抗炎症药物单环芳酰吡啶酮 本发明涉及单环芳酰吡啶酮、其制备方法及其药物用途，尤其用于治疗COPD的药物用途。
COPD的特征是肺部嗜中性白细胞和巨噬细胞炎症性增加。与哮喘不同的是，炎症(细胞、IL-8、TNF)和COPD特征性气流梗阻用类固醇治疗不敏感。人们认为推动嗜中性炎症的关键趋化因子是IL-8，其可是人类不同细胞(包括支气管上皮细胞、嗜中性白细胞和肺巨噬细胞)释放的。
主要应激激活蛋白激酶路径有3种：1)p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶；2)细胞外调节蛋白激酶(ERK)；3)c-Jun NH2末端激酶(JNK)。激活人类嗜中性白细胞和人类支气管上皮细胞致使p38 MAP激酶迅速激活，p38 MAP激酶随后磷酸化具体转录因子，导致炎症介质的合成和分泌，尤其是IL-8。对有关的p38 MAP激酶抑制剂SB203580体外研究显示，活化嗜中性白细胞和支气管上皮细胞释放IL-8与活化p38 MAP激酶级联有关。使人类支气管上皮细胞与烟提取物接触还显示，p38 MAP激酶抑制剂增强减少IL-8释放的能力，这一结果表明在活体内与烟接触可能激发p38 MAP激酶的IL-8释放路径。这些研究显示p38 MAP激酶抑制可通过影响基因表达来调节IL-8释放。p38 MAP激酶抑制可提供拮抗IL-8的替换方法，因此可以对COPD提供有效的抗炎疗法。
由WO 01/21591和WO 99/57101已知4-芳酰基-5-氨基-1-芳基吡唑抑制p38 MAP激酶。由WO 02/058695已知(卤基-苯并羰基)-杂环-稠合的苯基衍生物抑制p38 MAP激酶。由Synthesis 1983，2，147-149已知5-芳酰基-1-芳基-6-芳基氨基-4-甲氧基羰基-2-氧代-1，3-二氢吡啶。某些6-氨基-5-芳酰基-1-芳基-2(1H)-吡啶酮衍生物具有杀菌和抗真菌活性(见Egypt.J.Chem.2001，44，315-333)。
本发明涉及结构式(I)化合物
其中
R1代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，
其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，
其中R1-1独立选自：C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羟基、COR1-2，
其中R1-1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代：C6-C10-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，
其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
其中R1-2为C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，
其中R1-2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，
R2代表氢、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，
其中单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R2-1取代基取代，
其中R2-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羟基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，
且其中R2-1可被0-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，
R3代表氢或C1-C6-烷基，
R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表C6-C10-芳基或杂芳基，
其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3个独立选自以下的取代基取代：羟基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊环基，
或者
R4-1可被C6-C10-芳基或杂芳基取代，而该取代基可任选被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、胺、C1-C6-烷氧基、羟基或C6-C10-芳基，
前提是R1、R2和R3不同时为氢。
本发明化合物也可以其盐、溶剂化物、或其盐的溶剂化物的形式存在。
根据化合物结构，本发明化合物可以立体异构的形式存在(对映异构体、非对映异构体)。本发明因此涉及对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。这样的对映异构体和/或非对映异构体混合物可用已知方法分离为立体异构单一组分。
根据化合物结构，本发明还涉及化合物的互变异构体。
盐，针对本发明目的优选生理学上可接受地本发明化合物盐。
生理学上可接受的化合物(I)的盐包括无机酸、羧酸和磺酸加成盐，例如以下酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
生理学上可接受的化合物(I)的盐还包括常规碱盐，例如优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍化于氨或有机胺(具有1-16个碳原子)的铵盐，例如优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、双乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
溶剂化物，针对本发明目的为化合物的以下形式：与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是具体形式的溶剂化物，其中与水配位。
就本发明目的而言，取代基具有下列意义，除非另有说明：
C1-C8-烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷硫基中的“烷基”代表直链或支链烷基，其通常具有1-8个，优选1-6个，尤其优选1-3个碳原子，典型举例并且优选的是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
C2-C6-链烯基 代表直链或支链烷基而且其具有一个或多个双键，一般具有2-6个碳原子，优选2-4个，尤其优选2-3个碳原子，典型举例并且优选的是乙烯和烯丙基。
C2-C6-链炔基代表具有一个或多个三键的直链或支链烷基，其一般具有2-6个碳原子，优选2-4个，尤其优选2-3个碳原子，典型举例并且优选的是炔丙基。
C1-C6-烷氧基 一般来说代表具有1-6个碳原子并经氧原子连接的直链或支链烃。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”同义。
C6-C10-芳氧基 代表6-10元、单-或双环系(至少一个环为芳族)并经氧原子连接。非限制性实例包括苯氧基或萘氧基。
C1-C6-烷硫基 通常代表具有1-6个碳原子并经硫原子连接的直链或支链烃。非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。
C1-C6-烷氧基 羰基的实例如下而且优选这些基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、n-戊氧基羰基和n-己氧基羰基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基 的实例如下而且优选这些基团：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、n-戊氧基羰基氨基和n-己氧基羰基氨基。
C1-C6-烷基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)烷基取代基的烷基氨基，其实例如下而且优选这些基团：甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、n-戊基氨基、n-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-异丙基-N-n-丙基氨基、N-t-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基和N-n-己基-N-甲基氨基。
C1-C6-烷基氨基羰基 代表具有一个或二个(独立选取)烷基取代基的烷基氨基羰基，其实例如下而且优选这些基团：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、n-丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、n-戊基氨基羰基、n-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-n-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-n-丙基氨基羰基、N-t-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-n-戊基氨基羰基和N-n-己基-N-甲基氨基羰基。
C3-C8-环烷基本身以及环烷基氨基和环烷基羰基中的C3-C8-环烷基通常代表具有3-8个碳原子的环烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。非限制性实例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
C3-C8-环烷基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)环烷基取代基的环烷基氨基，其实例如下而且优选这些基团：环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基。
C3-C8-环烷基羰基 的实例如下而且优选这些基团：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
C6-C10-芳基本身以及芳基氨基和芳基羰基中的C6-C10-芳基 代表6-10元、单-或双环系(至少一个环为芳族环)。实例为苯基、萘基。
C6-C10-芳基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)芳基取代基的芳基氨基，其实例如下而且优选这些基团：苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
C6-C10-芳基羰基 的实例如下而且优选这些基团：苯基羰基和萘基羰基。
杂环基本身和杂环基羰基中的杂环基代表饱和或部分不饱和杂环，其包含3-8个环原子并可包含1-3个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，例如四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉。其可通过一个环碳原子或一个环氮原子连接。
杂环基羰基的实例如下而且优选这些基团：四氢呋喃-2-羰基、吡咯烷-1-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、吗啉羰基、全氢化氮杂羰基。
杂芳基本身和杂芳基羰基中的杂芳基代表芳族杂环，其包含5-10个环原子并可包含1-4个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫。它表示一个环系，该系为单环或双环(至少一个环为芳族环)，还可包含1-4个上述杂原子。它通过一个环碳原子或一个环氮原子连接。如果它代表双环，其中一个环为芳族环而另一个不是芳族环时，其两个环均可以进行连接。实例为：呋喃、吡啶、苯并呋喃、吡唑、噁唑、苯并二氧杂环己烯或苯并噁唑。优选5-8元杂芳基。
杂芳基羰基的实例如下而且优选这些基团：噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基。
令人惊奇的是，本发明化合物显示p38 MAP激酶抑制活性，因此适合于制备治疗p38 MAP激酶相关性疾病药物。因此它们可有效治疗急性和慢性炎症病变，例如中毒性休克综合症、内毒素休克、肺结核、动脉粥样硬化、牛皮癣性关节炎、Reiter氏综合症、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/开放性或闭合性颅脑损伤、矽肺、肺肉瘤病(sarcososis)、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏、脑和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、炎症性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经退变性疾病、肌肉退变、瘤生长和转移、血管形成性疾病、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤、结膜炎、成人呼吸道窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、发热、牙周病、pyresis、Alzheimer氏病和帕金森氏病以及疼痛，尤其是COPD和哮喘。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或杂芳基，
其中C6-C10-芳基或杂芳基可被0-3个R1-1取代基取代，
其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羟基、COR1-2，
其中R1-1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代：C6-C10-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，
其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
且其中R1-2为C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，
其中R1-2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，
R2代表氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、杂芳基或杂环基，
其中单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、杂芳基或杂环基可被0-2个R2-1取代基取代，
其中R2-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羟基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，
且其中R2-1可被0-2个独立选自卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，
R3代表氢，
R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，
其中R4-1可被0-3个独立选自卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中
R1代表苯基，
其中苯基可被0-3个R1-1取代基取代，
其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、COR1-2，
其中R1-1为C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、杂芳基或杂环基，
其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
且其中R1-2为C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基或杂环基，
其中R1-2为C1-C6-烷氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
R2代表C1-C8-烷基，
其中C1-C8-烷基可被0-2个R2-1取代基取代，
其中R2-1独立选自：C1-C6-烷氧基、卤素、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基，
且其中R2-1可被0-2个独立选自卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢，
R4-1代表苯基，
其中R4-1可被0-2个独立选自氟、氯、溴、甲基和羟基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中
R1代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，
其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，
其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、COR1-2，
且其中R1-1可被0-2个独立选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，
且其中R1-2为C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基，
R2代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，
其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R2-1取代基取代，
其中R2-1独立选自：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、COR2-2，
且其中R2-1可被0-2个独立选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，
其中R2-2为C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基，
R3代表氢或C1-C6-烷基，
R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表C6-C10-芳基或杂芳基，
其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，
其中C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3个独立选自以下的取代基取代：羟基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊环，
或者
R4-1可被C6-C10-芳基或杂芳基取代，而取代基可任选被0-3个独立选自卤素、胺、C1-C6-烷氧基、羟基或C6-C10-芳基的取代基取代，
前提是R1、R2和R3不同时为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中
R1代表氢、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基或C3-C8-环烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或卤素，
R2代表氢、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，
R3代表氢，
R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，
其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基和三氟甲基，
前提是R1、R2和R3不同时为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中
R1代表C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-环烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或卤素，
R2代表氢、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，
R3代表氢，
R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，
其中R4-1可被0-2个独立选自氟、氯、溴、甲基和羟基的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及结构式(Ia)化合物，
其中
R1代表苯基，或者
R1代表
其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者
R1代表
其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，
或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，
R1-2独立选自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CHCH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，
或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，
或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，
R1-2独立选自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，
并且
R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及结构式(Ib)化合物，
其中
R1代表苯基，或者
R1代表
其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，
或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲氧基、氟和氯，
R1-2独立选自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，
或者
R1代表
其中R1-1独立选自甲氧基、氟和氯，
R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，
其中C1-C6-烷基可被0-3个R2-1取代基取代，
其中R2-1独立选自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基，优选吡啶基、呋喃基或者特别优选咪唑基，
并且
R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1为苯基(如上所述其可被取代)且R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R2为环丙基且R3为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R3为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R4为-C(O)C6H5，其中R4可被0-3个独立选自氟、氯、溴、羟基或甲基的取代基取代，尤其是氟或氯，特别是被氟或氯双重取代，优选2，4-二氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及IC50-值[p38 map激酶]小于10μM，特别是小于1μM，尤其是小于0,5μM的结构式(I)化合物。
除非另有说明，随后的测试和实施例中的百分率为重量百分率；份为重量份。对液体/液体溶液报告的溶剂比、稀释比和浓度都以该值为基础。
A.生物学实验
化合物在活体外的特性见于下列实验：
p38 map激酶测试
该测试使用Amersham Pharmacia Biotech的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶SPA[33P]-试剂盒，测试采用类似于SPA工艺的方法定量丝氨酸苏氨酸激酶活性。
本实验基本原理是：p38 map激酶催化转移[γ-33P]-ATP上的γ-磷酸根到底物生物素标记髓磷脂碱性蛋白(MBP)上。所产生的33P-标记的生物素化产物捕获到在含闪烁液的PVT SPA珠粒(其表面涂覆了抗生物素蛋白)上。
沉降珠粒以消除高本底，因而只能检测到结合到SPA珠粒的33P-标记产物。
本测定分别在存在和没有测试化合物情况下进行，以测定它们对p38 map激酶活性的作用。
测试方案如下：
1.SPA试剂盒(Amersham)。组分：
-测试缓冲液(冷冻贮藏)
-终止溶液(冷冻贮藏)
-涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒-用5ml的PBS(50mg/m1)配制(冰箱贮藏)
2.p38 map激酶(500μg/ml)-等分为1.5ml
-1∶10稀释至50μg/ml
-1个平板：110μl(母液500μg/ml)+990μl PBS。
3.测试试剂：
-1个平板：504μl测试缓冲液[500mm MOPS pH 7.2，10μMATP，50mm MgCl2，25μM生物素化髓磷脂碱性蛋白(MBP)]
-2513.4μl水
-1.1μl[33P]-ATP(10μCi/μl)(活性数据/调节活性数据)
-含4.534μl X10-2M ATP的水溶液
4.终止溶液
-1个平板：265.92μl抗生物素蛋白涂覆的珠粒(50mg/ml)
-1651.68μl终止缓冲液(500μM ATP，50mm EDTA，1％的Triton X-100)
-7084.32μl PBS。
1.向测试孔加入10μl化合物稀释液(5×最终浓度.)
2.向对照/空白孔加入10μl 12.5％DMSO
3.加入10μl酶(50μg/ml)-最终浓度500ng/孔
4.向空白孔加入10μl PBS
5.每孔加入30μl测试试剂(最终浓度10μM ATP，2.5μM底物)
6.在平板震动器上混合
7.孵育90分钟(30℃)
8.每孔加入75μl终止溶液(最终浓度55μM ATP)
9.旋转平板：3分钟/1600rpm/20℃(或者沉降过夜)
10.用Microbeta，Protocol SPA paralux 3读数。
代表性数据见表1：
表1 实施例号 IC50(μM) 2 0.325 4 0.299 5 1.292 6 0.202 9 0.209 14 1.876 15 4.052 20 0.127
功能测定详述
从人血中经过不连续Percoll梯度分离嗜中性白细胞并以1×106细胞/孔接种。加入化合物，细胞于37℃孵育1小时。1小时后，用TNF-α(25ng/ml最终浓度)刺激细胞18小时。收集上清液并通过ELISA分析IL-8含量。
对于化合物预防和治疗疾病的适用性用以下活体内模型测试：
活体内模型详述
小鼠急性脂多糖(LPS)方法
动物(种类，品系)：小鼠，Balb/C
给药溶媒： Solutol HS15(聚乙二醇660 12-羟基-硬脂酸盐；BASF，
Germany)/乙醇或tylose(羧基甲基纤维素；
Sigma，Germany)为赋形剂与水(肠内研究)或盐
水(肠胃外研究)混合。
制备测试物的方法：用研杵和研钵使测试物磨碎为细粉，然后溶于
溶媒。之后加入水或盐水获得所需给药浓度。
实验方案
1.化合物给予：小鼠随机分组，然后经肠或肠胃外路径给予溶媒或测试物，在24小时内给予抗炎化合物一次，该24小时之后至多给予抗炎化合物两次。
2.炎性攻击：小鼠轻度麻醉(氟烷/O2)后鼻内给予盐水或LPS(0.1μg-10μg；Pseudomonas aeruginosa；Sigma)，剂量为25μl/鼻孔。
3.支气管肺泡灌洗(BAL)：炎性攻击24小时内，用戊巴比妥钠(i.p.)使小鼠安乐死。然后收集BAL液到肝素化磷酸盐缓冲盐水后离心。沉淀可用于嗜中性白细胞计数，使用商售ELISA试剂盒测定上清液KC(R&D Systems)、巨噬细胞炎性蛋白2(R&DSystems)或瘤坏死因子-α(Biosource International)。也可取出肺组织进行随后的髓过氧物酶测试，作为嗜中性白细胞募集入肺的指标。
健康状况监测：监测小鼠的副作用。
统计方法： 用适当的统计检验分析数据并认为统计学显著水平
为p＜0.05。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包含至少一种通式(I)化合物和药物学上可接受的稀释剂；用这种组合物治疗急性和慢性炎症病变以及制备这种组合物的方法，其特征为通式(I)化合物与常规助剂一起形成合适的应用形式。通式(I)化合物因此可用于制备药物，尤其是制备治疗急慢性炎症的药物，又特别是COPD。
对于上述疾病的治疗，本发明化合物表现出非系统或系统活性，其中优选后者。为了获得系统活性，可经口或肠胃外给予活性化合物，其中优选口服给予。为了获得非系统活性，可局部给予活性化合物。
对于肠胃外给药，特别合适的给药形式为对粘膜(即颊、舌、舌下、直肠、鼻、肺、结膜或阴道内)给药或者体内给药。可通过避免吸收(即心脏内、动脉内、静脉内、脊柱内或腰髓内给药)或者通过吸收(即皮内、皮下、经皮、肌内或腹膜内给药)给药。
就上述目的而言，可以给予活性化合物本身或以给药形式给予。
此外，口服给药的合适形式为普通和肠包衣片剂、胶囊剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂、粉剂、固体或液体气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液剂。肠胃外给药的合适形式为注射溶液和输注溶液。
在给药形式中，活性化合物的浓度可为0.001-100％(重量)；优选活性化合物浓度应为0.5-90％(重量)，即剂量指定范围内的足够量。
活性化合物可用已知方法转换为上述给药形式，利用惰性无毒药物学合适的助剂例如赋形剂、溶剂、溶媒、乳化剂和/或分散剂)。
应当提及的助剂实例：水；固体赋形剂例如天然或合成的无机粉(如滑石粉或硅酸盐粉)、糖(如乳糖)；无毒的有机溶剂(例如石蜡)、植物油(如芝麻油)、醇(如乙醇、甘油)、乙二醇(如聚乙二醇)、乳化剂、分散剂(如聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硫酸镁)。
当然口服片剂可包含添加剂(例如柠檬酸钠以及例如淀粉、明胶等添加剂)。口服水剂也可添加香味剂和着色剂。
为了获得肠胃外给药的有效结果，已证明有益的给药剂量通常为约0.001-100mg/kg，优选约0.01-1mg/kg(体重)。口服给药剂量约0.01-100mg/kg，优选约0.1-10mg/kg(体重)。
然而除上述用药剂量外，也有必要根据给药对象的体重、给药方法、个体对活性化合物的反应、制剂类型和给药时间或间隔来确定给药量。
在另一个实施方案中，本发明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征为通式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4-1含义同前，与以下化合物反应：
[F]丙炔酸，存在1，1-羰基二咪唑，或者
[G]C1-C6-烷基丙炔酸酯，或者
[H]3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者
[I]3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者
[O]丙炔酰氯(例如由丙炔酸和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺原位产生)，或者
[P]α-氯丙烯酰氯(例如如下述文献所述制得：L.M.Sayre，D.L.Larson，A.E.Takemori，P.S.Portoghese，J.Med.Chem.1984，27，1325-1335)。
方法[F]-[I]和[O]-[P]的合适溶剂通常为常规有机溶剂，其在反应条件下不变化。这类溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。[F]优选四氢呋喃，[G]优选甲醇，[H]和[I]优选甲苯或甲苯/乙醇。
方法[G]可在碱存在下进行。合适的碱通常为无机碱或有机碱。这些碱优选包括碱性醇化物，例如含甲醇钠的甲醇。相对于1mol通式(II)化合物，用碱量为1mol-10mol，优选1.0mol-4mol。
方法[H]和[I]可在存在分子筛(4)的情况下进行。
一般说来，实施方法[F]-[I]和[O]-[P]的温度范围为-30℃至+100℃，优选-10℃至+50℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
方法[F]-[I]和[O]-[P]通常在常压下进行。然而它们也可在高压或低压条件下进行(例如0.5-5巴范围)。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据下列流程合成通式(I)化合物(其中R2和R3为氢)的方法：
其中R代表苯基，尤其是p-氯苯基，R′代表甲基，R1代表苯基或杂芳基，其可被0-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代。
最初的两个步骤采用合成3-苯氨基-3-亚氨基丙酸酯的方法进行(专利US 4,851,535，专利DE 1,409,987)。
已知通式(II)化合物(例如Synth.Comm.1993，23，2533-2546或Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，1118-1121)，或者其可通过通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物
其中(IIIb)的R代表苯基或C1-C6-烷基，尤其是丁基，(IIId)的R代表乙基且R4-1含义同前，
与下述式(IV)化合物反应合成通式(II)化合物，
H2N-R1 (IV)，
其中R1含义同前。
已知通式(IIIa)化合物，或者其可用类似于Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399的方法合成。
已知通式(IIIb)化合物，或者其可用类似于J.Prakt.Chemie1976，318，127-143的方法合成。
已知通式(IIIc)化合物，或者其可以由3，3-二氯丙烯酰氯和相应部分R4-1用类似于J.Org.Chem.USSR 1973，9，320-322的方法合成。
已知通式(IIId)化合物，或者其可用类似于Helv.Chim.Acta1998，81，1207-1214的方法合成。
已知通式(IV)化合物，或者其可用已知的类似方法合成。
由通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物与通式(IV)化合物制备通式(II)化合物的合适溶剂为常规有机溶剂，其在反应条件下不变化。这些溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。由(IIIa)制备优选甲苯或乙醇，由(IIIb)制备优选乙酸乙酯或乙酸，由(IIId)制备优选甲苯或乙醇。
制备通式(II)化合物的温度范围为-30℃至+100℃，优选-10℃至+50℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
可在常压下制备通式(II)化合物。然而其也可在高压或低压下进行(如0.5-5巴)。
这些方法通过以下流程图示说明：
R3为氢时，根据反应条件和原料，获得的化合物(I)可为两个不同的位置异构体：
在另一个实施方案中，本发明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征为通式(V)化合物
其中R为烷基，尤其是乙基，R1和R4含义同前，与伯胺或仲胺(IV)反应。
该方法合适的溶剂通常为在反应条件下不变化的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)或者芳烃(例如苯或甲苯)。优选乙醇。
该方法通常进行的温度范围为室温至+150℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
该方法通常在常压下进行。然而其也可在高压或低压下进行(例如0.5-5巴)。
通式(V)化合物采用[F]-[I]和[O]-[P]的方法用以下原料合成：
1)亚氨基醚(方法[K])，其可由苯甲酰基乙腈合成(Arc.Pharm.1994，327，225-231)，
2)硫烯醇醚(X)(方法[L])，其为已知或者可用类似于Synthesis 1982，12，1062-1064和Helv.Chim.Acta 81，7，1998的方法由苯乙酮合成，见流程[K]和[L]。
R为甲基时，结构式(X)化合物也可根据S.Kohra et al.，Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96，(1993)制备：
其中R4-1含义同前，R1代表取代的苯基。
方法[M]可如下有利益地修改：
B.实施例
本说明书使用下列缩写：
ACN 乙腈
aq. 水(性)
CDI 1，1-羰基二咪唑
DCI 直接化学电离
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺x HCl
e.e. 对映体过量
ESI 电喷雾电离
h/hrs 小时
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-偶合质谱法
min. 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振光谱法
PE 石油醚
Rt 保留时间(HPLC)
rt 室温
THF 四氢呋喃
％of th. 理论产率％
LC/MS方法：
方法A
仪器：Micromass Platform LCZ，HP1100；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；温度：40℃；流量：0.5ml/min；UV-监测：208-400nm
方法B
仪器：Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；温度：40℃；流量：0.5ml/min；UV-监测：208-400nm
方法C
仪器：Waters Alliance 2790 LC；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；温度：50℃；流量：1.0ml/min；UV-监测：210nm
方法D
仪器：Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；温度：50℃；流量：1ml/min；UV-监测：210nm
方法E
仪器：Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱：Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min90％B；温度：45℃；流量：0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-监测：210nm
方法F
仪器：Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱：Grom-Sil 120ODS-4 HE 50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min90％B→5.5min 90％B；温度：45℃；流量：0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-监测：210nm
方法G
仪器：Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 10％B→3.5min 90％B→5.5min 90％B；温度：50℃；流量：0.8ml/min；UV-监测：210nm
方法H
仪器：Micromass Platform LCZ，HP1100；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；温度：55℃；流量：0.8ml/min；UV-监测：208-400nm
方法I
仪器：Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱：Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；温度：55℃；流量：0.8ml/min；UV-监测：208-400nm.
HPLC方法：
方法J
仪器：HP 1100，DAD-监测；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml HClO4/IH2O，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流量：0.75ml/min；温度：30℃；UV-监测：210nm.
GC/MS方法：
方法K
仪器：Micromass GCT，电离EI/CI positiv，HP 6890；柱：RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；洗脱剂：氦；温度：注射器：250℃，烤箱：60℃(0.3min)→(50℃/min)120℃→(16℃/min)250℃→(30℃/min)300℃(1.7min)；流量：0.88ml/min。
实施例1A
3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮
500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于2-甲氧基乙胺(0.58ml，6.70mmol)中。混合物回流16小时。真空减少溶剂，沉淀物过滤后用乙醚洗涤。粗产物经制备型HPLC(洗脱剂：ACN/水)提纯，获得172mg(27％的理论产率)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.26min.
MS(ESI正离子)：m/z＝279(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.23-3.45(m，10H)，3.47-3.61(m，4H)，5.22(s，1H)，6.67(s，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.69-7.85(m，2H)，11.34(s，1H)。
实施例2A
3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
按照实施例1A的方法制备标题化合物，将500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于苄胺(5.0ml)，获得200mg(29％的理论产率)3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)：Rt＝2.98min.
MS(ESI正离子)：m/z＝343(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝4.33-4.62(m，4H)，5.22(s，1H)，7.15-7.37(m，16H)，11.66(s，1H)。
实施例3A
3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮
300mg(1.34mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、374mg(4.01mmol)苯胺和6.69ml(6.69mmol，1M的THF溶液)二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶于47ml甲苯。反应混合物回流40小时。沉淀物过滤后用乙醚洗涤。真空蒸发滤液溶剂，获得400mg(73％的理论产率)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)：Rt＝3.57min.
MS(ESI正离子)：m/z＝315(M+H)+。
实施例4A
3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺
用类似于S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064的方法制备标题化合物。
氩气氛下，800mg(20mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)悬浮于20mlDMF中，然后该溶液冷却到0℃。2.40g(20mmol)1-苯乙酮溶于2mlDMF后加入到该冷却溶液。4.06g(20mmol)1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯溶于4ml DMF后滴加入该混合物中。于0C搅拌反应混合物2小时。加入冰水，混合物用DCM萃取三次。收集有机相并经硫酸钠干燥，过滤后真空蒸发溶剂。粗产物经柱色谱法(220g二氧化硅，洗脱剂：PE/DCM 1∶1)提纯。残余物悬浮于少许PE后过滤，获得3.58g(55％的理论产率)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺。
LC/MS(方法B)：Rt＝4.90min.
MS(ESI正离子)：m/z＝324(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝4.66(s，2H，taut.A)，6.59(s，1H，taut.B)，7.49-8.15(m)和8.43(s)(9H)，11.58(br.s，1H，taut.B)，12.04(br.s，1H，taut.A)，14.64(br.s，1H，taut.B)。
实施例5A
(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮
用类似于Nishio，Takehiko，Helv.Chim.Acta 1998，81，1207-1214的方法制备标题化合物。
氩气氛下，3.10g(9.59mmol)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺(实施例4A)溶于90ml丙酮。1.46g(10.55mmol)碳酸钾加入该溶液中。2.72g(19.18mmol)碘甲烷溶于10ml丙酮后滴加入该反应混合物中，然后于室温搅拌该反应混合物2小时。蒸发溶剂后向粗产物加入水和乙酸乙酯。有机相经硫酸钠干燥，过滤后真空除去溶剂，获得3.20g(99％的理论产率)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-l-酮。
HPLC(方法J)：Rt＝4.34min.
MS(ESIpos)：m/z＝397.0(M+H)+。
实施例6A
(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮
用类似于O.Barun，H.Ila，H.Junjappa，O.M.Singh，J.Org.Chem.2000，65，1583-1587的方法制备标题化合物。
250mg(0.74mmol)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮(实施例5A)溶于2ml乙醇。397mg(3.71mmol)苄胺加入该溶液中，该反应混合物回流8小时。蒸发除去溶剂，残余物通过二氧化硅用DCM提纯，获得217mg(73％的理论产率)的(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)：Rt＝4.34min.
MS(ESI正离子)：m/z＝397.0(M+H)+。
实施例7A
3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
用实施例5A的方法制备该标题化合物，将5.50g(28.46mmol)N-甲基-3-氧代-3-苯基硫代丙酰胺(S.Sugai，K.Tomita，Chem.Pharm.Bull.1980，28，103-109)、4.88g(31.30mmol)碘乙烷和4.32g mmol)碳酸钾溶于240ml丙酮，获得6.20g(91％的理论产率)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)：Rt＝3.75min.
MS(DCI)：m/z＝239.0(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.44(t，3H)，3.01(q，2H)，3.06(d，3H)，5.70(s，1H)，7.32-7.54(m，3H)，7.76-7.88(m，2H)，11.80(br.s，1H)。
实施例8A
5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
氩气氛下，3.00g(13.56mmol)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(实施例7A)溶于50ml甲醇。加入1.71g(20.33mmol)丙炔酸甲酯，回流该混合物20小时。真空除去溶剂，残余物通过二氧化硅(洗脱剂：DCM/甲醇100∶2和乙酸乙酯)提纯，获得1.80g(40％的理论产率)5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt＝4.08min.
MS(DCI)：m/z＝291.1(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝0.93(t，3H)，2.77(q，2H)，3.68(s，3H)，6.57(d，1H)，7.42-7.86(m，6H)。
实施例9A
3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐
用Z.-t.Huang，Synthesis 1987，4，357-362介绍的方法制备标题化合物。
5.82g(40.09mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于9.82ml乙醇和80ml氯仿中。该溶液冷却到0℃，干燥的氯化氢气体通过该溶液6小时。混合物放置在冰箱中过夜。减压蒸发溶剂，残余物悬浮于乙醚中。沉淀物过滤后干燥，获得8.24g(90％的理论产率)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐。
HPLC(方法J)：Rt＝4.02min.
MS(DCI)：m/z＝209(M+NH4)+。
实施例10A
3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯
用R.Troschütz，L.Grün，Arch.Pharm.1994，327，225-231介绍的方法制备标题化合物。
4.55g(20.0mmol)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐(实施例9A)溶于60ml水中。向该溶液加入三乙胺碱化(pH 9)。沉淀物过滤，用水洗涤后干燥，获得3.40g(理论产率89％)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯。
MS(DCI)：m/z＝209.2(M+NH4)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31(t，3H)，4.17(q，2H)，5.47(s，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.7(br.s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，10.07(br.s，1H)。
实施例11A
N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介绍的方法制备标题化合物。
1.00g(6.13mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈溶于7ml干燥乙醇。1.07g(6.13mmol)4-溴苯胺、水杨醛(3滴)和哌啶(2滴)加入该溶液中，该混合物回流36小时。真空除去溶剂，加入DCM，过滤该混合液，残余物用乙醚和PE洗涤，获得0.456g(22％理论产率)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝3.42min.
MS(ESI正离子)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.94(br.s，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.52-7.61(m，2H)，7.71-7.80(m，2H)，9.01(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.B)，13.38(s，1H，taut.B)。
实施例12A
5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮
291.9mg(1.80mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑和105.1mg(1.50mmol)丙炔酸溶于4ml THF中。该混合物于室温搅拌1.5小时。191.2mg(1.00mmol)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯(实施例10A)溶于2ml THF后加入到该反应混合物。混合物加热至回流10小时。加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠溶液萃取该混合物。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。所得粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-Gel ODS-A 120A，5/15μm；洗脱剂：ACN/水)提纯，获得130mg(53％的理论产率)5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt＝4.24min.
MS(ESIposive)：m/z＝244(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.98(t，3H)，4.18(q，2H)，6.33(d，1H)，7.47(t，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.77(d，1H)，11.39(br.s，1H)。
实施例13A
N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介绍的方法制备标题化合物。
1.50g(10.23mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于10ml干燥乙醇。1.23g(10.23mmol)4-甲氧基苯胺、水杨醛(3滴)和哌啶(2滴)加入到该溶液，回流混合物5小时。加入300ml盐酸水溶液(2M)。沉淀物过滤后用水洗涤。加入氢氧化钠水溶液以碱化滤液。沉淀物过滤后干燥，获得1.98g(60％的理论产率)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法G)：Rt＝0.61min.
MS(ESI正离子)：m/z＝269(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.77(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.73(br.s，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.38(m，3H)，7.60-7.76(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.04(br.s，1H，taut.B)，13.16(s，1H，taut.B)。
实施例14A
N-环己基-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.35g(13.64mmol)环己胺溶于14ml干燥乙醇。沉淀物由DCM/乙醚/PE结晶，获得162mg(5％的理论产率)N-环己基-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.89min.
MS(ESI正离子)：m/z＝245(M+H)+。
实施例15A
3-氧代-N，3-二苯基丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将3.70g(25.34mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和2.37g(25.34mmol)苯胺溶于25ml干燥乙醇，获得1.12g(18％的理论产率)3-氧代-N，3-二苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.69min.
MS(ESI正离子)：m/z＝239(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.92(s，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.33-7.51(m，5H)，7.63-7.80(m，2H)，8.99(s，1H，taut.A)，10.49(s，1H，taut.A)，13.44(s，1H，taut.B)。
实施例16A
N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.53g(13.64mmol)4-氟苯胺溶于14ml干燥乙醇，获得173mg(4％的理论产率)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝2.78min.
MS(ESI正离子)：m/z＝257(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.34(s，1H，taut.A)，5.45(s，1H，taut.B)，6.85(s，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.45(m，3H)，7.64-7.76(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.46(br.s，1H，taut.A)，13.35(s，1H，taut.B)。
实施例17A
N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.19g(6.82mmol)4-溴苯胺溶于7ml干燥乙醇。反应20小时后真空除去溶剂，残余物从乙醚结晶，获得222mg(9％的理论产率)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)：Rt＝2.9min.
MS(ESI正离子)：m/z＝317(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，6.96(br.s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.05(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A.)，13.48(s，1H，taut.B)。
实施例18A
N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和738mg(6.82mmol)4-甲基苯胺溶于7ml干燥乙醇。反应27小时后，减压除去溶剂，残余物用乙醚结晶，获得545mg(32％的理论产率)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)：Rt＝2.6min.
MS(ESI正离子)：m/z＝253(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝2.30(s，3H)，5.36(s，1H，taut.A)，5.44(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.62-7.79(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.32(s，1H，taut.B)。
实施例19A
N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和817mg(7.28mmol)4-氟苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，残余物用乙醚/环己烷结晶，获得500mg(29％的理论产率)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.73min.
MS(DCI)：m/z＝275(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.29(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.87(br.s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.68-7.80(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.25(br.s，1H，taut.B)。
实施例20A
3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和906mg(7.28mmol)4-甲氧基-苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得1.31g(72％的理论产率)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.79min.
MS(ESI正离子)：m/z＝287(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.77(s，3H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.69(br.s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.06(s，1H，taut.B)。
实施例21A
3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将500mg(2.73mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈和374mg(3.01mmol)4-甲氧基苯胺溶于3ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得210mg(25％的理论产率)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.72min.
MS(ESI正离子)：m/z＝305(M+H)+
1H-MR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.76(s，3H)，5.12(s，1H，taut.A)，5.26(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，6.90-7.04(m，2H)，7.08-7.22(m，4H)，7.69-7.82(m，1H)，8.80(s，1H，taut.A)，10.24(br.s，1H，taut.A)，12.94(s，1H，taut.B)。
实施例22A
3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和788mg(7.28mmol)3-甲基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得935mg(49％的理论产率)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.89min.
MS(ESI正离子)：m/z＝271(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝2.32(s，3H，taut.A)，2.33(s，3H，taut.B)，5.36(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.86(br.s，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.15-7.24(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.89(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.31(s，1H，taut.B)。
实施例23A
3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和685mg(7.28mmol)苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得431mg(27％的理论产率)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.60min.
MS(DCI)：m/z＝257(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.88(br.s，1H)，7.11-7.31(m，5H)，7.38-7.50(m，2H)，7.68-7.83(m，2H)，8.94(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.B)，13.34(s，1H，taut.B)。
实施例24A
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和908mg(6.37mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得659mg(35％的理论产率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.75min.
MS(DCI)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.85(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.39(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.02(t，1H)，7.10-7.27(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.84(s，1H，taut.A)，10.29(br.s，1H，taut.A)，13.19(s，1H，taut.B)。
实施例25A
N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和1.13g(7.28mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物经二氧化硅用DCM和DCM/甲醇20∶1提纯。残余物用PE/乙醚结晶，获得1.50g(69％的理论产率)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.80min.
MS(DCI)：m/z＝317(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.78(s，3H)，3.80(s，3H，taut.A)，3.81(s，3H，taut.B)，5.22(s，1H，taut.A)，5.36(s，1H，taut.B)，6.56(m，2H)，6.68(s，1H)，7.10-7.23(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.25(s，1H，taut.A)，10.30(br.s，1H，taut.A)，12.66(s，1H，taut.B)。
实施例26A
3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈
将3.54g(88.5mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)、60ml(1.14mol)乙腈和10.0g(59.0mmol)4-甲氧基苯甲酸甲酯在80ml甲苯中搅拌过夜。该混合物倒入100ml冰水中，分离有机相后用水萃取。合并的水相用乙酸盐缓冲剂酸化至pH值5。抽吸收集沉淀物，获得5.93g(57％的理论产率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈。
HPLC(方法J)：Rt＝3.85min.
MS(ESI正离子)：m/z＝175(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.89(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(d，2H)，7.90(d，2H)。
实施例27A
3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈
将32.6g(815mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)、43ml(815mmol)乙腈和73.4g(407mmol)3-甲氧基苯甲酸甲酯在540ml甲苯于90℃搅拌过夜。抽吸收集沉淀物后用甲苯洗涤。合并的有机相用水萃取。水相与固体残余物合并后酸化至pH值5，再用DCM萃取三次。合并的DCM相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后真空除去溶剂，残余物用乙醚处理，抽吸收集结晶体后用乙醚洗涤，获得46.9g(64％的理论产率)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝3.83(s，3H)，4.77(s，2H)，7.23-7.55(m，4H)。
实施例28A
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈
按照实施例27A介绍的方法，用含100g(589mmol)4-氟苯甲酸甲酯、62ml(1.18mol)乙腈和47.1g(1.18mol)氢化钠的1L甲苯获得83.3g(85％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.74min.
MS(DCI)：m/z＝181(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝4.04(s，2H)，7.21(mc，2H)，7.97(mc，2H)。
实施例29A
3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐
24.0g(135mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(实施例28A)和19.9g(135mmol)4-氯苯硫醇溶于200ml不含乙醇的氯仿和100ml乙醚的混合物中。该溶液用干燥盐酸气体饱和后于室温下放置3天。抽吸收集白色沉淀物后用乙醚洗涤，获得27.3g(59％的理论产率)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐。
LC/MS(方法A)：Rt＝5.1min.
MS(ESI正离子)：m/z＝308(M+H)+。
实施例30A
N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(实施例28A)和1.13g(7.28mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物用乙醚处理，沉淀物过滤后用乙醚/环己烷洗涤，获得0.587g(31％的理论产率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.43min.
MS(DCI)：m/z＝317(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.64-6.88(m，3H)，6.92-7.05(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.66-7.82(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.42(br.s，1H，taut.A)，13.10(s，1H，taut.B)。
实施例31A
N-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
400mg(1.16mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例29A)和157mg(1.21mmol)2，6-二氟苯胺在2ml乙酸中的混悬液加热至80℃3小时。真空除去挥发性成分，残余物用乙醚处理。沉淀物滤出后用乙醚洗涤，溶于DCM，然后用饱和碳酸钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥后真空除去溶剂，获得251mg(74％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.69min.
MS(DCI)：m/z＝293(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.18(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.87-7.82(m，6H)，7.70(mc，2H，taut.A)，7.78(mc，2H，taut.B)，8.70(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.43(s，1H，taut.B)。
实施例32A
N，3-二(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将500mg(2.85mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例26A)和430mg(3.42mmol)4-甲氧基苯胺溶于3.5ml干燥乙醇。回流过夜后，真空除去挥发性成分，残余物用乙醚和环己烷处理。沉淀物抽吸收集后用少量DCM洗涤，获得524mg(62％的理论产率)标题化合物，该化合物不再提纯待用。
HPLC(方法J)：Rt＝3.85min.
MS(ESI正离子)：m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.77(s，6H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.37(s，1H，taut.B)，6.63(br.s，2H)，6.86-7.03(m，4H)，7.17(m，2H)，7.65(m，2H)，8.66(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.14(s，1H，taut.B)。
实施例33A
3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺
按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例27A)和0.64g(6.78mmol)苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM后用盐酸水溶液萃取。水相经加入氢氧化钠水溶液碱化后，用DCM萃取两次。收集有机相并通过硫酸钠干燥，过滤后真空蒸发溶剂，获得0.250g(16％的理论产率)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.45min.
MS(DCI)：m/z＝269(M+H)+。
实施例34A
3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐
2.00g(13.78mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.52g(13.78mmol)苯硫醇溶于乙醚(30ml)和氯仿(30ml，不含乙醇)中。该溶液用干燥盐酸气体饱和后于室温下放置过夜。该溶液用HCl再次饱和后于室温下放置5天。白色沉淀物经过滤收集，用乙醚洗涤，获得2.44g(51％的理论产率)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐。
HPLC(方法J)：Rt＝4.70min.
MS(ESI正离子)：m/z＝256(M+H)+。
实施例35A
N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和186mg(1.51mmol)3-甲氧基苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃ 2小时。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM。用饱和碳酸氢钠溶液萃取后，有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得0.400g(77％的理论产率)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝2.79min.
MS(DCI)：m/z＝269(M+H)+。
实施例36A
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
300mg(1.03mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和169mg(1.23mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃2小时。真空除去溶剂。所得粗产物用乙醚处理后滤出沉淀物。残余物溶于乙酸乙酯，混合物用饱和碳酸氢钠溶液萃取。所得有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得0.226g(78％的理论产率)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.43min.
MS(DCI)：m/z＝283(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝2.20(s，3H，taut.A)，2.22(s，3H，taut.B)，3.76(s，3H)，5.14(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.5(br.s，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.91(mc，1H)，7.13(dd，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58-7.66(m，2H，taut.A)，7.69-7.77(m，2H，taut.B)，8.35(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.B)，12.96(s，1H，taut.B)。
实施例37A
3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-丁酯盐酸盐
1.45g(10mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和5.41g(60mmol)1-丁烷硫醇溶于10ml苯和5ml氯仿中。该溶液冷却至0℃后用干燥氯化氢气体通过混合物。溶液饱和后，混合物放置于冰箱过夜。减压蒸发溶剂。干燥残余物，获得2.14g(79％的理论产率)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-丁酯盐酸盐。
HPLC(方法J)：Rt＝4.56min.
MS(DCI)：m/z＝236(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(t，3H)，1.42(mc，2H)，1.62(quint.，2H)，3.05(t，2H)，5.81(s，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.83(mc，2H)，10.4(br.s，1H)。
实施例38A
3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐
按照实施例29A的方法，用6.00g(41.3mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和6.10g(41.3mmol)4-氯苯硫醇反应，获得9.13g(68％的理论产率)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐。
HPLC(方法B)：Rt＝5.08min.
MS(DCI)：m/z＝290(M+H)+。
实施例39A
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐
按照实施例29A的方法，用3.30g(16.7mmol)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙腈和2.46g(16.7mmol)4-氯苯硫醇反应，获得3.86g(61％的理论产率)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐。
LC/MS(方法B)：Rt＝5.2min.
MS(DCI)：m/z＝342(M+H)+。
实施例40A
2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮
于10-15℃，5ml溴滴入含150g(961mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮的750ml乙酸溶液。30分钟后，混合物升温至30℃直到反应启动，然后再次冷却到15-20℃，滴加入45ml溴。反应混合物于室温下搅拌5小时，加入1l冰水和400ml DCM。有机相用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得220g(97％的理论产率)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝4.47(s，2H)，6.92(mc，1H)，7.01(mc，1H)，8.00(mc，1H)。
实施例41A
3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈
35.0g(715mmol)氰化钠溶于180ml水后冷却到5℃。于此温度下，加入含60.0g(255mmol)2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(实施例40A)的450ml乙醇溶液，搅拌反应混合物1小时。加入450ml水，10分钟后加入20g二氧化硅。所得混合物通过二氧化硅过滤，用硫酸酸化至pH值2-3，再次过滤混合物并用乙醇/水(1∶1)洗涤。用DCM萃取后除去溶剂，所得残余物经色谱法(洗脱剂：DCM/甲醇95∶5)提纯，获得33.5g(72％的理论产率)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝199(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝4.06(s，2H)，6.95(mc，1H)，7.06(mc，1H)，8.05(mc，1H)。
实施例42A
3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐
用实施例29A的方法，3.00g(16.6mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈(实施例41A)和2.44g(16.6mmol)4-氯苯硫醇反应，获得3.11g(52％的理论产率)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐。
LC/MS(方法A)：Rt＝5.1min.
MS(DCI)：m/z＝326(M+H)+。
实施例43A
3-氨基-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮
1.33g(3.67mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例42A)和0.36g(3.85mmol)苯胺在30ml乙酸中的混悬液加热到120℃过夜。真空除去挥发性成分，所得残余物用乙醚处理。沉淀物滤出后用乙醚洗涤，再溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，真空除去溶剂，获得667mg(66％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.64min.
MS(DCI)：m/z＝275(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.24(s，1H，taut.A)，5.30(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，8H)，9.06(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.21(s，1H，taut.B)。
实施例44A
N-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
1.60g(4.44mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例42A)和0.60g(4.64mmol)2，6-二氟苯胺在15ml乙酸中的混悬液加热至100℃过夜。真空除去挥发性成分，残余物溶于乙酸乙酯后用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，真空除去溶剂，所得残余物用乙醚处理后过滤，获得860mg(63％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.68min.
MS(DCI)：m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.05(s，1H，taut.A)，5.34(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，6H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.23(br.s，1H，taut.A)，13.25(s，1H，taut.B)。
实施例45A
N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.28g(8.18mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM后用盐酸水溶液萃取。加入氢氧化钠水溶液碱化水相，用DCM萃取两次。有机相收集后用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发溶剂。所得残余物用DCM/乙醚结晶，获得0.645g(32％的理论产率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.67min.
MS(DCI)：m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.79(s，3H，taut.B)，5.35(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.67-6.88(m，3H)，6.95-7.02(m，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.69(me，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.20(s，1H，taut.B)。
实施例46A
3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.07g(6.07mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例27A)和0.91g(7.28mmol)4-甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM后用石油醚沉淀。过滤沉淀物，获得1.12g(61％的理论产率)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.87min.
MS(DCI)：m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.78(s，3H，taut.B)，5.27(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.71(br.s，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)，8.75(s，1H，taut.A)，10.40(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
实施例47A
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.43g(8.18mmol)3-氯-4-甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，残余物经色谱法用二氧化硅(洗脱剂：DCM和DCM/甲醇20∶1)提纯。真空蒸发溶剂，所得残余物溶于DCM后用石油醚沉淀。过滤沉淀物，获得0.398g(18％的理论产率)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝4.01min.
MS(DCI)：m/z＝303(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.86(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.23(s，2H)，7.26-7.52(m，4H)，7.58-7.80(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
实施例48A
3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亚胺酰胺
300mg(1.10mmo1)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-丁酯盐酸盐(实施例37A)和195mg(1.10mmol)4-(三氟甲氧基)苯胺溶于1ml乙酸后加热至80℃ 40分钟。真空除去溶剂，所得粗产物依次用DCM、乙醚和石油醚处理。滤出沉淀物，加入乙酸乙酯。混合物用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤后真空除去溶剂，获得0.116g(33％的理论产率)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝3.48min.
MS(DCI)：m/z＝323(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.40(s，1H，taut.A)，5.48(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.29(s，1H)，7.32-7.46(m，4H)，7.61-7.79(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.50(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
实施例49A
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.18g(8.18mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物依次用DCM、乙醚和石油醚处理。滤出沉淀物，获得0.064g(3％的理论产率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝2.60min.
MS(DCI)：m/z＝287(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.84(s，3H)，5.29(s，lH，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.27(m，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.61-7.78(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A)，13.29(s，1H，taut.B)。
实施例50A
3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亚胺酰胺
400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和246mg(1.37mmol)4-(戊氧基)苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃ 2小时。真空除去溶剂。粗产物用乙醚处理，沉淀物滤出后用乙醚洗涤。所得沉淀物溶于乙酸乙酯后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物与环己烷一起搅拌后过滤，获得0.272g(60％的理论产率)3-氧代-N-[4-(戊氧基)-苯基]-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝4.64min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝0.90(t，3H)，1.23-1.50(m，4H)，1.61-1.83(m，2H)，3.96(t，2H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.72(br.s，1H)，6.90-7.06(m，2H)，7.08-7.24(m，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59-7.80(m，2H)，8.76(s，1H，taut.A)，11.64(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
实施例51A
N-(3，4-二甲氧基基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例27A)和1.05g(6.78mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物用乙醚处理，沉淀物滤出后用乙醚洗涤，获得0.982g(53％的理论产率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.48min.
MS(DCI)：m/z＝329(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.76(s，9H)，5.31(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.67-6.79(m，1H)，6.82(d，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.17(s，1H，taut.B)。
实施例52A
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(5.65mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.25g(8.18mmol)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物用DCM处理，沉淀物滤出后用DCM洗涤，获得0.542g(22％的理论产率)N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.84min.
MS(DCI)：m/z＝297(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.82(m，3H)，6.83-6.99(m，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.58-7.79(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
实施例53A
3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例26A)和0.52g(5.48mmol)苯胺溶于6ml干燥乙醇。该混合物回流48小时。真空除去溶剂，所得粗产物用DCM和乙醚处理，滤出沉淀物，获得0.118g(8％的理论产率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.83min.
MS(DCI)：m/z＝269(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.81(m，3H)，6.83-7.00(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.59-7.78(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
实施例54A
N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和277mg(1.37mmol)2-溴-4-甲氧基苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃ 2小时。真空除去溶剂。粗产物用乙醚处理，沉淀物滤出后用乙醚洗涤。所得残余物溶于乙酸乙酯后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。所得残余物与环己烷一起搅拌后滤出沉淀物，获得0.178g(34％的理论产率)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)：Rt＝3.00min.
MS(DCI)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.85(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.60-7.75(m，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.39(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
实施例55A
N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例26A)和0.62g(5.48mmol)4-氟苯胺溶于6ml干燥乙醇。该混合物回流48小时。真空除去溶剂，粗产物用DCM和乙醚处理。滤出沉淀物，获得0.131g(10％的理论产率)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)：Rt＝3.89min.
MS(ESI正离子)：m/z＝287(M+H)+。
实施例56A
N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺
用实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.29g(5.48mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。混合物回流24小时。真空除去溶剂，粗产物经色谱法通过二氧化硅用DCM和DCM/甲醇(20∶1)提纯。蒸发除去溶剂，所得残余物用乙酸乙酯和活性炭处理。过滤后真空除去溶剂，残余物溶于DCM后用50ml盐酸水溶液萃取。水相加入氢氧化钠水溶液碱化后用DCM萃取两次。有机相收集后用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，获得0.58g不纯产物，不再提纯待用。
LC/MS(方法A)：Rt＝2.98min.
MS(DCI)：m/z＝299(M+H)+。
实施例57A
N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例31A的方法制备标题化合物，将3.50g(10.2mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例29A)和2.22g(10.7mmol)4-溴-2，6-二氟苯胺溶于45ml乙酸。粗产物经柱色谱法(硅胶，洗脱剂DCM/甲醇50∶1)提纯，获得1.72g(46％的理论产率)标题化合物。
LC/MS(方法H)：Rt＝3.16min.
MS(DCI)：m/z＝371(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝5.22(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，7.00(br.s，1H)，7.20(me，2H)，7.62(me，2H)，7.75(me，2H)，8.68(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.5(s，1H，taut.B)。
实施例58A
2，6-二氟-4-甲氧基苯胺
向10g(56mmol)2，4，6-三氟硝基苯溶于250ml甲醇，滴加入3.36g(62mmol)甲醇钠溶于250ml甲醇的溶液。该溶液于室温下搅拌过夜，真空浓缩，残余物用水/盐酸水解后用乙酸乙酯萃取。于室温下，粗产物用含炭载钯(10％；275mg)在110ml甲醇中氢化过夜。滤出催化剂后浓缩滤液，经硅胶柱色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯，获得1.24g(14％的理论产率)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.66(s，3H)，4.60(br.s，2H)，6.55-6.70(m，2H)。
实施例59A
N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例31A的方法制备标题化合物，使用含1.00g(2.8mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例42A)和461mg(2.9mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，获得440mg(47％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.85min.
MS(ESI正离子)：m/z＝341(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.81(s，3H)，5.04(s，1H，taut.A)，5.31(s，1H，taut.B)，6.89(d，2H)，6.90-7.25(m，3H)，7.68-7.83(m，1H)，8.49(s，1H，taut.A)，10.2(br.s，1H，taut.A)，12.77(s，1H，taut.B)。
实施例60A
N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例31A的方法制备标题化合物，使用含1.06g(3.1mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例29A)和513mg(3.2mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的15ml乙酸，获得600mg(61％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.83min.
MS(ESI正离子)：m/z＝323(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)：δ＝3.81(s，3H)，5.15(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.89(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.60-7.90(m，2H)，8.44(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，12.90(s，1H，taut.B)。
实施例61A
2，6-二-氟-4-羟基苯胺
于0℃，含5.57g(0.081mol)亚硝酸钠的32ml水溶液缓慢加入到含7.2g(0.077mol)苯胺的半浓缩硫酸溶液(35ml，0.192mol)。于0℃下搅拌该混合物1小时，加入0.46g(7.7mmol)尿素(获得溶液A)。
10g(0.077mol)3，5-二氟苯酚溶于77ml 2N氢氧化钠中。该溶液冷却至5℃。上述溶液A缓慢加入(温度保持在5-10℃)。再加入氢氧化钠直至pH值为10。沉淀物经过滤收集后用水洗涤，然后于高度真空下干燥。于室温下，粗产物用含炭载钯(10％；2.0g)的200ml乙醇氢化过夜。滤出催化剂，滤液浓缩后经硅胶柱色谱法(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯1∶2)提纯，获得4.5g(40％的理论产率)标题化合物。
GC-MS(方法K)：Rt＝5.31min.
MS(CI)：m/z＝146(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.35(s，2H)，6.34(m，2H)，9.21(s，1H)。
实施例62A
N-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例31A的方法制备标题化合物，使用含113mg(0.33mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例29A)和50mg(0.3mmol)4-羟基-2，6-二氟苯胺的1ml乙酸，获得77mg(76％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.72min.
MS(ESI正离子)：m/z＝309(M+H)+。
实施例63A
(2E/Z)-3-[(2，6-二氯苯基)氨基]-3-(乙基硫基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮
氩气氛下，2.75g(25mmol)叔丁酸钾(potassium tert.-butylate)悬浮于25ml四氢呋喃中，溶液冷却到0℃。3.4g(25mmol)1-(4-氟苯基)乙酮溶于25ml四氢呋喃的溶液加入冷却溶液中。5.0g(25mmol)1，3-二氯-2-异硫氰酸苯溶于6.5ml四氢呋喃后滴加入该混合物。于0℃搅拌反应混合物45分钟。真空蒸发溶剂，残余物于氩气氛下溶于100ml丙酮中。于0℃，3.6g(26mmol)碳酸钾加入该溶液中。7.3g(47mmol)碘乙烷溶于10ml丙酮后滴加入该冷却反应混合物中，然后于室温搅拌2小时。过滤混合物，滤液真空蒸发至干，粗产物溶于乙酸乙酯。所得溶液用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥后过滤。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷1∶4)提纯，获得8.5g(94％的理论产率)标题化合物。
LC-MS(方法E)：Rt＝4.6min
MS(ESIpos)：m/z＝370.0(M+H)+。
实施例64A
1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基硫基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
氩气氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶于35ml四氢呋喃，于0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。搅拌该冷却反应混合物2小时。加入8.8g(24mmol)实施例63A化合物，混合物加热至回流16小时。该混合物冷却到室温后真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷1∶4)提纯，获得1.45g(14％的理论产率)标题化合物。
LC-MS(方法I)：Rt＝4.49min.
MS(ESIpos)：m/z＝422.0(M+H)+。
实施例65A
1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基亚硫酰基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
1.35g(3.2mmol)实施例64A化合物溶于9ml二氯甲烷和1ml甲醇中。缓慢加入0.75g(3.4mmol)m-氯过苯甲酸(77％)，于室温下搅拌混合物2.5小时。有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤后，经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。所得粗产物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷1∶4)提纯，获得0.96g(68％的理论产率)标题化合物。
LC-MS(方法E)：Rt＝3.45min.
MS(ESIpos)：m/z＝438.0(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)，2.91(m，1H)，3.39(m，1H)，6.78(d，1H)，7.05-7.40(m，3H)，7.45-7.60(m，2H+d，1H)，7.88(m，2H)。
实施例66A
(2E/Z)-3-苯氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮
用实施例63A的方法制备标题化合物，使用1.00g(5.8mmol)1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮、780mg(5.8mmol)异硫氰酸苯和1.84g(11.6mmol)碘乙烷，获得857mg(44％的理论产率)标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝4.34min
MS(ESIpos)：m/z＝336.0(M+H)+。
实施例67A
5-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例64A的方法制备标题化合物，使用860mg(1.96mmol)实施例66A化合物、170mg(2.4mmol)丙炔酸和320mg(2.4mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，获得327mg(42％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.83min.
MS(ESIpos)：m/z＝388.0(M+H)+。
实施例68A
1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3，3-二(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮
按照Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399介绍的改进方法合成化合物：
2g(12mmol)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酮和2.67g(24mmol)叔丁酸钾溶于200ml甲苯中。于0℃，滴加入0.91g(12mmol)二硫化碳，在冰浴中搅拌混合物15分钟。滴加入3.54g(25mmol，1.55ml)碘甲烷后，于0℃搅拌混合物3小时。用100ml甲苯稀释混合物后小心倒入冰水中。有机层分离后经硫酸镁干燥，过滤再真空浓缩。粗产物由甲苯/乙醚重结晶，过滤后用乙醚洗涤，获得2.6g(80％的理论产率)标题化合物
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.48(s，3H)，2.67(s，3H)，3.92(s，3H)，6.85(s，1H)，7.26-7.42(m，1H)，7.58-7.68(m，2H)。
实施例69A
(2E/Z)-3-苯氨基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮
按照Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96(1993)的改进方法合成化合物：
700mg(2.9mmol)实施例68A化合物和0.48g苯胺(5.14mmol)溶于25ml甲苯后回流24小时。有机相依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。所得粗产物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶5)提纯，获得0.224g(23％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝5.04min
MS(ESIpos)：m/z＝318.0(M+H)+。
实施例70A
5-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-6-(甲基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例64A的方法制备标题化合物，使用400mg(1.26mmol)实施例69A化合物、120mg(1.64mmol)丙炔酸和220mg(1.64mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，获得150mg(32％的理论产率)标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝2.97min
MS(ESIpos)：m/z＝370.0(M+H)+。
实施例71A
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
150mg(0.41mmol)实施例70A化合物溶于10ml乙醇中。加入140mg环丙基甲基胺(2.0mmol)和0.6ml三乙胺，于70℃搅拌混合物24小时。混合物冷却到室温后真空浓缩。所得粗产物经制备型HPLC(RP18-柱，洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得160mg(99％理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.53min
MS(ESIpos)：m/z＝393.0(M+H)+。
实施例72A
N-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺
用实施例31A的方法制备标题化合物，使用含1.0g(2.78mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例42A)和421mg(2.99mmol)4-羟基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，获得770mg(67％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝3.68min.
MS(ESI正离子)：m/z＝327(M+H)+。
以下实施例用上述实施例11A或31A的方法制备：
实施例128A
(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮
按照S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064方法的改进方法制备标题化合物：
氩气氛下，3.6g(32mmol)叔丁酸钾悬浮于32ml四氢呋喃中，溶液冷却到0℃。5.0g(32mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮溶于32ml四氢呋喃后加入该冷却溶液中。4.33g(32mmol)异硫氰酸苯溶于6.5ml四氢呋喃后滴加入该混合物。于0℃搅拌该反应混合物75分钟。真空浓缩溶剂。氩气氛下，残余物溶于140ml丙酮中。0℃下，4.7g(34mmol)碳酸钾加入该溶液中。9.8g(64mmol)碘乙烷溶于10ml丙酮后滴加入该冷却反应混合物，然后于室温下搅拌该混合物2小时。然后过滤混合物，滤液真空浓缩至干，粗产物溶于乙酸乙酯。该溶液用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤。溶剂蒸发后，所得残余物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂乙酸乙酯/环己烷1∶1)提纯，获得9.1g(59％的理论产率)(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法D)：Rt＝4.59min.
MS(ESIpos)：m/z＝320.0(M+H)+。
实施例129A
5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
氩气氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶于50ml四氢呋喃，于0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。搅拌该冷却反应混合物2小时后加入7.4g(18.5mmol)实施例128A化合物，然后加热该混合物至回流12小时。混合物冷却到室温，真空浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法用二氧化硅(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶1)提纯，获得2.7g(38％的理论产率)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)：Rt＝3.15min.
MS(ESIpos)：m/z＝372.0(M+H)+。
实施例130A
2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
300mg(0.83mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例46)溶于10ml丙酮，依次加入205mg(0.92mmol)2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯、460mg(3.33mmol)碳酸钾粉和250mg(1.67mmol)碘化钠。该混合物加热至回流24小时。然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，通过硫酸钠干燥后蒸发。所得固体残余物用乙醚洗涤，悬浮于甲醇中并搅拌，后过滤，获得235mg(47％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.81min.
MS(ESI正离子)：m/z＝504(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，9H)，3.35(m，2H)，4.07(t，2H)，5.72(d，1H)，6.95-7.18(m，3H)，7.22-7.44(m，2H)，7.45-7.74(m，4H)。
制备实施例：
实施例1
5-苯甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮
用实施例12A方法制备标题化合物，使用含170mg(0.61mmol)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮(实施例1A)、64mg(0.92mmol)丙炔酸和178mg(1.10mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，获得52mg(22％的理论产率)5-苯甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.01min.
LC/MS(方法A)：Rt：3.54min.
MS(ESIposive)：m/z＝331(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.10-3.42(m，8H)，3.49(t，2H)，3.64(t，2H)，4.28(t，2H)，5.72(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46-7.61(m，5H)，8.61(t，1H)。
实施例2
5-苯甲酰基-1-苄基-6-(苄基氨基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例12A的方法制备标题化合物，使用含200mg(0.58mmol)3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(实施例2A)、61mg(0.88mmol)丙炔酸和170mg(1.05mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，获得109mg(43％的理论产率)5-苯甲酰基-1-苄基-6-(苄基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：5.01min.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.33(d，2H)，5.46(s，2H)，5.80(d，1H)，6.89(m，2H)，7.13-7.50(m，14H)，9.33(t，1H)。
实施例3
6-苯氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例12A的方法制备标题化合物，使用含400mg(1.27mmol)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮(实施例3A)、134mg(1.91mmol)丙炔酸和371mg(2.29mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的20ml THF，获得125mg(26％的理论产率)6-苯氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.65min.
MS(ESI正离子)：m/z＝367(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝6.06(d，1H)，6.70(m，2H)，6.79-7.04(m，3H)，7.10-7.30(m，5H)，7.37-7.65(m，6H)，10.47(s，1H)。
实施例4
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例8A的方法制备标题化合物，使用150mg(0.46mmol，83％的纯度)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例13A)和195mg(2.32mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反应(反应时间3小时)。残余物用DCM/乙醚结晶，获得100mg(67％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.03min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.84(s，3H)，5.68(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.14(dd，2H)，7.25(d，2H)，7.43(d，1H)，7.44-7.56(m，5H)9.8(br.s，1H)。
实施例5
5-苯甲酰基-6-(环己基氨基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例8A的方法制备标题化合物，使用含100mg(0.41mmol)N-环己基-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例14A)和172mg(2.05mmol)丙炔酸甲酯的2ml甲醇，获得8.3mg(7％的理论产率)5-苯甲酰基-6-(环己基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.56min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝1.18-1.97(m，10H)，3.99(m，1H)，5.47(d，1H)，7.33(d，1H)，7.41-7.59(m，5H)，10.84(d，1H)，11.25(s，1H)。
实施例6
6-氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将150mg(0.63mmol)3-氧代-N，3-二苯基丙亚胺酰胺(实施例15A)和265mg(3.15mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得155mg(83％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.06min.
MS(ESI正离子)：m/z＝291(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.34(m，2H)，7.46(d，1H)，7.43-7.66(m，8H)，9.8(br.s，1H)。
实施例7
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将150mg(0.50mmol，85％的纯度)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例16A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得152mg(96％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)：Rt：2.58min.
MS(ESI正离子)：m/z＝309(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.69(d，1H)，7.2(br.s，1H)，7.40-7.57(m，10H)，10.0(br.s，1H)。
实施例8
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将175mg(0.55mmol)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例17A)和185.5mg(2.21mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得132mg(65％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.30min.
MS(DCI)：m/z＝388.0(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.69(d，1H)，7.34(d，2H)，7.41-7.60(m，7H)，7.80(d，2H)10.0(br.s，1H)。
实施例9
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将200mg(0.79mmol)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例18A)和266.6mg(3.17mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得147mg(60％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.19min.
MS(DCI)：m/z＝322.0(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.42(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.21(d，2H)，7.36-7.58(m，8H)，10.0(br.s，1H)。
实施例10
6-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将200mg(0.60mmol)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例11A)和200.1mg(2.39mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇(反应时间1.5小时)，获得120mg(52％的理论产率)6-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.36min.
MS(DCI)：m/z＝406.0(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.47(d，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.80(d，2H)，9.8(br.s，1H)。
实施例11
6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例10介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.91mmol)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例19A)和153mg(1.82mmol)丙炔酸甲酯溶于6ml甲醇，获得156mg(52％的理论产率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.13min.
MS(ESI正离子)：m/z＝327.2(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.61(m，9H)，9.8(br.s，1H)。
实施例12
6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(3.49mmol)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例20A)和587mg(6.99mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇，获得660mg(56％的理论产率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.17min.
MS(ESI正离子)：m/z＝339.0(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.12-7.27(m，4H)，7.29-7.38(m，2H)，7.45(d，1H)，7.52-7.59(m，2H)，10.0(br.s，1H)。
实施例13
5-苯甲酰基-6-(环丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
100mg(0.37mmol)5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(实施例8A)溶于2ml乙醇。29mg(0.40mmol)环丁胺加入该溶液后搅拌16小时。真空蒸发溶剂，残余物用PE/乙醚结晶，获得70mg(68％的理论产率)5-苯甲酰基-6-(环丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法A)：Rt：4.34min.
MS(ESIposive)：m/z＝283(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.07(m，2H)，2.39(m，2H)，3.42(s，3H)，4.26(m，1H)，5.72(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43-7.58(m，5H)，10.45(d，1H)。
实施例14
5-苯甲酰基-6-[(1-异丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
用实施例13介绍的方法制备标题化合物，将100mg(0.37mmol)5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(实施例8A)和46mg(0.40mmol)2，4-二甲基-3-戊胺溶于2ml乙醇。溶液回流20小时。粗产物经制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得60mg(50％的理论产率)5-苯甲酰基-6-[(1-异丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)：Rt：3.45min.
MS(ESI正离子)：m/z＝327(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(d，6H)，0.92(d，6H)，1.94(dsept，2H)，3.48(s，3H)，3.79(dt，1H)，5.73(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43-7.62(m，5H)，10.45(d，1H)。
实施例15
5-苯甲酰基-6-[(环己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮
100mg(0.41mmol)5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮(实施例12A)溶于1.5ml甲苯中。70mg(0.62mmol)环己基甲胺加入该溶液后加热至85℃ 6小时。真空蒸发溶剂，残余物经制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得30mg(24％的理论产率)5-苯甲酰基-6-[(环己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法B)：Rt：4.6min.
MS(ESI正离子)：m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.94-1.34(m，5H)，1.52-1.82(m，6H)，3.35(t，2H)，5.47(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.54(m，5H)，10.78(br.s，1H)，11.12(br.s，1H)。
实施例16
6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将150mg(0.48mmol)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例21A)和81mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反应完成后，加入乙醚，沉淀物过滤后经干燥，获得94mg(55％的理论产率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.28min.
MS(ESI正离子)：m/z＝357(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.84(s，3H)，5.70(d，1H)，7.00(br.s，1H)，7.14(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.38(dt，1H)，7.50(m，1H)，10.04(br.s，1H)。
实施例17
6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.80mmol，86％的纯度)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例22A)和134mg(1.59mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得96mg(37％的理论产率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.35min.
MS(ESI正离子)：m/z＝323(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(s，3H)，5.69(d，1H)，7.04-7.22(m，2H)，7.27-7.68(m，8H)，9.83(br.s，1H)。
实施例18
6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将150mg(0.57mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺(实施例23A)和96mg(1.15mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得99mg(56％的理论产率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.15min.
MS(ESI正离子)：m/z＝309(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.71(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.46(d，1H)，7.52-7.67(m，5H)，9.5(br.s，1H)。
实施例19
6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.81mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例24A)和135mg(1.61mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，获得172mg(59％的理论产率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.30min.
MS(ESI正离子)：m/z＝357(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.93(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，7.45(d，1H)，7.51-7.58(m，2H)，9.5(br.s，1H)。
实施例20
6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将500mg(1.39mmol，88％的纯度)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例25A)和234mg(2.78mmol)丙炔酸甲酯溶于5ml甲醇，获得130mg(25％的理论产率)6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.27min.
MS(ESI正离子)：m/z＝369(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，5.65(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.81(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.15(d，1H)，7.33(t，2H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，2H)，10.0(br.s，1H)。
实施例20-1和20-2
(-)-和(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
实施例20化合物经制备型手性HPLC(柱：KBD 6175，250mm×20mm；洗脱剂：异己烷/乙酸乙酯60∶40；温度：23℃；流速：ml/min；UV-监测：254nm)提纯折分为阻转异构体。
实施例20-1：
(-)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
保留时间：9.83min.
e.e.＝98.2％
[α]D20.5＝-30.6°(c＝0.665g/100ml DCM)
实施例20-2：
(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
保留时间：12.72min.
e.e.＞99％
[α]D20.5＝+25.5°(c＝0.66g/100ml DCM)
实施例21
6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，使200mg(0.63mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例30A)和158mg(1.88mmol)丙炔酸甲酯在2.5ml甲醇中反应。反应结束后，加入乙醚和环己烷，沉淀物过滤后干燥，获得163mg(71％的理论产率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)：Rt：2.52min.，m/z＝369(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.27-7.42(m，2H)，7.46(d，1H)，7.51-7.61(m，2H)，10.08(br.s，1H)。
实施例22
6-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，用745mg(2.55mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例31A)和653mg(7.65mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反应。3.5小时后反应完成，真空除去溶剂，粗产物经色谱法通过二氧化硅(洗脱剂：DCM/甲醇50∶1)提纯，获得380mg(43％的理论产率)6-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.28min.
MS(ESI正离子)：m/z＝345(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.74(d，1H)，6.85(br.s，1H)，7.33(t，2H)，7.41(t，2H)，7.55(d，1H)，7.61(mc，2H)，7.71(mc，1H)，9.5(br.s，1H)。
实施例23
6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，使用250mg(0.84mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例32A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反应。反应完成后，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得245mg(79％的理论产率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.19min.
MS(ESI正离子)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.83(s，6H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.19(m，4H)，7.47(m，3H)，9.78(br.s，1H)。
实施例24
6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，使用250mmg(0.93mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺(实施例33A)和235mg(2.80mmol)丙炔酸甲酯在4ml甲醇中反应。反应完成后，真空除去溶剂。残余物经制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得90mg(30％的理论产率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.13min.
MS(ESI正离子)：m/z＝321(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.80(s，3H)，5.70(d，1H)，6.94-7.16(m，3H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.71(m，7H)，10.05(br.s，1H)。
实施例25
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，使用400mg(1.49mmol)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例35A)和501mg(5.96mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反应。反应完成后，真空除去溶剂。残余物由甲醇/乙醚结晶，获得92mg(19％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)：Rt：0.34min.，m/z＝321(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.80(s，3H)，5.69(d，1H)，6.85-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.12(m，1H)，7.43-7.58(m，7H)，10.06(br.s，1H)。
实施例26
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，使用130mg(0.46mmol)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例36A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反应。反应完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物过滤后干燥，获得68mg(42％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.24min.
MS(ESI正离子)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝1.99(s，3H)，3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.0(br.s，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.36-7.62(m，6H)，10.04(br.s，1H)。
实施例27
6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将660mg(2.41mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例43A)和607mg(7.22mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇。回流过夜后反应完成。真空除去溶剂，粗产物用乙醚回流。沉淀物过滤后获得481mg(61％的理论产率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.70(d，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.50-7.40(m，4H)，10.0(br.s，1H)。
实施例28
6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将902mg(2.91mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例44A)和734mg(8.75mmol)丙炔酸甲酯溶于10ml甲醇。回流5小时后反应完成。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠洗涤。粗产物经制备型HPLC提纯，获得207mg(15％的理论产率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.76(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.24(mc，1H)，7.33-7.81(m，6H)，10.0(br.s，1H)。
实施例29
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.84mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例45A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反应完成后，真空除去溶剂，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得218mg(68％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：3.97min.
MS(ESI正离子)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.08(br.s，1H)。
实施例30
6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.83mmol)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例46A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反应完成后，加入乙醚和环己烷，沉淀物过滤后干燥，获得184mg(63％的理论产率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.12min.
MS(ESI正离子)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.13(d，3H)，7.25(d，2H)，7.39-7.49(m，2H)，10.10(br.s，1H)。
实施例31
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将200mg(0.61mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例47A)和154mg(1.83mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇。反应完成后，加入乙醚和PE，沉淀物过滤后干燥，获得158mg(73％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.29min.
MS(ESI正离子)：m/z＝355(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.94(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.58(m，7H)，10.09(br.s，1H)。
实施例32
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将93mg(0.29mmol)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亚胺酰胺(实施例48A)和73mg(0.87mmol)丙炔酸甲酯溶于1.5ml甲醇。反应完成后，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得34mg(31％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)：Rt：3.10min.，m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.40-7.65(m，10H)，10.09(br.s，1H)。
实施例33
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将45mg(0.14mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例49A)和37mg(0.43mmol)丙炔酸甲酯溶于0.5ml甲醇。反应完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物过滤后干燥，获得29mg(59％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.12min.
MS(ESI正离子)：m/z＝339(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.76(s，3H)，5.51(d，1H)，6.97(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13-7.42(m，8H)，9.87(br.s，1H)。
实施例34
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-羟基苯基)-2(1H)-吡啶酮
100mg(0.31mmol)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮(实施例4)溶于1ml 1，2-二氯乙烷后冷却至-78℃。向该溶液滴加入469mg(0.18ml，1.87mmol)三溴硼烷。反应混合物升温至室温，然后回流4小时。加入DCM和水。水相用DCM和乙酸乙酯萃取。合并的有机相通过硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂。所得粗产物经制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得55mg(58％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt：3.83min.
LC/MS(方法D)：Rt：2.28min.，m/z＝307(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.67(d，1H)，6.8(br.s，1H)，6.94(d，2H)，7.10(d，2H)，7.42(d，1H)，7.45-7.57(m，5H)，9.95(br.s，2H)。
实施例35
6-氨基-5-苯甲酰基-1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将150mg(0.46mmol)3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例50A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反应完成后，真空除去溶剂。加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得104mg(59％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.95min.
MS(ESI正离子)：m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝0.92(t，3H)，1.28-1.52(m，4H)，1.68-1.85(m，2H)，4.04(t，2H)，5.67(d，1H)，7.17(mc，4H)，7.0(br.s，1H)，7.42-7.59(m，6H)，10.10(br.s，1H)。
实施例36
6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将275mg(0.83mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例51A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反应完成后，真空除去溶剂。残余物溶于DCM，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得69mg(21％的理论产率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.06min.
LC/MS(方法D)：Rt：2.57min.，m/z＝381(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.00(d，1H)7.06-7.12(m，1H)，7.14(d，1H)，7.37-7.47(m，2H)，9.97(br.s，1H)。
实施例37
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将250mg(0.70mmol)N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例52A)和177mg(2.10mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反应完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物过滤后干燥，获得129mg(53％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.12min.
MS(ESI正离子)：m/z＝349(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝4.31(s，4H)，5.66(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.07(br.s，1H)。
实施例38
6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将100mg(0.32mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺(实施例53A)和81.8mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反应完成后，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得65mg(61％的理论产率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.02min.
MS(ESI正离子)：m/z＝321(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.83(s，3H)，5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，2H)，7.27-7.69(m，2H)，7.43-7.69(m，6H)，9.57(br.s，1H)。
实施例39
6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将130mg(0.34mmol)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例54A)和85mg(1.01mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反应完成后，加入乙醚，沉淀物过滤后干燥，获得80mg(58％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.38min.
MS(ESI正离子)：m/z＝399(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.64(m，9H)，10.04(br.s，1H)。
实施例40
6-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将114mg(0.39mmol)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例55A)和97.42mg(1.16mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反应。反应完成后，真空除去溶剂，粗产物经二氧化硅色谱法(洗脱剂：DCM)提纯，获得18mg(10％的理论产率)6-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.16min.
MS(ESI正离子)：m/z＝339(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.83(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.33-7.62(m，7H)，9.51(br.s，1H)。
实施例41
6-氨基-5-苯甲酰基-01-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将409mg(1.37mmol)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺(实施例56A)和346mg(4.11mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反应完成后，真空除去溶剂，粗产物经色谱法用二氧化硅(洗脱剂：DCM和DCM/甲醇50∶1)提纯，获得27mg(5％的理论产率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)：Rt：4.11min.
MS(ESI正离子)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，5.86(d，1H)，6.64-6.72(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.40-7.62(m，6H)，10.4(br.s，1H)。
实施例42
6-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将2.47g(6.64mmol)N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例57A)和1.68g(19.9mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇。回流4小时后，沉淀物滤出(位置异构体)后蒸发滤液。然后加入乙醚，再过滤收集沉淀物，获得0.67g(23％的理论产率)标题化合物。经色谱法(硅胶，DCM/甲醇100∶1洗脱剂)提纯后，由母液获得第二批化合物0.17g(6％的理论产率)。
HPLC(方法J)：Rt＝4.61min.
MS(ESI正离子)：m/z＝423(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.74(d，1H)，7.33(t，2H)，7.56(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.85(d，2H)，9.1(br.s，2H)。
实施例43
6-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
100mg(0.24mmol)6-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例42)溶于2ml脱气DMF中。依次加入72mg(0.71mmol)三乙胺、59mg(0.47mmol)三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)、5.3mg(0.02mmol)乙酸钯和21.6mg(0.07mmol)三-2-甲苯膦，混合物加热到120℃ 6小时。真空除去挥发性成分，残余物经制备型HPLC提纯，获得43.6mg(51％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.42min.
MS(ESI正离子)：m/z＝359(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.44(s，3H)，5.73(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.21-7.40(m，4H)，7.54(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.0(br.s，1H)。
实施例44
6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将200mg(0.59mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例59A)和148mg(1.76mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇。回流3小时后，过滤沉淀物，浓缩滤液，残余物用DCM和乙醚处理。抽吸收集沉淀物，获得64mg(26％的理论产率)标题化合物。制备型层色谱法(洗脱剂：DCM/甲醇100∶2)提纯后，由滤液再分离获得32mg(14％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.50min.
MS(ESI正离子)：m/z＝393(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.88(s，3H)，5.73(d，1H)，7.08(d，2H)，7.23(dt，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.57(mc，1H)，8.13(br.s，1H)，10.1(br.s，1H)。
实施例45
6-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将600mg(1.86mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例60A)和470mg(5.6mmol)丙炔酸甲酯溶于35ml甲醇。回流4小时后，沉淀物过滤后再经制备型HPLC(洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得160mg(23％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.48min.
MS(ESI正离子)：m/z＝374(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.88(s，3H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(m，2H)，7.53(d，1H)，7.59(m，2H)，8.13(br.s，1H)，9.90(br.s，1H)。
实施例46
6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
按照实施例4介绍的方法制备标题化合物，将1.14g(3.70mmol)N-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例62A)和933mg(11.1mmol)丙炔酸甲酯溶于30ml甲醇。回流4小时后，真空浓缩溶液，残余物溶于乙酸乙酯后用氢氧化钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干。残余物悬浮于甲醇中，过滤后干燥，获得500mg(35％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.28min.
MS(ESI正离子)：m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.72(d，1H)，6.71(d，2H)，7.33(m，2H)，7.51(d，1H)，7.59(m，2H)，10.20(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
实施例47
6-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
30mg(0.08mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例46)溶于2ml丙酮，加入15.9mg(0.09mmol)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和42.8mg(0.31mmol)碳酸钾。该混合物加热至回流15小时。然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，经硫酸钠干燥后蒸发。该粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脱剂：ACN/水)提纯，获得14mg(38％的理论产率)标题化合物。
LC/MS(方法F)：Rt＝2.65min.
MS(ESI正离子)：m/z＝374(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.59(t，4H)，4.20(t，2H)，5.72(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.08(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.7(br.s，1H)。
实施例48
{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯
50mg(0.13mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例46)和27.7mg(0.14mmol)溴乙酸叔丁酯溶于2ml丙酮后加入53.5mg(0.39mmol)碳酸钾。该混合物加热至回流1小时，加入乙酸乙酯和水，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm.，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脱剂：ACN/水)提纯，获得34mg(56％的理论产率)标题化合物。
LC/MS(方法I)：Rt＝4.32min.
MS(ESI正离子)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.50(s，9H)，4.83(s，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，8.3(br.s，1H)，9.5(br.s，1H)。
实施例49
{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸
30mg(0.06mmol){4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯(实施例48)溶于3ml DCM后加入444mg(3.89mmol)三氟乙酸。该混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂后加入乙醚两次，再次真空除去溶剂，获得25mg(95％的理论产率)标题化合物。
LC/MS(方法I)：Rt＝4.09min.
MS(ESI正离子)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.77(s，2H)，5.66(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.01(d，2H)，7.26(t，2H)，7.46(d，1H)，7.53(mc，2H)，9.6(br.s，1H)，13.15(br.s，1H)。
实施例50
6-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
360mg(82mmol)实施例65A化合物溶于3ml DMSO。加入过量氨(1.4ml 7N甲醇溶液)和0.3ml三乙胺，于90C在密封试管中搅拌该混合物2天。真空浓缩混合物，残余物经制备型HPLC(RP18-柱，洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得235mg(76％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.46min.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝5.93(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.42-7.72(m，5H+d，1H)。
实施例51
6-氨基-1-(2，6-二-氟-4-羟基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用实施例4介绍的方法制备标题化合物，将750mg(2.30mmol)N-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺(实施例72A)和580mg(6.90mmol)丙炔酸甲酯溶于10ml甲醇。回流4小时后，真空浓缩溶液，残余物溶于乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干。所得残余物悬浮于甲醇，过滤后干燥，获得250mg(28％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.25min.
MS(ESI正离子)：m/z＝379(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.72(d，1H)，6.72(d，2H)，7.15-7.45(m，3H)，7.56(q，1H)，8.05(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
根据上述实施例12的方法制备以下实施例：
下列实施例根据上述实施例50的方法制备：
按照已知标准方法由上述化合物(见“原料”栏)制备下列实施例：
实施例132
5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(实施例129A)溶于5ml乙醇中。加入0.4ml乙胺(2M THF溶液，0.8mmol)和0.070ml N-乙基-N，N-二异丙胺，于室温搅拌混合物3天。真空浓缩混合物，粗产物经制备型HPLC(RP18-柱，洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得21mg(43％的理论产率)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.07(t，3H)，2.45(m，2H)，5.81(d，1H)，6.91(m，1H)，6.99(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.46-7.58(m，2H+d，1H)，11.33(s，1H，NH)。
实施例133
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(实施例129A)溶于5ml乙醇中。加入60mg(0.8mmol)环丙基甲胺和0.070ml N-乙基-N，N-二异丙胺，混合物于室温下搅拌24小时。真空浓缩混合物，粗产物经制备型HPLC(RP18柱，洗脱剂：乙腈/水梯度)提纯，获得21mg(70％的理论产率)6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝0.037(m，2H)，0.52(m，2H)，0.91(m，1H)，2.24(m，2H)，5.82(d，1H)，6.91(m，1H)，7.00(m，1H)，7.18-7.62(m，6H+d，1H)，11.51(s，1H，NH)。
用上述实施例133的方法制备以下实施例：
实施例144
6-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
1.00g(2.78mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例46)溶于40ml丙酮溶液，依次加入424mg(3.05mmol)2-溴乙基甲基醚、1.53g(11.1mmol)粉状碳酸钾和832mg(5.55mmol)碘化钠。混合物加热至回流24小时。然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，通过硫酸钠干燥后蒸发。所得固体残余物用乙醚洗涤，于甲醇中悬浮后搅拌，过滤，获得630mg(53％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.38min.
MS(ESI正离子)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.34(s，3H)，3.69(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.08(m，2H)，7.33(t，2H)，7.47-7.68(m，3H)，9.1(br.s，1H)。
实施例145
6-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入18mg(0.132mmol)2-溴乙基甲基醚、73mg(0.528mmol)粉状碳酸钾和15mg(0.092mmol)碘化钾。混合物加热至回流24小时。过滤混悬液，所得固体残余物用丙酮洗涤，再真空浓缩滤液。粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脱剂：乙腈/水)提纯，获得3.6mg(6.2％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.44min.
MS(ESI正离子)：m/z＝437(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.34(s，3H)，3.70(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.20-7.60(m，4H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
实施例146
6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮
50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入21mg(0.145mmol)2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐、73mg(0.528mmol)粉状碳酸钾和15mg(0.092mmol)碘化钾。混合物加热至回流24小时。然后加入乙酸乙酯和水。有机相分离后，通过硫酸镁干燥再浓缩。粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-gel ODS-AQS-5/15μm；洗脱剂：乙腈/水)提纯，获得7.8mg(13.2％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.09min.
MS(ESI正离子)：m/z＝450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.24(s，6H)，2.68(m，2H)，4.17(m，2H)，5.72(d，1H)，7.06(m，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.00(br.s，1H)，10.00(br.s，1H)。
实施例147
6-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入27mg(0.145mmol)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、73mg(0.528mmol)粉状碳酸钾和15mg(0.092mmol)碘化钾。混合物加热至回流24小时。该混合物真空浓缩，加入乙酸乙酯和水。有机相分离后，硫酸镁干燥，浓缩。所得粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脱剂：乙腈/水)提纯，获得15.1mg(22.9％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.12min.
MS(ESI正离子)：m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.58(t，4H)，4.22(t，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
实施例148
6-氨基-5-(4-二氟苯甲酰基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮
100mg(0.278mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(实施例46)溶于5ml丙酮中，依次加入44mg(0.305mmol)2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐、156mg(1.11mmol)粉状碳酸钾和10mg(0.18mmol)碘化钾。混合物加热至回流24小时。混悬液真空浓缩，加入乙酸乙酯和水。有机相分离后，硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经制备型HPLC(柱：250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQS-5/15μm；洗脱剂：乙腈/水)提纯，获得62mg(51.8％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.01min.
MS(ESI正离子)：m/z＝432(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.26(s，6H)，2.71(m，2H)，4.18(m，2H)，5.72(d，1H)，7.07(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50-7.70(m，3H)，8.00(br.s，1H)，9.70(br.s，1H)。
按照已知标准方法由上述化合物(见“原料”栏下)制备以下实施例：
实施例155
2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙胺盐酸盐
200mg(0.40mmol)2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例130A)溶于3ml二噁烷中，加入5ml盐酸(4N的二噁烷溶液)。于室温搅拌混合物24小时。过滤沉淀物，固态产物用乙醚洗涤后真空干燥，获得110mg(55％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)：Rt＝4.00min.
MS(ESI正离子)：m/z＝404(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.25(m，2H)，4.33(t，2H)，4.48(br.s，3H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，7.45-7.68(m，2H+d，1H)，8.31(br.s，2H)。
A.关于药用组合物的操作实例
本发明化合物可如下所述转化为药用制剂：
片剂：
组分：
100mg实施例1化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
活性成分、乳糖和淀粉的混合物用含5％PVP(m/m)的水溶液制粒。干燥后，细粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机制片(片剂规格如上所述)。模制压力通常为15kN。
口服混悬液：
组分：
1000mg实施例1化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黄原胶，FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬液含一个剂量的100mg本发明化合物。
制备：
Rhodigel悬浮于乙醇后，向混悬液加入活性组分。加入水并搅拌。搅拌持续6小时直至Rhodigel完全膨胀。