5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物的制备方法 (一)技术领域
本发明涉及一种5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物的制备方法。
(二)背景技术
氟代哒嗪酮具有较高的抗惊厥、抑制血小板聚集、抗病毒、抗癌以及杀虫、调节植物生长等活性，许多哒嗪酮类化合物已经作为药物上市，并且氟代哒嗪酮与氟脲嘧啶是一个同分异构体，因而在医药和农药研究领域中受到了化学家的重视。
在本发明作出之前，将氟原子引入哒嗪环上的方法主要有熔融法、重氮化法、缩合法和卤素交换法。熔融法是化合物在熔融状态下进行，此时一般得到的是多氟代产物，选择性差，反应温度高，产物分离较难。重氮化法可以制备结构较为复杂的化合物，但是目前开展这方面研究的报道不多，工业化生产前景有待进一步研究。缩合法是由烃类氟代物进行环合反应制备氟代哒嗪酮类化合物的方法，但是受到了烃类氟代物合成的限制也难以推广应用。卤素交换法大部分是在非质子极性溶剂中进行的，并取得了良好的结果。
离子液体作为新兴的绿色化学溶剂，是完全由离子组成的液体化合物，通常是由烷基咪唑或烷基吡啶季铵阳离子与四氟硼酸和六氟磷酸及氯铝酸等酸根负离子组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发，不易燃易爆，对有机物和无机物有良好的溶解性，使反应可在均相进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收。离子液体还可催化加速化学反应的过程及提高反应的选择性，因此，利用离子液体进行传统工艺的改进是一种有应用前景的的绿色化学合成技术。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件易控，成本低，反应体系可循环使用的氟代哒嗪酮化合物的绿色化学合成方法。
本发明所述的5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物如式(I)所示。所述的制备方法按如下步骤进行：如式(II)所示的卤代哒嗪酮化合物与碱金属氟化物在离子液体中，于20℃～150℃下搅拌反应1～30小时，后处理得5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物。
其中，式(I)和(II)中R1为氢原子、C1～C6的烷基、苄基、取代苄基、取代苯基或取代萘基，优选为氢原子、苯基、苄基、卤代苄基、萘基或叔丁基；R2为氢原子或卤素原子，优选为氯或溴；X为氯、溴或碘；
所述的碱金属氟化物优选为氟化钾、氟化钠或氟化铯，最优选氟化钾。
所述的离子液体为如式(III)所示地3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子数为1～18的烷基，L为下列之一：BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的离子液体优选为3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，烷基为含碳原子数n＝1～18的烷基。更优选为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
上述的后处理可以是：将反应液用有机溶剂萃取后，经过纯化得产物5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物。
所述的反应温度优选为50℃～120℃，反应时间优选为2～10小时。
所述的卤代哒嗪酮与碱金属氟化物的摩尔比优选为1∶2～8，所述的离子液体用量优选为卤代哒嗪酮化合物质量的1～20倍。
本发明中所述的5-氟-3(2H)-哒嗪酮化合物优选按以下步骤制备：
将卤代哒嗪酮1毫摩尔，金属氟化物2～5毫摩尔，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐10毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在20℃～150℃反应1～20小时。反应结束后，冷却，后处理，将产物用熔点和质谱进行鉴定。
上述反应的反应式为：
所述的离子液体和反应氟化物在后处理后，可回收循环使用。
本发明所述的制备方法，制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小，是一种绿色化学合成技术。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 4-氯-5-氟-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮0.24克，(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.2克，收率89％。熔点145～146℃。MS(m/z)：224(M+)。
实施例2 4-溴-5-氟-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二溴-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮0.33克(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.25克，收率88％。熔点159～160℃。MS(m/z)：268(M+)。
实施例3 4-溴-5-氟-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮0.25克(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.15克，收率79％。熔点212～213℃。MS(m/z)：192(M+)。
实施例4利用回收离子液体，制备4-溴-5-氟-3(2H)-哒嗪酮
离子液体由实施例1回收而得，其它反应物及其用量和步骤同实施例1，得产物0.23克，收率84％。
实施例5 4-氯-5-氟-2-苄基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-苄基-3(2H)-哒嗪酮0.26克(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.22克，收率85％。熔点71～73℃。MS(m/z)：238(M+)。
实施例6 4-氯-5-氟-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮0.29克(1毫摩尔)，氟化钠0.21克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.25克，收率85％。MS(m/z)：274(M+)。
实施例7 4-氯-5-氟-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮0.2克(1毫摩尔)，氟化钠0.21克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.17克，收率85％。熔点52～54℃。MS(m/z)：204(M+)。
实施例8 4-氯-5-氟-2-(3′-溴-苄基)-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-(3′-溴-苄基)-3(2H)-哒嗪酮0.33克(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.27克，收率90％。熔点94～96℃。MS(m/z)：318(M+)。
实施例9 4-氯-5-氟-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮0.29克(1毫摩尔)，氟化钠0.13克(3毫摩尔)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐4毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在50℃反应20个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.25克，收率85％。
实施例10 4-氯-5-氟-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮0.2克(1毫摩尔)，氟化钠0.25克(6毫摩尔)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在120℃反应4.5个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.17克，收率85％。熔点52～54℃。
实施例11 4-氯-5-氟-2-(3′-溴-苄基)-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-(3′-溴-苄基)-3(2H)-哒嗪酮0.33克(1毫摩尔)，氟化钾0.29克(5毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐8毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在30℃反应25个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.27克，收率90％。熔点94～96℃。
实施例12 4-氯-5-氟-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮0.24克(1毫摩尔)，氟化钠0.21克(5毫摩尔)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐6毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应6个小时。反应结束后，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，回收离子液体，减压蒸馏萃取溶剂，用固定相为硅胶GF254的层析柱、乙酸乙酯与石油醚1∶1的混合物为洗脱液进行分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.2克，收率89％。熔点145～146℃。