应中产生与相应烷氧羰基酮类或醛类的缩合，得到一般通式IV的烯胺衍生物。随后在250℃下的高沸点溶剂、诸如Dowtherm A中加热进行环合而得到一般通式V的化合物。在回流状态下用POCl3处理、即一种文献中已知的标准方法来对通式VI的氯喹啉衍生物进行转化。随后使用大量过量的不含溶剂的胺与如上所述的相应胺类反应或在有催化量的NaI存在的诸如N-甲基吡咯烷酮、木糖醇、乙醇或THF这样的适宜溶剂中与2-倍过量的相应胺类并与作为碱的吡啶反应，从而得到通式Ia1的化合物。
合成方案5
R3为氢或烷基；
R′为甲基或乙基。
还可以按照合成方案6、以通式IIIb-f的适当取代物苯胺类作为原料经如合成方案5概括使用的相应转化来制备化合物Ib1-If1。
合成方案6
IIIb：R′指的是NH2；R4如上所述；
IIIc：R′指的是NR1R2、R4指的是Hal；
IIId：R′指的是NO2，R4指的是Hal；
IIIe：R′指的是NO2，R4如上所述；
IIIF：R′指的是NH2，R4指的是Hal；
可以按照合成方案7、通过与氰基乙酸烷基酯的缩合、环合和随后如上所述的官能基转化由通式IIIa的苯胺类制备通式Ia2的化合物，其中R3等于NH2、烷氨基、二烷氨基或氯。例如，可以通过选择性N-烷基化由中间体VIII或Ia2(R3指的是NH2)得到含有烷氨基或二烷氨基作为R3的相应化合物。可以通过重氮化(diazoniation和与CuCl2的Sandmeyer反应由Ia2(R3指的是NH2)得到R3指的是Cl的化合物。
合成方案7
R3指的是NH2、烷氨基或二烷氨基；
R′是甲基或乙基；
可以按照与合成方案7类似的顺序以通式IIIb-f的适宜苯胺类作为原料得到通式Ib2-If2的化合物(R3指的是NH2-或烷氨基或二烷氨基或氯)。
一般通式Ia2化合物的另一种制备方法包括使通式IIIa的苯胺类与丙二酸酯类缩合而得到通式IX的化合物。随后的环合得到一般通式X的2，4-二羟基喹啉类。随后用POCl3氯化而得到通式XI的2，4-二氯-喹啉类，可以按照与文献中已知反应类似的方式通过与相应胺类的依次取代反应而将通式XI的2，4-二氯-喹啉类选择性转化成Ia2类化合物。由此可以如上述概括的由IIIb-f制备化合物Ib2-If2。
合成方案8
R3为NH2、烷氨基、二烷氨基或氯
R′、R″为甲基或乙基
优选的方法为合成方案1、2、3和5。
可以通过用无机酸、例如诸如盐酸或氢溴酸这样的氢卤酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有机酸、诸如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸处理将通式I的化合物转化成药物上可接受的盐。
例如，通过用缩合试剂、诸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)处理含有羧酸、诸如乙酸的分子上存在的适宜氨基或羟基而得到羧酸酯或羧酸酰胺将通式I的化合物转化成可用的酯类或酰胺类。
优选的中间体为：
a)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉
b)(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉
c)7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉
d)4-氮杂环庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉
e)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
f)(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐
g)(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉
h)(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐
i)(S)-4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐
j)(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇
k)(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐
l)(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇
m)(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉
n)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉
用作为治疗活性物质的如上所述的通式I化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱导致的疾病的药物、特别是用于生产预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的药物的如上所述的化合物。
同样，本发明的一个目的是包括上述通式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的另一个目的是如上所述的化合物在生产药物，尤其是用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个目的包括按照上述方法之一制备的化合物。
本发明的另一个目的为治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的方法，其中给予有效量的上述化合物。
本发明的另一个方面提供了治疗需要该治疗人的肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。本发明的另一个目的为上述方法，其中所述的给药同时、分别或依次进行。
本发明的另一个实施方案为通式I的化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
通式I化合物的优选制备方法包括下列反应之一：
a)使通式Ia的化合物在有通式XII化合物存在的情况下反应而得到通式I的化合物：
其中R1-R4和A如上述中所定义且Hal指的是氯、溴或碘。在优选的方面中，在Buchwald条件下通过Pd催化的偶联反应进行该反应。另一方面，优选在有Cu(I)盐、优选氯化Cu(I)或碘化Cu(I)存在的条件下进行上述反应。
b)使通式Ib的化合物在通式R1-Hal和R2-Hal化合物之一或两者都存在的情况下反应而得到通式I的化合物：
其中R1-R4和A如上述所定义且Hal指的是氯、溴或碘。
c)使通式Ic的化合物在有至少一种选自R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4和HalMgR4，优选R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2的化合物的存在的情况下反应而得到通式I的化合物：
其中R1-R4和A如上述所定义且Hal指的是氯、溴或碘。
用作为治疗活性物质的上述通式I化合物是本发明的另一个目的。
本发明的另一个目的是用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的紊乱导致的疾病、特别是用于生产预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的药物的上述的化合物。
同样，本发明的目的是包括上述通式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。优选该组合物进一步包括治疗有效量的脂酶抑制剂。特别优选上述组合物，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
本发明的目的还有上述化合物在生产药物、特别是用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个目的包括按照上述方法之一制备的化合物。
本发明的另一个目的是通过给予治疗有效量的通式I的化合物而治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖的方法。
本发明的另一个目的是提供治疗需要该治疗人肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。本发明的另一个目的为上述方法，其中所述的给药同时、分别或依次进行。
本发明的另一个实施方案为通式I的化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别优选其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。
试验步骤
小鼠NPY5受体cDNAs的克隆：
使用基于公开的序列设计的特异性引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)由小鼠大脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA。使用EcoRI和XhoI限制位点将扩增产物亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3。对阳性克隆测序并选择编码公开序列的一个克隆用于产生稳定的细胞克隆。
稳定转染：
使用lipofectamine试剂(Gibco BRL)、按照制造商的说明书用10ugmNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)(ATCC No.CRL-1573)细胞。转染后2天，启动遗传霉素选择(1mg/ml)并分离几种稳定的克隆。将一种克隆进一步用于药理学表征。
放射性配体竞争结合：
通过在低渗Tris缓冲液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中的三次冷冻/融化循环破碎表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)、匀化并以72,000xg离心15分钟。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的pH7.4的75mM Tris缓冲液将沉淀洗涤两次、重新悬浮于相同缓冲液中并以等分部分储存在-80℃下。按照Lowry的方法、使用血清清蛋白(BSA)作为标准品测定蛋白质。
在250ul 25mM Hepes缓冲液(pH7.4，2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和含有5ug蛋白质、100uM[125I]标记的肽YY(PYY)的0.01％NaN3以及含有逐步增加量的未标记的测试化合物的10uL DMSO]中进行放射性配体竞争结合试验。在22℃下保温1小时后，通过用玻璃纤维滤膜过滤分离结合与游离的配体。在有1μM未标记的PYY存在的情况下评价非特异性结合。将特异性结合定义为总结合与非特异性结合之差。将IC50值定义为置换50％的[125I]标记的神经肽Y结合的拮抗剂浓度。通过对结合数据进行logit/log转化后的线性回归分析测定该值。
使用本发明有代表性的化合物作为测试化合物进行的上述试验获得的结果如下表中所示：化合物IC50实施例20.7nM实施例540.3nM
如上所述的优选化合物具有低于1000nM的IC50值；更优选的化合物具有低于100nM的IC50值、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合物具有低于1nM的IC50值。通过使用上述试验获得了这些结果。
通式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类可以用作药物(例如药物制剂形式)。可以经体内给予药物制剂，诸如通过口服(例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式)、鼻部(例如以鼻部喷雾剂形式)或直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以通过非肠道给药，诸如肌内或静脉内(例如以注射液形式)。
可以用药物惰性的无机或有机佐剂加工通式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类以便生产片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸及其盐用作这类片剂、锭剂和硬胶囊的佐剂。
用于软胶囊的适宜佐剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇类等。
用于生产溶液和糖浆剂的适宜佐剂例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜佐剂例如为水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜佐剂例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
本发明通式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖。剂量可以在宽限内改变且当然应适合于每种特定情况中的个体需求。一般来说，就口服给药而言，约0.1mg-20mg/kg体重、优选约0.5mg-4mg/kg体重(例如约300mg/人)的每日剂量应是适合的，优选将其分成1-3个例如可以由相同用量组成的单个剂量。不过，显然在当证实需要时可以超过上述给出的上限。
下文通过实施例来举例说明本发明，但这些实施例不具有限定特性。
实施例
实施例1
a)在RT下用0.427g(6mmol)氨甲基环丙烷处理1.01g(3mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉、0.186g(0.3mmol)外消旋BINAP、33.7mg(0.15mmol)乙酸钯(II)和0.87g(9mmol)叔丁酸钠在甲苯(25ml)的混悬液且然后在氩气环境中加热至回流状态下20小时。随后通过用玻璃纤维滤纸抽吸过滤该反应混合物并使滤液分配在EtOAc和水之间。分离各层、用硫酸钠干燥有机层且在真空中浓缩。使残余物上硅胶柱，将CH2Cl2/MeOH/NH4OH(15∶1∶0.2)用作洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到253mg(30％)所需的环丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡黄色泡沫。ISP质谱，m/e：282.2(M+1 C18H23N3O计算值：282)。
原料的制备：
b)用1.28g(18.0mmol)吡咯烷、吡啶(0.2ml)和50mg(0.3mmol)碘化钾依次处理2g(6.59mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉(EP497371)在乙醇(20ml)的混悬液并将所得混合物回流24小时。在真空中浓缩后，将残余物溶于水(50ml)并通过添加2M氢氧化钠水溶液碱化至pH12。通过过滤收集沉淀、用水(20ml)和乙醚(20ml)洗涤并在高度真空中干燥至得到1.95g(87％)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为灰白色固体，m.p.99-102℃。
实施例2
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与异丁胺反应而得到：异丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：284.2(M+1 C18H25N3计算值：284)。
实施例3
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2，2-二甲基丙胺反应而得到：(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：298.4(M+1 C19H27N3计算值：298)。
实施例4
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-甲氧基乙胺反应而得到：(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：286.2(M+1 C17H23N3O计算值：286)。
实施例5
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与N-(2-甲氧基乙基)甲胺反应而得到：(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：300.4(M+1C18H25N3O计算值：300)。
实施例6
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与哌啶反应而得到：2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：296.4(M+1 C19H25N3计算值：296)。
实施例7
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与吡咯烷反应而得到：2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：282.2(M+1 C18H23N3计算值：282)。
实施例8
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与吗啉反应而得到：2-甲基-7-吗啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：298.4(M+1 C18H23N3O计算值：298)。
实施例9
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与六亚甲基亚胺反应而得到：7-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：310.3(M+1 C20H27N3计算值：310)。
实施例10
a)按照与实施例1a)类似的方式使(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与环丙基甲胺反应而得到：(R)-环丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：326.4(M+1 C20H27N3O计算值：326)。
原料的制备：
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(商购)反应得到：(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，为灰白色固体，m.p.61-64℃。
实施例11
a)按照与实施例1a)类似的方式使(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉与环丙基甲胺反应而得到：(R，S)-环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：396.4(M+1 C19H25N3计算值：296)。
原料的制备：
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(R，S)-(2-甲基)吡咯烷(商购)反应而得到：(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉，为淡棕色固体，m.p.36-40℃。
实施例12
a)按照与实施例1a)类似的方式使7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉与环丙基甲胺反应而得到：环丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为粘性油状物。ISP质谱，m/e：268.4(M+1 C17H21N3计算值：268)。
原料的制备
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-喹啉(制备：Surrey等，JACS，68，p113，1946)与吡咯烷反应而得到：7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：325.2(M+1 C13H13N2计算值：325)。
实施例13
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-氨基吡啶反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：305.3(M+1 C19H20N4计算值：305)。
实施例14
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与苯胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-3-基-胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：304.3(M+1 C20H21N3计算值：304)。
实施例15
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氨基苄腈反应而得到：4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-苄腈，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：329.4(M+1 C21H20N4计算值：329)。
实施例16
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-三氟甲基-苄胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺，为淡棕色泡沫。ISP质谱，m/e：386.3(M+1 C22H22F3N3计算值：386)。
实施例17
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2，3-二甲基苄胺反应而得到：(2，3-二甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色泡沫。ISP质谱，m/e：346.4(M+1 C23H27F3N3计算值：346)。
实施例18
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氰基-苄胺反应而得到：4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄腈，为淡棕色非晶形固体。ISP质谱，m/e：343.3(M+1 C22H22N4计算值：343)。
实施例19
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氟-苄胺反应而得到：(4-氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：336.2(M+1 C21H22F4N3计算值：335)。
实施例20
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-甲氧基-苄胺反应而得到：(2-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：348.5(M+1 C22H25N3O计算值：348)。
实施例21
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2，2-二氟苄胺反应而得到：(2，6-二氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e 354.3(M+1 C21H21F2N3计算值：354)。
实施例22
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与二苯甲胺反应而得到：二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为黄色油状物。ISP质谱，m/e：394.4(M+1 C27H27N3计算值：394)。
实施例23
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与糠胺反应而得到：呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色油状物。ISP质谱，m/e：308.3(M+1 C19H21N3O计算值：308)。
实施例24
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-噻吩甲胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺，为棕色油状物。ISP质谱，m/e：324.3(M+1 C19H21N3S计算值：324)。
实施例25
a)按照与实施例1a)类似的方式使4-氮杂环庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉与4-三氟甲基苄胺反应而得到(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：414.3(M+1C24H26F3N3计算值：414)。
原料的制备：
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与六亚甲基亚胺反应而得到：4-氮杂环庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉，为灰白色固体，m.p.90-93℃。
实施例26
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-甲基苄胺反应而得到：(2-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：332.3(M+1 C22H25N3计算值：332)。
实施例27
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3，5-二甲基苄胺反应而得到：(3，5-二甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：346.4(M+1 C23H27N3计算值：346)。
实施例28
按照与实施例1类似的方式使实施例25b)的产物4-氮杂环庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉与3-(氨甲基)吡啶反应而得到：(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：347.5(M+1 C22H26N4计算值：347)。
实施例29
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与1-萘甲胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：368.3(M+1 C25H25N3计算值：368)。
实施例30
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与(R，S)-1-(4-氯苯基)-乙胺反应而得到：(R，S)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：366.2(M+1C22H24ClN3计算值：366)。
实施例31
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-甲基苄胺反应而得到：(4-甲基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：332.3(M+1 C22H25N3计算值：332)。
实施例32
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-甲氧基苄胺反应而得到：(3-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：348.4(M+1 C22H25N3O计算值：348)。
实施例33
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2，4-二氟-苄胺反应而得到：(2，4-二氟-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：354.3(M+1 C21H21F2N3计算值：354)。
实施例34
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-甲氧基-苄胺反应而得到：(4-甲氧基-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：348.4(M+1 C22H25N3O计算值：348)。
实施例35
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-(氨甲基)-吡啶反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：319.4(M+1 C20H22N4计算值：319)。
实施例36
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-(三氟甲基)-苄胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：386.3(M+1 C22H22F3N3计算值：386)。
实施例37
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-氯-苄胺反应而得到：(2-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：352.3(M+1 C21H22ClN3计算值：352)。
实施例38
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-(氨甲基)-吡啶反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：319.4(M+1 C20H22N4计算值：319)。
实施例39
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氯-苄胺反应而得到：(4-氯-苄基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：352,3(M+1 C21H22ClN3计算值：352)。
实施例40
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与1-氨基茚满反应而得到：茚满-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：344.4(M+1 C23H25N3计算值：344)。
实施例41
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与N-甲胺反应而得到：甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺，为淡棕色泡沫。ISP质谱，m/e：318.3(M+1 C21H23N3计算值：318)。
实施例42
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-(乙氨基甲基)-吡啶反应而得到：乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：347.4(M+1C22H26N4计算值：347)。
实施例43
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-(甲氨基甲基)-吡啶反应而得到：甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：333.3(M+1C21H24N4计算值：333)。
实施例44
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与1，2，3，4-四氢异喹啉反应而得到：7-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：344.4(M+1 C23H25N3计算值：344)。
实施例45
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-(2-氯苯基)-乙胺反应而得到：[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：366.2(M+1 C22H24ClN3计算值：366)。
实施例46
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-甲基噻吩-2-甲胺反应而得到：(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺，为黄色泡沫。ISP质谱，m/e：338.3(M+1 C20H23N3S计算值：338)。
实施例47
在150℃下(油浴温度)和氩气环境中将0.338mg(1mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，0.81g(8mmol)三甲基乙酰胺、0.414g(3mmol)碳酸钾(无水)和20mg(0.1mmol)碘化铜(I)在DMF(10ml)的混悬液加热20小时。使该反应混合物分配在EtOAc和水之间，分离各层，用水将有机层洗涤两次，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使残余物上硅胶柱，将CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20∶1∶0.2)用作洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到175mg(50.4％)所需的2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：312.3(M+1 C19H25N3O计算值：312)。
实施例48
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与环丁烷甲酰胺反应而得到：环丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：310.3(M+1 C19H23N3O计算值：310)。
实施例49
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与环丙烷甲酰胺反应而得到：环丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：296.4(M+1 C18H21N3O计算值：296)。
实施例50
按照与实施例47类似的方式使实施例10b)的产物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与丙酰胺反应而得到：(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：328.4(M+1 C19H25N3O2计算值：328)。
实施例51
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与丙酰胺反应而得到：N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，为棕色粘性油状物。ISP质谱，m/e：284.2(M+1 C17H21N3O计算值：284)。
实施例52
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与异戊酰胺反应而得到：3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺，为黄白色结晶固体。ISP质谱，m/e：312.3(M+1 C19H25N3O计算值：312)。
实施例53
a)按照与实施例47类似的方式使(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与三甲基乙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，为非晶形黄白色固体。ISP质谱，m/e：342.3(M+1 C20H27N3O2计算值：342)。
原料的制备
b)在100℃下(油浴温度)和氩气环境中将3.5g(11.5mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉和2.92g(28.8mmol)(S)-2-(羟甲基)吡咯烷溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)所得到的溶液加热24小时。为使反应完全，加入2.2ml的(S)-2-(羟甲基)吡咯烷并将该溶液在100℃下和氩气环境中再加热24小时。然后在100℃下和真空(4mbar)中浓缩该溶液。使残余物上硅胶柱，将CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)用作洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到2.7g(64％)所需的(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：369.1(M+1 C15H17N2O计算值：369)。
实施例54
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-糠酰胺反应而得到：呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：322.3(M+1 C19H19N3O2计算值：322)。
实施例55
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与烟酰胺反应而得到：N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：333.3(M+1 C20H20N4O计算值：333)。
实施例56
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氰基苯甲酰胺反应而得到：4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：357.3(M+1 C22H20N4O计算值：357)。
实施例57
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-氟苯甲酰胺而得到：2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：350.3(M+1 C21H20FN3O计算值：350)。
实施例58
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-甲氧基苯甲酰胺反应而得到：4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：362.4(M+1 C22H23N3O2计算值：362)。
实施例59
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与4-氟苯甲酰胺反应而得到：4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：350.3(M+1 C21H20FN3O计算值：350)。
实施例60
按照与实施例47类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与异烟酰胺反应而得到：N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-异烟酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：333.3(M+1 C20H20N4O计算值：333)。
实施例61
按照与实施例47类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与烟酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：363.3(M+1 C21H22N4O2计算值：363)。
实施例62
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与N-甲基烟酰胺、作为膦的Xantphos(不是外消旋BINAP)、作为碱的碳酸铯(不是叔丁酸钾)在作为溶剂的1，4-二噁烷中反应(一般标准：Buchwald等：《有机通讯》(Org.Lett.)，2000，2，1104)而得到：N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-烟酰胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：347.4(M+1C21H22N4O计算值：347)。
实施例63
按照与实施例47类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与呋喃酰胺反应而得到：(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为淡黄色。ISP质谱，m/e：352.4(M+1 C20H21N3O3计算值：352)。
实施例64
b)在充满氩气的干燥还原瓶中和RT下用5.7mg(0.05mmol)反式-二氨基环己烷处理169mg(0.5mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和57mg(0.6mmol)甲磺酰胺、325mg(1mmol)碳酸铯、1.9mg(0.01mmol)碘化铜(I)在1，4-二噁烷的混悬液并将该混合物在110℃(油浴温度)下和氩气环境中加热48小时(一般方法：Buchwald：《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，p7727，2001)。然后将该反应混合物冷却至RT、用二氯甲烷稀释并过滤。在真空中浓缩滤液，使残余物上硅胶柱，将CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)用作洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到29mg(25.5％)所需的N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺，使其从二氯甲烷中重结晶：淡棕色固体。ISP质谱，m/e：306.3(M+1 C15H19IN3O2S计算值：306)。
实施例65
按照与实施例64类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与(4-甲基苯基)-磺酰胺反应而得到：4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：382.4(M+1 C21H23N3O3S计算值：382)。
实施例66
按照与实施例64类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与吡啶基-3-磺酰胺反应而得到：吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e：367.1(M-1 C19H20N4O2S计算值：367)。
实施例67
按照与实施例64类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与2-氯-噻吩-2-磺酰胺反应而得到：5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e：406.3(M-1 C18H18ClN3O2S2计算值：406)。
实施例68
按照与实施例64类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与N-甲基苯磺酰胺反应而得到：N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：382.4(M+1 C21H23N3O2S计算值：382)。
实施例69
用0.1ml(1.08mmol)乙酐将实施例70的产物0.1g(0.27mmol 2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺盐酸盐(x1.58HCl)溶于乙酸(0.22ml)所得到的溶液处理19小时。在真空中浓缩该反应混合物，用浓氨水使该体系达到pH9且然后用CH2Cl2提取两次。用水洗涤有机相、用盐水饱和并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，将残余物与乙醚(10ml)一起研磨并用0.3ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴处理。通过抽吸过滤出得到的棕色结晶固体并在高度真空中干燥而得到58.7mg(89％)的N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺盐酸盐，为棕色固体。ISP质谱，m/e：339.3(M+1C20H27N4O计算值：339)。
实施例70
a)用60mg的Pd/C(10％)处理0.28g(0.86mmol)2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉在MeOH(10ml)的混悬液且然后在RT下和H2气环境中氢化2小时，直到反应完全。过滤出催化剂，在真空中浓缩滤液。将残余物与乙醚(15ml)一起研磨并用1ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴处理而得到209mg(97.4％)的2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺盐酸盐(x1.58HCl)，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：297.4(M+1 C18H24N4计算值：297)。
原料的制备：
b)用在环己烯(35ml)的对-甲苯磺酸一水合物(0.24g)处理20g(156mmol)4-氟-3-硝基-苯胺、18.9ml(134mmol)乙酰乙酸乙酯并在回流状态下和脱水漏斗中加热9小时。在真空中除去溶剂，使残余物上硅胶柱，将AcOEt/正己烷(1∶1))作为洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到4.3g(12.5％)的3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯，为黄色晶体。ISN质谱，m/e：267.2(M-1 C12H13FN2O4计算值：267)。
c)将3.6g(13.42mmol)3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯溶于Dowtherm A(10ml)所得到的溶液逐滴加入到在250℃下加热的56mlDowtherm A中。持续加热15分钟，然后将该混悬液冷却至RT，加热庚烷，通过过滤收集沉淀，用庚烷洗涤且然后在高度真空中干燥而得到1.9g环合的淡棕色固体物质，为含有1.26g所需6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉-4-醇的两种区域异构体混合物。EI质谱，m/e：222.2(M C10H7N2O3计算值：222)。将物质不经进一步纯化用于下一步。
d)将上述物质(2.05g)在9.1ml POCl3中加热1.5小时。在除去溶剂后，使残余物上硅胶柱，将AcOEt/正己烷(3∶7))用作洗脱剂。合并纯化的级分并在真空中浓缩而得到0.31g(13.8％)的4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉，为棕色固体。EI质谱m/e：240.1(M+1 C10H6FN2O2计算值：240)。
e)将0.29g(1.21mmol)4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉溶于吡咯烷(2ml，24mmol)所得到的溶液在80℃下加热(浴温度)18小时。在真空中除去过量的吡咯烷，将残余物溶于二氯甲烷，用水、盐水洗涤且然后在用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂而得到0.34g(79％)所需的2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉，为深红色固体。ISP质谱，m/e：327.3(M+1C18H22N4O2计算值：327)。
实施例71
按照与实施例1类似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与3-氨基-2-氯吡啶反应而得到：(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：339.3(M+1 C22H24ClN3计算值：339)。
实施例72
按照与实施例1类似的方式使实施例10b)的产物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氨基苄腈反应而得到：(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：373.4(M+1 C23H24N4O0计算值：373)。
实施例73
按照与实施例64类似的方式使实施例10b)的产物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氰基苯甲酰胺反应而得到：(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：401.5(M+1 C24H24N4O2计算值：401)。
实施例74
按照与实施例64类似的方式使实施例10b)的产物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与乙酰胺反应而得到：(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：314.4(M+1 C18H23N3O2计算值：314)。
实施例75
按照与实施例64类似的方式使实施例10b)的产物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氟苯甲酰胺反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：394.4(M+1C23H24FN3O2计算值：394)。
实施例76
按照与实施例1类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与4-氨基苄腈反应而得到：(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈，为黄色固体。ISP质谱，m/e：359.3(M+1 C22H22N4O计算值：359)。
实施例77
按照与实施例1类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与3-氨基吡啶反应而得到：淡棕色固体(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP质谱，m/e：335.3(M+1 C20H22N4O计算值：335)。
实施例78
按照与实施例47类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与2-糠酰胺反应而得到：(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：352.4(M+1 C20H21N3O3计算值：352)。
实施例79
按照与实施例1类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与3-氨基-2-氯吡啶反应而得到：(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：369.3(M+1 C20H21ClN4O计算值：369)。
实施例80
按照与实施例64类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与环丙基甲酰胺反应而得到：(S)-环丙烷甲酸[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为非晶形淡棕色固体。ISP质谱，m/e：326.3(M+1 C19H23N3O2计算值：326)。
实施例81
按照与实施例64类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与4-氰基苯甲酰胺反应而得到：(S)-4-氰基-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：387.3(M+1 C23H22N4O2计算值：387)。
实施例82
按照与实施例64类似的方式使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇与4-氟苯甲酰胺反应而得到：(S)-4-氟-N-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：380.4(M+1 C22H22FN3O2计算值：380)。
实施例83
a)按照与实施例1类似的方式使(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐与3-氨基吡啶反应而得到：(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：335.4(M+1 C29H22N4O计算值：335)。
原料的制备
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2mole当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：369.2(M+1 C15H17IN2O计算值：369)。
实施例84
按照与实施例64类似的方式使实施例83b)的产物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐与烟酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：365.2(M+1 C21H22N4O2计算值：365)。
实施例85
按照与实施例64类似的方式使实施例83b)的产物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐与丙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：314.4(M+1 C18H23N3O2计算值：314)。
实施例86
按照与实施例64类似的方式使实施例83b)的产物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氰基苯甲酰胺反应而得到：(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，为棕色固体。ISP质谱，m/e：387.3(M+1 C23H22N4O2计算值：387)。
实施例87
a)按照与实施例64类似的方式使(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与环丙基甲酰胺反应而得到：(S)-环丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：340.4(M+1 C20H25N3O2计算值：340)。
原料的制备
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2mole当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：383.2(M+1 C16H19IN2O计算值：383)。
实施例88
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与2-呋喃酰胺反应而得到：(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e：366.3(M+1 C21H23N3O2计算值：366)。
实施例89
按照与实施例1类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氨基苄腈反应而得到：(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：373.5(M+1 C23H24N4O计算值：373)。
实施例90
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与烟酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：377.4(M+1 C22H24N4O2计算值：377)。
实施例91
按照与实施例1类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氨基吡啶反应而得到：(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：349.5(M+1 C21H24N4O计算值：349)。
实施例92
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与丙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：328.4(M+1 C19H25N3O2计算值：328)。
实施例93
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与2-氟苯甲酰胺反应而得到：
(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：394.4(M+1 C23H24FN3O2计算值：394)。
实施例94
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氰基苯甲酰胺反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺盐酸盐，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：401.5(M+1C24H24N4O2计算值：401)。
实施例95
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-三甲基乙酰胺反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：356.4(M+1C21H29N3O2计算值：356)。
实施例96
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与(4-氯苯基)-乙酰胺反应而得到：(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：424.5(M+1 C24H26N3O2Cl计算值：424)。
实施例97
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与(3-吡啶基)乙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：391.2(M+1 C23H26N4O2计算值：391)。
实施例98
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与(4-甲氧基苯基)-乙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：420.4(M+1 C25H29N3O3计算值：420)。
实施例99
按照与实施例64类似的方式使实施例87b)的产物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与(3-三氟甲基-苯基)乙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：458.5(M+1 C25H26F3N3O2计算值：458)。
实施例100
a)按照与实施例1类似的方式使(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氨基苄腈反应而得到：(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈，为棕色固体。ISP质谱，m/e：373.4(M+1 C23H24N4O计算值：373)。
原料的制备
b)按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷反应而得到：(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，为M米色固体。ISP质谱，m/e：383.1(M+1 C16H19IN2O计算值：383)。
实施例101
按照与实施例1类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氟苯胺反应而得到：(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：366.3(M+1 C22H24FN3O计算值：366)。
实施例102
按照与实施例1类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与3-氨基吡啶反应而得到：(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：349.5(M+1 C21H24N4O计算值：349)。
实施例103
按照与实施例64类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与环丙基甲酰胺反应而得到：(S)-环丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，为非晶形棕色固体。ISP质谱，m/e：340.3(M+1 C20H25N3O2计算值：340)。
实施例104
按照与实施例64类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与三甲基乙酰胺反应而得到：
(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：356.3(M+1 C21H29N3O2计算值：356)。
实施例105
按照与实施例1类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与环丙基甲胺反应而得到：(S)-环丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，为黄色泡沫。ISP质谱，m/e：326.5(M+1 C20H27N3O计算值：326)。
实施例106
按照与实施例64类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与丙酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：328.4(M+1 C19H25N3O2计算值：328)。
实施例107
按照与实施例64类似的方式使实施例100b)的产物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉与4-氰基苄腈反应而得到：(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苄腈，为淡棕色非晶形固体。ISP质谱，m/e：401.5(M+1 C24H24N4O2计算值：401)。
实施例108
a)按照与实施例1类似的方式使(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氟苯胺反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺盐酸盐，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：380.3(M+1 C23H26FN3O计算值：380)。
原料的制备：
b)在RT下用0.89g(7.88mmol)叔丁酸钾处理实施例53b)的产物1.29g(3.5mmol)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇溶于THF(40ml)所得到的溶液、搅拌30分钟并逐滴加入0.636ml(7.88mmol)乙基碘。2.5小时后，加入0.25ml乙基碘并将该反应混合物在RT下搅拌12小时。使该混合物分配在EtOAc和水之间，分离各层，用硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，将3-5％MeOH的CH2Cl2用作洗脱剂。合并纯化的级分、在真空中浓缩并将游离碱转化成盐酸盐(通过用1.25M HCl的MeOH溶液处理)而得到910mg(60％)所需的(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：397.3(M+1 C17H21IN2O计算值：397)。
实施例109
按照与实施例1类似的方式使实施例108b)的产物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉与3-氨基吡啶并制备其盐酸盐而得到：
(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺盐酸盐，为淡棕色非晶形泡沫。ISP质谱，m/e：363.1(M+1 C22H26N4O计算值：363)。
实施例110
按照与实施例64类似的方式使实施例108b)的产物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与2-呋喃酰胺反应并制备其盐酸盐而得到：(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺盐酸盐，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：380.3(M+1 C22H25N3O3计算值：380)。
实施例111
按照与实施例1类似的方式使(R/S)-7-氯-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-喹啉(《合成》(Synthesis)：1995，p147)与4-氨基苄腈反应-其中使用钯复合物SK-CC01-A(Solvias AG，Basel)而不是Pd(OAc)2/BINAP系统-得到：(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-苄腈，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：329.3(M+1 C21H20N4计算值：329)。
实施例112
a)按照与实施例1类似的方式使(S)-4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氨基苄腈反应并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-4-[4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-苄腈盐酸盐，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：413.5(M+1 C26H28N4O计算值：413)。
原料的制备：
b)按照与实施例108b)类似的方式用(溴甲基)-环丙烷使实施例53b)的产物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇烷基化并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：423.3(M+1C19H23IN2O计算值：423)。
实施例113
a)按照与实施例1类似的方式使实施例112b)的产物(S)4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与3-氨基吡啶并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(S)-[4-(2-环丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺盐酸盐，为棕色泡沫。ISP质谱，m/e：389.2(M+1 C24H28N4O计算值：389)。
实施例114
a)按照与实施例64类似的方式使(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐与4-氰基苯甲酰胺反应而得到：(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，为黄色固体。ISP质谱，m/e：401.4(M+1 C24H24N4O2计算值：401)。
原料的制备
b)在140℃下按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(R)-3-羟基-吡咯烷(2.5mole当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中反应而得到：(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，为灰白色固体。ISP质谱，m/e：355.2(M+1 C14H15IN2O计算值：355)。
c)按照与实施例108b)类似的方式用乙基碘使(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化并将该游离碱转化成盐酸盐而得到：(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉盐酸盐，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：383.2(M+1 C16H19IN2O计算值：383)。
实施例115
a)按照与实施例64类似的方式使(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉与烟酰胺反应而得到：(S)-N-[4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-烟酰胺，为淡黄色固体。ISP质谱，m/e：403.5(M+1 C24H26N2O2计算值：403)。
原料的制备
b)在140℃下按照与实施例1b)类似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉与(S)-3-羟基-吡咯烷(2.5mole当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中反应而得到：(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，为淡棕色固体。ISP质谱，m/e：355.2(M+1 C14H15IN2O计算值：355)。
c)按照与实施例108b)类似的方式用(溴甲基)环丙烷使(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化而得到：(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉，为橙色油状物。ISP质谱，m/e：409.2(M+1C18H21IN2O计算值：409)。
实施例116
a)按照与实施例64类似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与呋喃-2-甲酰胺反应而得到：呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，为白色泡沫。ISP-MS：m/e＝336.3([M+H]+)。
中间体：
b)4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉
将3-碘-4-甲基苯胺(50.0g，215mmol)、乙酰乙酸乙酯(30.7g，236mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(430mg，2.15mmol)的混悬液在环己烷(100mL)中回流2小时，在迪安-斯达克榻分水器中收集形成的水，在冷却后通过过滤除去不溶性物质并蒸发滤液。将残余物溶于DowthermA(25mL)且逐滴加入到热(约250℃)DowthermA中。15分钟后，使该反应混合物达到室温，然后加入庚烷(150mL)并通过过滤收集沉淀。将该物质在乙酸乙酯中研磨而得到7-碘-2，6-甲基-1H-喹啉-4-酮和5-碘-2，6-二甲基-1H-喹啉-4-酮(46.4g)的1∶1混合物，将其用磷酰氯(130mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)处理。将所得的溶液在50℃下搅拌20分钟，然后谨慎倾倒在冰上并用25％氢氧化铵水溶液使该体系达到pH7。在用乙酸乙酯提取后，用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。使由此产生的(4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉和4-氯-5-碘-2，6-二甲基-喹啉)的产物混合物在己烷/乙酸乙酯9∶1(150mL)中重结晶而得到标题化合物(7.55g，11％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝318.1([M+H]+)。
c)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉
将4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉(200mg，0.63mmol)在吡咯烷(1.5mL)中回流3小时。在蒸发出过量的吡咯烷后，将残余物溶于乙酸乙酯并用2M氢氧化钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)而得到标题化合物(193mg，87％)。
浅棕色固体，ISP-MS：m/e＝353.2([M+H]+)。
实施例117
按照与实施例64类似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉与丙酰胺反应而得到：N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，为淡黄色泡沫。ISP-MS：：m/e＝298.4([M+H]+)。
实施例A
可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作为生产具有下列组成的片剂的活性组分：
每片
活性组分 200mg
微晶纤维素 155mg
玉米淀粉 25mg
滑石 25mg
羟丙基甲基纤维素 20mg
425mg
实施例B
可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作为生产具有下列组成的胶囊的活性组分：
每粒胶囊
活性组分 100.0mg
玉米淀粉 20.0mg
乳糖 95.0mg
滑石 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
220.0mg
实施例C
可以按照常规方式制备含有下列组分的片剂：组分每片通式I的化合物10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.0mg
实施例D
可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：组分每粒胶囊通式I的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg
实施例E
注射液可以具有下列组成：通式I的化合物3.0mg明胶150.0mg苯酚4.7mg注射液用水加至1.0ml