β型晶体无水氨曲南的生产方法 【技术领域】
本发明涉及一种晶体无水β型(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑)[[顺-(2S,3S)-2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基]-氨基甲酰]亚甲基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸〖(Z)-2-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[trans-(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]-carbamoyl]methylene]amino]oxy]-2-methylpropionic acid〗(也被称为氨曲南)的生产方法。
背景技术
分子式I所示的氨曲南(Aztreonam)是一种人工合成的单环β-内酰胺类抗生素制剂(synthetic monocyclic beta-lactam antimicrobialagent),对革兰氏阴性微生物(gram-negative organism)具有抗菌活性。
分子式I
一些参考文献披露了氨曲南的制备技术,例如:美国专利文献4,775,670和5,194,604。目前已知氨曲南具有多形性(polymorphism),而且美国专利文献4,826,973已经报道了四种不同的氨曲南晶体结构形式,即a-,β-,γ-,δ-型。a-型是含水晶体(hydrated crystals),通常包含7-14%的水分,存储稳定性差。因此,应当将其转化成β-型,后者具备无水(anhydrous)、防潮(substantially non-hygroscopic)以及具有良好的流动性(possesses good flowability)、较小的表面积(low surface area)、更强的固态稳定性(enhanced solid state stability)等特征,更适于作为药用制剂。
美国专利文献第4,946,838号描述了β-型氨曲南的制备流程,即通过无水酒精(anhydrous alcohol)使a-型结晶(crystallization)。其中,a-型在55-60℃下可以溶解于甲醇和乙醇。在上述条件下,a-型会暂时溶解,之后再结晶(recrystallises),自然形成β-型氨曲南。上述流程不适合进行无菌生产(sterile preparation),因为氨曲南没有在无水酒精中(in solution)保持足够长时间,以进行无菌过滤(asepticfiltration)。
美国专利文献第4,946,838号介绍了另一种制备β-型氨曲南的方法。其中,a-型以三乙胺盐形式(triethylamine salt)溶解于无水乙醇(anhydrous ethanol),之后向其中加入无水氯化氢溶液(anhydroushydrogen chloride solution)就可以得到β-型氨曲南。虽然这种方法适于进行无菌过滤,但目标产物却被三乙胺盐酸盐(triethylaminehydrochloride)污染。
在美国专利文献第4,946,838号介绍的再一种生产程序中,在偶极非质子溶剂(aprotic solvent),例如乙腈(acetonitrile)中,加入粘结剂(silylating agent)对a-型进行处理,以获得氨曲南粘结衍生物(Aztreonam as silyl derivative)的溶液。在上述溶液中加入乙醇,β-型即被沉淀出来。这种方法的产量很低,同时在粘结过程(silylationstep)中,必须将a-型溶解。下面将要介绍的本发明的目的就是要解决这些问题。
【发明内容】
本发明涉及一种全新的生产流程,以制备高纯度、无菌晶体—无水β-型氨曲南。利用本发明,在无水乙醇(absolute ethanol)中配制a-型氨曲南溶液时就不再需要加入三乙胺或粘结剂,而且这样配制的溶液可以进行无菌过滤以生成无菌β-型氨曲南晶体。
值得关注的是,本发明可以使a-型在低温下溶解于无水乙醇。a-型氨曲南在-10-+15℃之间可以溶解于无水乙醇,当温度升高至50-55℃时,通过再结晶形成β-型晶体。如果温度停留在-10-+15℃,该溶液中氨曲南将不会再结晶。a-型氨曲南的这种不寻常的溶解性(solubility characteristic)至今未在文献中报告。但是,美国专利文献4,912,211号中的范例6对另一种抗生素(antibiotic)——头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)的类似溶解性进行了描述。上述a-型氨曲南溶液经碳处理后可以脱去颜色,也可以通过0.2微米的无菌过滤器以进行无菌制备(aseptic preparation)。
a-型氨曲南溶解于无水酒精,尤其是无水乙醇。温度范围是-10-+15℃,最佳温度是5-10℃。保持上述温度水平,分别应用活性碳(activated carbon)处理,净化滤器(clarification filter)和无菌滤器(sterile filter)过滤a-型氨曲南溶液以获得无菌溶液。之后,将无菌滤出液(sterile filtrate)的温度升至50-55℃,就会形成无水β-型氨曲南结晶。最后,上述产物还需经过真空过滤和干燥。通过这些程序制备地β-型氨曲南适于作为药用制剂(pharmaceutical agent),在与基础物质,例如L-精氨酸(L-arginine)混合后,可以通过静脉注射和肌肉注射方式用药(intravenous and intramuscular administration)。
同以前的技术相比较,本发明的主要有益效果在于能够简化生产过程。现有技术的生产流程需要额外的步骤,即必须加入三乙胺或粘结剂使a-型氨曲南溶解,从而进行无菌过滤。而在本发明的流程中,a-型氨曲南可以在低温下直接溶解于乙醇以获得一溶液,该溶液适合用来制备无菌β-型氨曲南。
通过下面描述的流程,可以完成由a-型氨曲南配制β-型氨曲南。
【附图说明】
【具体实施方式】
在8-10℃下,将a-型氨曲南(40g)加入预冷的无水乙醇中(2400ml),搅动30分钟以获得清亮液。仍在8-10℃下,以活性碳(1g)处理上述溶液15分钟。悬浮液(suspension)通过助滤剂(celite)加以过滤,剩余物质以乙醇(50ml)洗涤。之后,滤出液(filtrate)在2小时内被缓慢加热至50-55℃,并再结晶形成β-型氨曲南。加热的悬浮液被冷却至15-20℃,搅动1小时并再次过滤。上述晶体产物在真空中进行干燥,并最终形成33g终产物。利用IR谱(IR spectrum)、粉末X射线衍射模式(powder X-ray diffraction pattern)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry)来确认这一终产物就是β-型氨曲南。