4,4′5′－二叔丁基环己并－18－冠醚－6的改良纯化方法.pdf

本发明公开一种纯化预定的水不溶性提取剂的方法，所述提取剂存在于一种液相组合物中，该组合物另外含有一种或多种作为溶质溶解于有机稀释剂中的其它的提取剂、合成反应原料和反应副产物。使一种含离子化合物与该组合物混合，在该有机稀释剂相中形成提取剂/离子络合物，该络合物对新相比对所述第一指定相具有更大的亲合力。利用新相的亲合力将所述预定的提取剂/离子络合物从稀释剂中分离出来，优选不必回收该提取剂/离子络合物。将该提取剂/离子络合物分离为提取剂和离子。回收所述提取剂。提取剂的实例包括聚醚、冠醚、冠硫醚、杯芳烃、聚胺、穴状配体、卟啉等。

1.  一种从含有一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物的组合物中纯化预定的水不溶性提取剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供一种液相组合物，该组合物含有所述的预定提取剂和一种或多种另外的作为溶质溶解于一种有机稀释剂中的提取剂、合成反应原料和反应副产物；
(b)将一种含离子的化合物与所述组合物混合，形成一种提取剂/离子络合物和一种新相，所述提取剂/离子络合物对所述新相比对所述第一指定相具有更大的亲合力，其中如果所述离子也与可存在于所述组合物中的所述一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物形成另外的络合物，那么形成的任何这样的其它络合物对所述新相表现出的亲合力低于所述的预定提取剂/离子络合物对新相的亲合力；
(c)通过利用所述新相亲合力，从所述第一指定相中分离所述的预定提取剂/离子络合物；
(d)将所述分离的预定提取剂/离子络合物分离成提取剂和离子；并
(e)回收所述的预定提取剂。

2.  按照权利要求1的方法，其中所述预定提取剂选自大环聚醚、无环聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烃、穴状配体和卟啉。

3.  按照权利要求1的方法，其中所述有机稀释剂选自C₁-C₅醇、C₃-C₉酮、C₂-C₆醚、聚(C₂-C₆)醚、C₅-C₁₄直链烷烃、C₅-C₁₄支链烷烃、C₆-C₁₂芳族溶剂及其混合物。

4.  按照权利要求1的方法，其中所述含离子化合物包括选自以下的阳离子：铵离子、钾(I)离子、铷(I)离子、铯(I)离子、银(I)离子、铊(I)离子、钙(II)离子、锶(II)离子、钡(II)离子、镉(II)离子、铅(II)离子、汞(II)离子、钪(III)离子、钇(III)离子、镧(III)离子、镧系元素(III)离子、铋(III)离子及它们的混合物。

5.  按照权利要求1的方法，其中所述新相为一种固相或液相。

6.  按照权利要求1的方法，其中所述预定提取剂/离子络合物对固相比对所述稀释剂显示更大的亲合力。

7.  按照权利要求6的方法，其中所述的预定提取剂/离子络合物通过所述络合物的沉淀从所述稀释剂中分离出来。

8.  按照权利要求6的方法，其中所述提取剂/离子络合物通过所述络合物的直接沉淀从所述稀释剂中分离出来。

9.  按照权利要求1的方法，该方法包括在分离所述离子与预定提取剂之前，回收所述预定提取剂/离子络合物的另外的步骤。

10.  按照权利要求1的方法，其中所述有机稀释剂是不与水混溶的。

11.  按照权利要求10的方法，其中所述含离子的化合物与所述组合物在包含第二相的水的存在下混合。

12.  按照权利要求11的方法，其中所述的预定提取剂/离子络合物形成第三相。

13.  按照权利要求12的方法，其中所述第三相比水的密度大。

14.  按照权利要求1的方法，其中所述含离子的化合物作为固体与所述组合物混合。

15.  一种从组合物中纯化预定的水不溶性提取剂的方法，该组合物含有一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物，该方法包括以下步骤：
(a)提供一种液相组合物，该组合物含有所述的预定提取剂和一种或多种另外的作为溶质溶解于一种与水不混溶的有机稀释剂中的提取剂、合成反应原料和反应副产物；
(b)在水的存在下，使一种含离子的化合物与所述组合物混合，形成提取剂/离子络合物、水相和第三相，所述提取剂/离子络合物对所述第三相比对所述第一指定相具有更大的亲合力，其中如果所述离子也与所述一种或多种可存在于所述组合物中的另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物形成另外的络合物，那么形成的任何这样的其它络合物比所述的预定提取剂/离子络合物对所述新相显示更小的亲合力；
(c)利用所述第三相的亲合力，从所述稀释剂中分离所述的预定提取剂/离子络合物；
(d)将所述分离的预定提取剂/离子络合物分离为提取剂和离子；并
(e)回收所述的预定提取剂。

16.  按照权利要求15的方法，其中所述的预定提取剂选自大环聚醚、无环聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烃、穴状配体和卟啉。

17.  按照权利要求15的方法，其中所述有机稀释剂选自C₁-C₅醇、C₃-C₉酮、C₂-C₆醚、聚(C₂-C₆)醚、C₅-C₁₄直链烷烃、C₅-C₁₄支链烷烃、C₆-C₁₂芳族溶剂和它们的混合物。

18.  按照权利要求15的方法，其中所述含离子化合物包括选自以下的阳离子：铵离子、水合氢离子、钾(I)离子、铷(I)离子、铯(I)离子、银(I)离子、铊(I)离子、钙(II)离子、锶(II)离子、钡(II)离子、镉(II)离子、铅(II)离子、汞(II)离子、钪(III)离子、钇(III)离子、镧(III)离子、镧系元素(III)离子和铋(III)离子及它们的混合物。

19.  按照权利要求15的方法，该方法包括在分离所述离子和预定提取剂之前回收所述第三相的另外的步骤，该第三相含有所述提取剂/离子络合物。

20.  按照权利要求15的方法，其中所述提取剂为大环聚醚。

21.  按照权利要求15的方法，其中所述新相比水的密度大。

22.  按照权利要求15的方法，其中所述含离子化合物在与所述组合物混合时可溶解于水中。

23.  按照权利要求15的方法，其中在所述混合期间存在的所述水含有大约0.5到6摩尔的酸。

24.  一种从组合物中纯化预定的水不溶性大环聚醚提取剂的方法，该组合物含有一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物，该方法包括以下步骤：
(a)提供一种液相组合物，该组合物含有所述大环聚醚提取剂和一种或多种另外的作为溶质溶解于一种与水不混溶的有机稀释剂中的提取剂、合成反应原料和反应副产物；
(b)使所述组合物与含有溶解的含锶(II)离子的化合物和约0.5到6摩尔的酸的水混合，形成大环聚醚/离子络合物、水相和第三相，所述大环聚醚/离子络合物对所述第三相比对所述第一指定相具有更大的亲合力，其中如果所述离子也与所述一种或多种可存在于所述组合物中的另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物形成另外的络合物，那么形成的任何这样的其它络合物比所述大环聚醚/离子络合物对所述新相显示更小的亲合力；
(c)利用所述第三相的亲合力，从所述稀释剂中分离出所述大环聚醚提取剂/离子络合物；
(d)将所述分离的预定提取剂/离子络合物分离为大环聚醚提取剂和离子；并
(e)回收所述大环聚醚提取剂。

25.  按照权利要求24的方法，其中所述与水不混溶的有机稀释剂为C₆-C₁₂直链、支链或环状烷烃或C₆-C₉芳族溶剂。

26.  按照权利要求24的方法，其中在所述混合期间存在的所述水含有大约3到5摩尔的酸。

27.  按照权利要求26的方法，其中所述酸为盐酸、高氯酸或硝酸。

28.  按照权利要求24的方法，其中所述大环聚醚为一种双环取代的大环聚醚。

29.  按照权利要求28的方法，其中所述双环取代的大环聚醚为二-(C₁-C₆-烷基-取代的)苯并-18-冠醚-6或二-(C₁-C₆-烷基-取代的)环己并-18-冠醚-6。

30.  按照权利要求24的方法，其中有机稀释剂的密度小于水的密度。

4，4′(5′)-二叔丁基环己并-18-冠醚-6的改良纯化方法
相关申请的交叉参考
本文为2001年11月15日提交的临时申请顺序号60/335,991的部分继续申请。
背景领域
提取剂基质如大环冠醚(包括它们的氮和硫取代的类似物)、卟啉、穴状配体、杯芳烃等的合成经常得到所需的(预先确定的)大环提取剂分子和非环状的原料和/或部分反应产物的混合物。除了存在这些合成反应的副产物之外，也可能存在预定的大环提取剂的不同的立体化学构象(如锥形、部分锥形、杯[4]芳烃的1，2-选择的和1，3-选择的构象)，对于特定的应用经常要求纯化以便分离最需要的立体异构体。
冠醚4，4′(5′)-二叔丁基环己并(di-t-bytylcyclohexano)-18-冠-6(DtBuCH18C6，图1)是从酸性溶液中除去Sr²⁺和Pb²⁺的高选择性提取剂的实例，过去十年来为了从酸性核废物中移去高放射性的⁹⁰Sr裂变产物，一直在基于溶剂提取的分离中使用它[Horwitz等，Solvent Extr.Ion Exch.(1990)，8，557-572；Horwitz等，Solvent Extr.Ion Exch.(1991)，9，1-25；Horwitz等，美国专利5,100,585(1992)；Horwitz等，美国专利5,344,623(1994)；Law等，INEEL/EXT-97-00832；Idaho NationalEngineering Laboratory；Idaho Falls，ID，1997，Wood等，INEEL/CON-97-01431；Idaho National Environmental and Engineering Laboratory；Idaho Falls，ID，1998；和Horwitz等，Metal-Ion Separation andPreconcentration：Progress and Opportunities；Bond等，编辑.；AmericanChemical Society：Washington，DC，1999；716卷，20-50页]，并且在基于提取层析树脂的分离中，对在陆地、水上及生物测定样本中的Sr²⁺的分析[Horwitz等，Anal.Chem.(1991)，63：522-525；Horwitz等，SolventExtr.Ion.Exch.(1992)，10：313-336；Horwitz等，美国专利号5,110,474，(1992)；Horwitz等，美国专利号5,346,618，(1994)；和Dietz等，Metal-Ion Separation and Preconcentration：Progress and Opportunities；Bond等，编辑；American Chemical Society：Washington，DC，(1999)；716卷，234-250页]及对Pb²⁺的分析[Horwitz等，Solvent Extr.Ion.Exch.(1992)，10：313-336]中一直使用所述冠醚。
所述DtBuCH18C6分子理论上可具有128种不同的异构形式；但是，对于两种叔丁基-取代的区域异构体(即4，4′和4，5′)的各自的20个非对映异构体仅产生40种对称性非退化性异构体(nondegenerateisomers)。由于叔丁基环己基取代基的构象差异(即顺-同(syn)-顺，顺-反-顺等)，DtBuCH18C6的每种不同的立体异构体可展示不同的阳离子络合强度。[Izatt等，Chem.Rev.(1991)91：1721-2085；Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest National Laboratory；Richland，WA，(1996)and Hay，InMetal-Ion Separation and Preconcentration：Progressand Opportunities；Bond等，编辑；American Chemical Society：Washington，DC，(1999)；716卷：102-113页]。明确地说，由于叔丁基环己基取代基造成的空间位的约束，严重地扭曲了氧供体的排列，和/或使阳离子络合物难于预构成(阳离子络合需要以热力学上的消耗进行构象重排)，因此所述顺/反和交叉环的顺/反构象差异可使阳离子的提取减小。
如上所提，由于可用DtBuCH18C6从酸性核废物中移除⁹⁰Sr，一直进行分子模型计算以确定40种不同异构体的那一种能最有效地从HNO₃中提取Sr²⁺。[Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest NationalLaboratory；Richland，WA，(1996)和Hay，InMetal-Ion Separation andPreconcentration：Progress and Opportunities；Bond等编辑；AmericanChemical Society：Washington，DC，(1999)716卷：102-113]。图1中所示的两种异构体，分子机制计算已经预言4(z)，4′(z)-顺-同-顺-DtBuCH18C6能与Sr²⁺构成热力学上最稳定的络合物，而预言4(z)，5′(e)-顺-反-顺-DtBuCH18C6能形成最不稳定的络合物。
构象的预构成主要源于这类化合物中的立体异构体而不是区域异构体，构象的预构成对Sr²⁺(D_Sr)的预定分配率的影响是十分显著的：4(z)，4′(z)-顺-同-顺-DtBuCH18C6的D_Sr≈10而4(z)，5′(e)-顺-反-顺-DtBuCH18C6的D_Sr≈0.022(在1-辛醇和1M HNO₃中的0.1M溶液)。[Hay等，RL3-6-C3-31；Pacific Northwest National Laboratory；Richland，WA，(1996)和Hay，InMetal-Ion Separation andPreconcentration：Progress and Opportunities；Bond等编辑；AmericanChemical Society：Washington，DC，(1999)716卷：102-113]。这些计算清楚说明了立体异构体对使用基于二环己并-18-冠-6(DCH18C6)提取剂进行的特定分离的效率影响的这一显著作用，并且也指出需要纯化的方法，使那些具有最有效的Sr²⁺提取特性的异构体分离或浓缩。
DtBuCH18C6的前体二叔丁基苯并-18-冠-6(DtBuB18C6，图2)的催化氢化导致合成副产物的形成，大多数经常遇到的副产物显示于图2中。可以推测DtBuB18C6的催化氢化以分段的方式发生，首先产生4-叔丁基苯并-4′(5′)-叔丁基环己并-18-冠-6[(tBuB)(tBuCH)18C6]，最后产生DtBuCH18C6，见图2的左边列中所示。根据氢化条件[Gula等，美国专利第5,478,953(1995)号]和不同种类的铑(Rh)催化剂的活性，环开裂反应可产生多种非环状分子，在图2的右栏描述了几种可能性。
对提取剂分子(如DtBuCH18C6)的纯化和那些预测是最有效的Sr²⁺提取剂(即4(z)，4′(z)-顺-同-顺-DtBuCH18C6)地立体异构体的分离的继续研究，已经提供了从各种含芳基的欠氢化的(under-hydrogenation)产物、环裂解产物和其它无活性的立体异构体中纯化预定的提取剂(如DtBuCH18C6的立体异构体)的几种策略。以下公开描述了两种基于沉淀的方法和一种利用溶剂提取形成第三相的通用方法，该方法可用于纯化不纯的样品并且也用于富集所需异构体中的样品；后一种方法能满足对商业应用重要的几个成功标准。
发明简述
本发明涉及预定的水不溶性提取剂的纯化方法，所述提取剂可与一种或多种其它提取剂、原料或反应产物并存。因此，本发明一方面提供从含有一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物的组合物中纯化预定的水不溶性提取剂的方法；即所述组合物可含有一种或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物的每一种。所述方法提供一种液相组合物，该组合物含有预定的提取剂和一种或多种另外的作为溶质溶解于一种有机稀释剂中的提取剂、合成反应原料和反应副产物。将一种含离子的化合物(如一种金属盐)与该组合物混合，在该有机稀释剂相中形成预定的提取剂/离子络合物，该提取剂/离子络合物对新相比对第一指定相(first-named phase)具有更大的亲合力。通过使用新相的亲合力，将所述预定的提取剂/离子络合物与稀释剂分离，优选回收提取剂/离子络合物(尽管不是必须的)。将所述预定的提取剂/离子络合物分离成为提取剂和离子。回收预定的提取剂。
预定提取剂的实例包括大环的或无环聚醚、聚胺、聚硫醚、杯芳烃、穴状配体和卟啉。有机稀释剂的实例包括C₁-C₅醇、C₃-C₉酮、C₂-C₆醚、聚(C₂-C₆)醚、C₅-C₁₄直链烷烃、C₅-C₁₄支链烷烃、C₆-C₁₂芳族溶剂和一种或多种此类稀释剂的混合物。含离子的化合物的实例包括阳离子如铵离子、钾(I)离子、铷(I)离子、铯(I)离子、银(I)离子、铊(I)离子、钙(II)离子、锶(II)离子、钡(II)离子、镉(II)离子、铅(II)离子、汞(II)离子、钪(III)离子、钇(III)离子、镧(III)离子、镧系元素(III)离子(即Ce-Lu)和铋(III)离子。含离子的化合物的实例包括选自以下的阴离子：硝酸根、亚硝酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、氯化物、溴化物、碘化物(卤化物)。
在某些方面，所述提取剂/离子络合物对新相具有更大的亲合力，该新相为固相，然而在其它方面，所述提取剂/离子络合物对另一个液相比对含有稀释剂的相具有更大的亲合力。所述提取剂/离子络合物优选对溶剂提取剂第三相呈现更大的亲合力，所述第三相通过使所述化合物的水溶液与一种与水不易混合的有机稀释剂相混合形成。
本发明具有几个优点和优势。
本发明的一个优点为第三相形成是纯化DtBuCH18C6的一个强力的纯化方法，该方法对于不同批次的、以不同浓度含有不同杂质的DtBuCH18C6是有效的。
通过形成第三相的提取纯化方法的一个优势在于在纯度和通过其应用获得的产量之间能达成平衡，同时在实验室用不到4小时的工作能提供D_Sr大于3.5的产物。
本发明的另一个优势为所设计的方法所用的实验化学物品，不要求特殊的实验室设备，并且可由训练有素的技术人员操作进行。
本发明的另一个优势为涉及经第三相形成的纯化方法的几个变量(即有机稀释剂、水相酸度和提取的溶质)可以很容易地调节，以便提供高产量的所需纯度的提取剂。
对熟练技术人员而言，通过以下公开内容可明显看出其它的优点和优势。
附图简述
附图形成本公开的一部分内容
图1为二叔丁基环己并-18-冠-6(图1A)和其40种不同异构体中的两种(图1B和1C)的通用代表式；
图2显示在DtBuB18C6催化氢化产生DtBuCH18C6中最经常遇见的六种分子的结构式。对于每个分子，还报道了其适宜的化学名称、本文中使用的缩写名称和在反相液相层析-质谱(RPLC-MS)图中的保留时间(RT)；
图3在四个小图(panels)中显示了未处理的批号492的DtBuCH18C6提取剂的层析结果图(图3A)，以及来自制备-规模TLC(PTLC)研究中的三个样品的层析结果，在所述分离中其R_f值分别为0.65、0.54和0.42，分别对应于图3B、3C和3D的物质；
图4在四个小图中显示了批号589的DtBuB18C6提取剂的典型的催化氢化产生(tBuB)(tBuCH)18C6，并且最后产生DtBuCH18C6的整个过程的进展的RPLC-MS结果图，分别在图4A、4B、4C和4D中显示了催化氢化后1、2、18和42小时的结果；
图5在三个小图中显示了三批DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图(#527在图5A中；#574在图5B中，#585在图5C中)，显示了该提取剂和在所述研究工作中遇见的杂质的大约的洗脱时间。
图6在两个小图中显示了批号512的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，显示了未纯化的提取剂存在的物质和它们的大约的洗脱时间(图6A)，按照本文所述的通过从甘醇二甲醚中沉淀的SrCl₂络合物纯化的该提取剂的类似的色谱图(图6B)；
图7在两个小图(图7A和7B)中显示了按照图6讨论通过SrCl₂络合物沉淀纯化的批号527的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图；
图8在三个小图中显示了具有2.5的D_Sr值的批号574DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图(图8A)、通过从甲苯中用SrCl₂沉淀纯化的具有4.3的D_Sr值的DtBuCH18C6的RPLC-MS色谱图(图8C)，以及在沉淀后甲苯悬浮层(图8B)的RPLC-MS色谱；
图9在两个小图中显示了批号585的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱，显示了未纯化的提取剂存在的物质和它们的大约洗脱时间(图9A)以及通过用甲基叔丁基醚从异丙醇中沉淀所述的DtBuCH18C6/SrCl₂络合物而纯化的该提取剂的类似的色谱图(图9B)；
图10在三个小图中显示了批号512的DtBuCH18C6提取剂作为未纯化的提取剂在甲苯中的RPLC-MS色谱(图10A)，用作为稀释剂的甲苯和含有在3.0M HCl中的SrCl₂的水溶液相形成的重第三相的RPLC-MS色谱图(图10C)以及也形成的甲苯的轻有机相的RPLC-MS色谱图(图10B)；
图11在三个小图中显示了按图10中所述通过第三相形成而纯化的批号527的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，其中未处理的提取剂(图11A)显示2.5的D_Sr值，而用第三相形成纯化的提取剂(图11C)显示4.6的D_Sr值；
图12在三个小图中显示了按照图10讨论的批号512的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，其中未处理的提取剂(图12A)通过用甲苯(图12B)和正庚烷(图12C)形成的第三相纯化，分别得到30.2％和38.9％的产量；
图13在三个小图中显示了按照图10讨论的批号527的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，其中未处理的提取剂(图13A)通过用甲苯(图13B)和正庚烷(图13C)形成的第三相纯化，分别得到32.9％和39.1％的产量；
图14在三个小图中显示了按照图10讨论的批号585的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，其中未处理的提取剂(图14A)通过用甲苯(图14B)和正庚烷(图14C)和正十二烷(图14D)形成的第三相纯化，分别得到32.6(±2)％、52(±7)％和70.5％的产量；
图15在四个小图中显示了批号585未处理的DtBuCH18C6提取剂(D_Sr＝3.0；图15A)和通过第三相形成纯化的提取剂的RPLC-MS色谱，显示了HCl浓度的影响，使用甲苯作为稀释剂和含有在HCl中的SrCl₂水溶液相进行纯化，HCl浓度分别为3.0M(D_Sr＝3.8，32.6±2％回收率；图15B)、4.5M(D_Sr＝3.6，69±1％回收率；图15C)和6.0M(D_Sr＝3.3，＞100％回收率；图15D)；
图16在四个小图中基本上与图15类似，但使用批号585的DtBuCH18C6提取剂，并使用正庚烷作为稀释剂，其中图16A显示未处理的物料，图16B显示在3.0M HCl中的纯化(52±7％回收率)，图16C显示在4.5M HCl中的纯化(96.2％回收率)，图16D显示在6.0M HCl中的纯化(＞100％回收率)；
图17的四个小图基本上类似于图16，只是使用批号590-2的DtBuCH18C6提取剂，其中在图17A中显示了未处理的物料，图17B显示在3.0M HCl中的纯化(33.5％回收率)、图17C显示在4.5M HCl中的纯化(54.1％回收率)，图17D显示在6.0M HCl中的纯化(＞100％回收率)；
图18在五个小图中显示了批号585的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱图，分别为未纯化的提取剂(图18A)，在4.5M HCl存在下不加金属离子采用正庚烷作为稀释剂形成第三相获得的物质(图18B)、或在4.5M HCl中用KCl(＞100％；图18C)、SrCl₂(96.2％；图18D)和LaCl₃(＞100％；图18E)的0.9M金属氯化物中用正庚烷作为稀释剂形成第三相获得的物质；
图19在四个小图中显示了批号585的DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱，阐述了通过使用正庚烷稀释剂和4.5M HCl中的SrCl₂形成第三相而反复纯化未处理的提取剂(图19A)的影响，提供89.3％(图19B)、95.4％(图19C)和100％(图19D)的产率；
图20为一张纯化100g以上质量的DtBuCH18C6的最优化流程图；
图21在四个小图中显示了在通过用正庚烷作为稀释剂和在4.5MHCl中的1.25M SrCl₂作为水溶液相形成第三相进行纯化前(图21A)和纯化后批号592 DtBuCH18C6提取剂的RPLC-MS色谱。80克DtBuCH18C6样品在通过第三相形成纯化后，结果显示为2克纯化品(59.3％回收率；图21B)，轻有机相(图21C)和重有机相(91.9％回收率；D_Sr＝4.6；图21D)的色谱图。
发明详述
本发明意欲提供一种预定的水不溶性提取剂的纯化方法，该提取剂可与一种或多种其它提取剂、原料和反应产物并存。本发明使用一般计划的预定提取剂从一种水溶液组合物中提取预定的离子，如同从酸性溶液中提取出放射性同位素一样。
本发明一方面设计一种从含有一或多种另外的提取剂、合成反应原料和反应副产物的组合物中纯化预定的水不溶性提取剂的方法。根据该方法，可以提供一种液相组合物，该组合物含有预定的提取剂和一或多种另外的作为溶质溶解于一种有机稀释剂中的提取剂、合成反应原料和反应副产物。将一种含离子的化合物与该组合物混合，在该有机稀释剂相中形成提取剂/离子络合物，该提取剂/离子络合物对新相具有比对第一指定相更大的亲合力。如果该离子也与可能存在于所述组合物中的另外的一种或多种提取剂、合成反应原料和反应副产物形成另外的络合物，这些形成的另外络合物与预定的提取剂/离子络合物相比，对第二相呈现更小的亲合力。通过应用这种新相亲和力，将预定的提取剂/离子络合物从稀释剂中分离出来。在包括或不包括回收预定提取剂/离子络合物的这一分离步骤下，将预定的提取剂/离子络合物分离为提取剂和含离子的化合物，回收预定的提取剂。
示范性的预定提取剂包括大环的(图1和2)或无环聚醚(图2)、环状的聚胺(此后显示)、环状聚硫醚(此后显示)、杯芳烃(此后显示)、穴状配体(此后显示)和卟啉。
示范性的大环聚醚包括冠醚，如那些已知的15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7等。优选双环取代的大环聚醚，如二苯并-18-冠-6和二环己并-18-冠-6。还更优选二-C₁-C₆烷基取代的双环取代的大环醚类。4，4′(5′)-二叔丁基环己并-18-冠-6(DtBuCH18C6)可存在几种立体异构体形式(其中的两种显示于图1中)，是特别优选的提取剂，在此用作示例。图2左边的化合物说明其它环取代的大环醚提取剂，尤其是那些在含有作为纯化预定提取剂的DtBuCH18C6的组合物中可能存在的杂质。低-和多聚(乙烯氧化物)和聚(丙烯氧化物)作为未取代的和C₁-C₆-烃基-取代的无环聚醚提取剂的实例，而显示于图2右边的几个化合物作为环-取代的无环聚醚的实例。

    六氮杂-18-冠-6                                  1，10-二硫杂-18-冠-6

    穴状配体                                        杯芳烃
除了杯芳烃以外，对所有的化合物而言R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶取代基可以相同或不同并且选自以下基团：氢(H)、C₁-C₁₀正或支链的烃基、C₅-C₈环烃基、C₁-C₆正或支链的烃基-取代的环烃基(如叔丁基环己基)、芳香基团和C₁-C₆正或支链的烃基-取代的芳香基团，如叔丁基苯基。
对杯芳烃而言，R¹、R²、R³和R⁴取代基基团可以相同或不同，并可选自以下基团：氢(H)、C₁-C₁₀正或支链的烃基、醚、聚醚、聚胺、聚硫醚、羟基、羧基、磺酰基或磷酰基。R³和R⁴取代基最普通，优选为氢或甲基。下标n和m的和(m+n)可为4到8。最普遍n+m＝4、6或8。在可能的组合中，n+m+n+m(即交替)最为重要，尽管可以制备n+n+m+m(即，数据(blocks)例如n＝2和m＝2)。具有n+m＝5或7的单数环很少遇见。单数环一般为“合成反应副产物”，通过第三相形成从其中纯化杯[4]芳烃(即n+m+n+m＝4)或杯[6]芳烃。
在此使用的作为一个常规术语的单词“烃基”包括仅含有碳和氢的直链或支链的脂肪族以及脂环族基团。因此包括烷基、链烯基和炔基，虽然严格地说，芳烃(如苯基和萘基)也是烃基，但此处作为芳基基团同以下讨论一致。列举以下具体脂肪烃取代基基团，它们是C₁-C₄烷基、甲基或十二碳烯基。示范性的烃基含有1到约12个碳原子的链，并优选1到10个碳原子的链。
特别优选的烃基基团为烷基基团。因而，通过将本文中所列举的任意取代基中的“烃基”用“烷基”代替，可列举一种概括的而且更优选的取代基。
烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、正庚基、辛基等。适宜的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。相应的醚或烷氧基基团含有连接了一个氧原子的以上烷基基团，该氧原子也连接到阳离子环上。
有机稀释剂的实例包括C₁-C₅醇、C₃-C₉酮、C₂-C₆醚、聚(C₂-C₆)醚、C₅-C₁₄直链、支链或环状烷烃和C₆-C₁₂芳族溶剂。这些溶剂对普通技术人员而言是众所周知的，可以从众所周知的手册、目录等中选择。特别优选的有机稀释剂的实例包括异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甘醇二甲基醚(glyme)、正庚烷和甲苯。特别优选的稀释剂为C₆-C₁₂直链、支链和环状烷烃及C₆-C₉芳族溶剂，如分别为己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷、异辛烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、2，2，3-三甲基戊烷、2，2，4-三甲基戊烷、2，2，5-三甲基己烷、环己烷、环庚烷、甲基环己烷、乙基环己烷以及苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、1，3，5-三甲基苯和二甲苯。在许多纯化中使用水的情况下，优选所述的有机稀释剂与水不易混合，更优选溶解度小于水体积的约2％。
含离子的化合物含有阳离子和阴离子。阴离子的和不带电荷的提取剂通常与阳离子形成络合物，而阳离子的提取剂通常与阴离子形成络合物，尽管一些含胺的提取剂在适宜的pH值下也可提取阳离子。
存在于含离子化合物中的设计的阳离子实例包括单价、二价和三价阳离子。阳离子实例包括铵离子、钾(I)离子、铷(I)离子、铯(I)离子、银(I)离子、铊(I)离子、钙(II)离子、锶(II)离子、钡(II)离子、镉(II)离子、铅(II)离子、汞(II)离子、钪(III)离子、钇(III)离子、镧(III)离子、镧系元素(III)离子(即Ce-Lu)和铋(III)离子。水合氢离子也可用于通过第三相形成的纯化。也可以使用以上两种或多种阳离子的混合物。
设计的阴离子优选为单价阴离子，它们为强酸的相反离子。含离子化合物的阴离子实例包括选自以下的阴离子：硝酸根、亚硝酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、氯化物、溴化物、碘化物(卤化物)，其中特别优选氯化物。
优选用硬路易斯酸与含氧供体的提取剂(如作为例证的DtBuCH18C6)形成络合物，而软路易斯酸一般用于与聚硫醚或聚胺提取剂形成络合物。软路易斯酸阳离子作为氢键供体(当在碱性媒介中)和氢键受体(当在酸性媒介中)一般也用于与聚胺、穴状配体和卟啉提取剂形成络合物。杯芳烃提取剂可有氧、氮和/或硫供体原子，因此选择用于络合物形成的阳离子。氯化锶是一种特别优选的化合物，用于纯化按本发明中说明的使用的环取代的大环醚类。
可将固体形式的所述含离子化合物与含有机稀释剂的提取剂混合(在无溶剂如水的存在下)，如同将固体化合物粒子与有机稀释剂相混合一样，或者当需混合物形成所述提取剂/离子络合物时，将所述含离子化合物溶解于溶剂如水中。通过振摇、搅拌或研磨所述两种成分可产生示例性的混合物，该混合物适宜形成其中含离子的化合物首先出现的相态。
形成的提取剂/离子络合物对新相具有亲合力，该亲合力大于对第一指定相的亲合力。在某些方面，所述新相为固相，而在其它方面，所述提取剂/离子络合物对另一个液相比对含稀释剂的相具有更大的亲合力。正如此后论述，优选所述提取剂/离子络合物对溶剂提取剂第三相呈现更大的亲合力。
在某些方面，所述提取剂/离子络合物直接沉淀，因此对新的固相比对第一指定相、含有机稀释剂相具有更大的亲合力。在其它方面，该新固相含有交换树脂，形成的络合物优先结合到该树脂上。在另外其它方面，使该络合物间接地从所述稀释剂相中沉淀出来，即通过加入与第一指定的有机稀释剂不能混合的另外的稀释剂，形成一种新的混合的有机稀释剂，该提取剂/离子络合物作为一种新固相从所述新的混合有机稀释剂中沉淀出来。
在一个更优选的实施例中，将所述含离子化合物溶解于水中，所述含有一种或多种预定提取剂、合成反应副产物和原料的有机稀释剂相不与水混溶，所述与水不能混溶的混合物与含有提取剂/离子络合物的轻有机相引起新的第三相形成。该新的第三相含有所述提取剂/离子络合物；即所述提取剂/离子络合物对新的第三相比对另外两相呈现出更大的亲合力。优选第三相密度比水大并且在水层以下形成，从而为将预定提取剂/离子络合物与轻有机相(含有杂质)和水相分离提供了一种易行的方法。短语“第三相”在此可与短语“重有机相”交换使用。所述第三相可具有小于水和有机稀释剂的密度，但是优选第三相的密度大于提取的“轻有机相”或水溶液相的密度。
然后，将预定的提取剂/离子络合物分离为已通过前述步骤纯化的预定提取剂和含离子化合物。为预定的提取剂/离子络合物能沉淀或被沉淀时，可在从络合的离子中分离预定提取剂之前，回收该固体络合物。当其中形成含有所需络合物以及液体成分(如有机稀释剂)的第三相时，不必进行此类回收。但是，本发明设计将含有预定提取剂/离子络合物的相与其它相隔离，从而最后可以获得纯化的预定提取剂。
可将所述新的第三相或收集的沉淀悬浮在适宜的与水不能混合的有机稀释剂中，然后按照需要用水或稀酸提取一次或多次，移去络合的离子以及它的相反离子。如果需要，根据所用的离子，可将一种水溶性化合物(其离子与所述络合离子形成沉淀)与所述有机稀释剂组合物混合，以从络合物中移除该离子，得到纯化的预定提取剂，该提取剂可通过移除有机稀释剂回收。
应当理解，所设计的纯化方法可利用大多数上述纯化技术，或不只一次利用相同技术以便获得所需的纯度水平。因此，例如，可将一种预定提取剂/离子络合物从相同的或不同的有机稀释剂中沉淀两次或多次，或在一次沉淀后，通过第三相形成进行纯化，或反之亦然。
当利用第三相形成进行所需的纯化时，所述提取剂优选以约0.25摩尔(M)至最高可达便于操作的溶解度或粘度的限度的浓度存在于有机稀释剂中，浓度的上限一般大约为1到2M，其中甲苯和正庚烷是特别优选的有机稀释剂。
所用的化合物浓度可取决于该化合物的溶解度和该水溶性组合物的组成。化合物在用于第三相形成的水溶液相中的浓度一般大约为0.05到约4M，优选约为0.5到1.5M。另外，如果使用强酸性水溶液，所述化合物浓度趋向于在以上范围的较低侧。更优选使用的在酸水溶液中的化合物浓度约为0.5到1.5M。
基于被纯化的提取剂的分析还更优选使用的含离子化合物浓度为亚化学计量的量。因此，对一种含有带污染量的原料、反应产物或其它提取剂的预定提取剂的组合物进行分析，以确定预定提取剂存在的量。在该分析的基础上，将亚化学计量的含离子化合物与该组合物混合，形成所需的络合物。已经发现约90％摩尔量的预定提取剂中的所述化合物的混合物在得到的预定提取剂的产量和纯度之间提供良好的平衡。
该用途的示范性强酸包括前述的强酸，如以0.5M到浓酸存在的硝酸、盐酸和高氯酸。对于环取代的大环醚提取剂如DtBuCH18C6，所述酸优选以约3M到约5M的浓度存在，而对于无环聚醚、聚硫醚、杯芳烃、穴状配体和类似的提取剂，所述酸浓度可高至约6M。
此中讨论的任意的纯化方法均可在约10℃到约70℃的温度下进行。更优选，预期的纯化方法在约20℃到30℃的环境温度下进行。
如前所述，在DtBuB18C6氢化期间根据合成条件和催化剂活性，可形成各种反应副产物(图2)。为了准确地对未处理和纯化的DtBuCH18C6样品中的这些反应副产物进行定性和定量，研制和批准了一种使用RPLC-MS的分析方法。图3A显示部分氢化的批号492的DtBuCH18C6色谱图以及通过制备规模的薄层层析(PTLC)分离的三个谱带的各个色谱图(图3B-D)。进行PTLC研究证实在TLC扫描方法中谱带的排布，也作为纯化DtBuCH18C6的正相制备性高效液相层析(HPLC)的潜在效力的预测。
图3D显示在硅胶PTLC板上，用10％甲醇的二氯甲烷可有效地将DtBuB18C6和(tBuB)(tBuCH)18C6从DtBuCH18C6中分离出来(R_f＝0.42：(tBuB)(tBuCH)18C6＝10.8％和DtBuCH18C6＝85.4％)。图3也提供了与相当纯度的DtBuB18C6、(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6的样品在RPLC-MS方法中的保留时间相关的有价值的资料。该色谱的精密考察显示DtBuB18C6的谱带是狭窄的，因为仅有两个叔丁基取代的区域异构体存在，但是当区域异构体与立体异构体共同存在[如(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6]时，该谱带逐渐变宽。
图4为一张色谱图，该图显示DtBuB18C6的一般氢化反应的进程。在氢化一个小时后(图4A)，该混合物含有30.2％的(tBuB)(tBuCH)18C6；在两个小时(图4B)时，(tBuB)(tBuCH)18C6达到38.1％，同时出现12.2％的DtBuCH18C6。仅在反应18小时后(图4C)，观测到基本完全氢化，(tBuB)(tBuCH)18C6和DtBuCH18C6分别达到44.5％和25.5％。在反应42小时后，通过RPLC-MS没有可检测的DtBuB18C6或(tBuB)(tBuCH)18C6。
尽管图4的结果显示了存在于一般氢化流程中的产物，但图5显示了几种氢化反应的实例，其中催化剂活性和反应条件变化使产生显示于图2的各分子的络合混合物。环取代的非环状二醇、环取代的非环状醚、含芳基的大环类和DtBuCH18C6的异构体的这些类型的组合对预期的纯化方法产生严格的要求，尤其是如果单一的方法能完全成功地将DtBuCH18C6从此类复杂的混合物中分离出来时。
商业方面
在商业上，为指导开发有效的、方便的和经济上可行的DtBuCH18C6纯化方法，建立了几个成功的标准：
(1)纯化的产物在1.0M HNO₃中应该具有大于3.5的锶分配比率(D_Sr值)；
(2)纯度大于80％的DtBuCH18C6的产率大于65％；
(3)在100g以上的规模中能方便应用(即不要求特殊的化学品或设备)；
(4)操作时间少于8小时。
采用以上标准排除了多种潜在的纯化方法，包括显示于图3中的基于成功的PTLC分离上的制备性HPLC方法。另外，使用低压层析[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)34：2934-2956]和制备性HPLC[未显示结果]进行了多种尝试均提供了不符合实际的低产量的DtBuCH18C6，甚至在低的柱装载(即少于20g)下。由于复杂的多成分混合物和这些成功的标准所施加的约束，出现三种潜在的纯化DtBuCH18C6的流程：
(1)直接沉淀预定的提取剂/离子络合物；
(2)诱导预定的提取剂/离子络合物沉淀；
(3)溶剂提取第三相形成。
这些纯化方法的每一种涉及在从有机媒介中沉淀或排除低溶解度的离子对络合物之前，经提取剂进行的阳离子配位(即对另一相具有更大的亲合力)，这里以冠醚举例说明。
长期以来一直使用通过络合物的形成改变大环相的亲合力，并且它是DCH18C6的顺-同-顺和顺-反-顺立体异构体分离的过时的机理。[Izatt等，Inorg.Chem.(1975)14：3132-3133]。该方法使用高氯酸(HClO₄)从顺-同-顺和顺-反-顺-DCH18C6异构体的混合物中沉淀[(H₃O)(顺-同-顺-DCH18C6)[ClO₄]][Simonov等，Dokl.Akad.NaukSSSR(1983)272：1129]，随后，加入过量的PbCO₃消耗酸并沉淀[Pb(OH₂)₂(顺-反-顺-DCH18C6)[ClO₄]₂]。[Rogers等，J.Chem.Crystallogr.(1997)27：263-267]。此类溶解性差异已经导致修改了纯化DtBuCH18C6的基于HClO₄的沉淀方法[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)34：2943-2956]，但是由于高氯酸盐化合物的危险性、低产量和操作时间过长，这些方法不利于按比例增大至克数量级规模。
为了尽可能限制改变溶解性的阳离子对预定的DtBuCH18C6提取剂的络合，采用亚化学计量的Sr²⁺，原因是已知该阳离子与18元大环类形成十分稳定的络合物[Izatt等，Chem.Rev.(1991)91：1721-2085]，并且很容易通过DCH18C6和DtBuCH18C6从含有HNO₃和HCl的水溶液媒介中提取[注释同前及在Horwitz等，Solvent Extr.IonExch.(1990)8：199-208；Dietz等，Radiochim.Acta(1999)85：119-129；Bond等，Anal.Chem.(1999)71：2757-2765；Dietz等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1999)1177-1178；Chiarizia等，Solvent Extr.Ion Exch.(2000)，18：451-478；和Bond等，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)39：3432-3464中所述]。将Sr²⁺和DtBuCH18C6之间的相互反应的程度最大化也能使纯化物中存在的合成反应副产物降到最低，原因是此类分子与DtBuCH18C6相比是更弱的配位体，它们仍溶解于有机媒介物中，而[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺络合物对另一个固相或液相具有更大的亲合力。因此，使用亚化学计量的Sr²⁺(相对于氢化物质的可能的DtBuCH18C6含量而言)作为将DtBuCH18C6的选择性引入纯化程序的手段。
最初的研究集中在DtBuCH18C6的Sr²⁺络合物的沉淀上，包括相对无毒的和安全的阴离子，用普通无机阴离子NO₃^-和Cl^-沉淀[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺络合物似乎是一个合理的开始点。将从异丙醇中沉淀[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺的NO₃^-盐作为目标的初步研究并不成功，原因或许是以下各因素的组合：Sr(NO₃)₂在异丙醇中的溶解度有限以及该溶剂的高极性、电介质常数和氢链特性，该特性使[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺的NO₃^-络合物保留在溶液中(甚至在加入大量的正庚烷之后)。
由于这些溶解性问题，研究趋向于向使用低极性的醚和芳族溶剂的方向转移。使用甘醇二甲醚或甲苯的研究显示[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺的NO₃^-盐不能从这些溶剂中沉淀，而充分限定的固体应能进行重结晶的过程。另外，证明这些NO₃^-络合物的溶解是困难的，这妨碍Sr²⁺洗脱和纯化的DtBuCH18C6的最后回收。
相反，SrCl₂很容易被DtBuCH18C6溶液所溶解，并且产生的络合物易于悬浮在MIBK中，因而在回收纯化的DtBuCH18C6之前利于Sr²⁺的移除。将批号512的DtBuCH18C6溶解于甘醇二甲醚中，然后与90％化学计量(相对于DtBuCH18C6)的固体SrCl₂·6H₂O接触，随后冷却到8(±1)℃，分离并洗涤沉淀，通过在MIBK/水性Na₂SO₄液体/液体分散系统中洗脱，除去SrCl₂，得到96.5％纯度的DtBuCH18C6。
如图6的较低的小图中所示，可将DtBuCH18C6有效地从未完全氢化的副产物中分离出去；可是，批号512仅含有两种潜在的显示于图2的杂质。用含有环取代的非环状丁基醚的批号527进行沉淀研究，用以评估本方法的多功能性。图7的色谱图显示DtBuCH18C6从47.6％富集到91.8％，相当于环取代的非环状丁基醚的含量从34.6％减少到小于5％。
不幸地是，甘醇二甲醚沉淀方法的低产量(低于30％)以及产量对杂质的类型和浓度的依赖性迫使继续研究其它的溶剂，使DtBuCH18C6的Sr²⁺络合物能更有效地在其中沉淀。研究甲苯试图改善DtBuCH18C6的回收率，图8显示了批号574的DtBuCH18C6与SrCl₂·6H₂O在甲苯中接触的结果。
图8顶部的小图显示大量的环取代的非环状乙醚存在于未处理物中，连同在7.96-9.02分钟洗脱范围的对应于DtBuCH18C6的几个峰(基于质谱结果)。因为这些杂质的原因，未处理的样品呈现不合标准的D_Sr＝2.5。
图8中间的小图显示环取代的非环状乙醚含量在甲苯悬浮液中基本保持恒定，在该色谱图中对应于DtBuCH18C6的三个峰出现在8.53-10.58分钟的洗脱范围内。所述经过沉淀、过滤、洗涤及洗去SrCl₂的固体的反相液相色谱-质谱(RPLC-MS)分析显示于图8的较低的小图中，其中可见环取代的非环状乙醚杂质的量从未处理样品的21.4％减少到纯化样品的5.4％。该较低的小图也显示在纯化后DtBuCH18C6的含量为92.3％(尽管注意到谱带十分宽)，D_Sr＝4.3，其很容易超过成功标准的分布比率。
因为在甘醇二甲醚中沉淀，在甲苯中纯化的DtBuCH18C6的产量从未达到最小的商业成功标准，即80％纯度的DtBuCH18C6的回收率为65％，这提示要进行诱发沉淀的方法的试验。本技术包括将一种低极性溶剂(如MTBE)加入到一种溶剂(如异丙醇)中，SrCl₂、DtBuCH18C6和各自的金属络合物很容易在所述溶剂中溶解。此类方法降低了异丙醇介质的极性、电介质常数和溶剂化性质，从而使[Sr(DtBuCH18C6)]²⁺络合物的Cl^-盐沉淀。图9显示用该方法研究的色谱图，可以看出DtBuCH18C6从62.2％富集到93.1％，同时环取代的非环状二醇和(tBuB)(tBuCH)18C6杂质基本减少到小于5％。
尽管基于沉淀的纯化策略显示提供高于90％纯度的DtBuCH18C6并且具有大于3.5的D_Sr值(与商业成功标准一致)，但是使用这些技术的产率是不可预知的，并且对于所需的商业应用是不适当的，同时其操作程序是烦锁和耗时的。更重要的是，发现络合物沉淀的程度及因此影响的DtBuCH18C6的产量对显示于图2的各种杂质的类型及浓度十分敏感。其它沉淀或诱发沉淀的纯化法研究的结果不能产生可分离的固体，仅在极少的情况下产量超过30％。因此，显而易见需要一种更方便的和更稳定的(即对副产物的内容不敏感)纯化技术。
以前已在文献中详细描述了主要涉及有机磷提取剂体系的在溶剂提取液中的第三相形成[Kertes，在Mckay等编辑的SolventExtraction Chemistry of Metals中；Macmillan：London，(1965)；377页；Vandegrift，In Science and Technology of Tributyl Phosphate.Volume I：Synthesis，Properties，Reactions，and Analysis，Schulz等编辑；CRC出版：Boca Raton，FL，(1984)；I卷69页；Kolarik等，Solvent Extr.Ion Exch.(1988)6：61-91；和Rao等，Solvent Extr.Ion Exch.(1996)14：955-993]，下文给出有关DtBuCH18C6纯化的现象和变量的简要概述。
按照常规实践，溶剂提取包括将溶质在两个不同相之间分配，其中一相为水溶液相，而另一相大多为有机相[Kertes，在Mckay等编辑的Solvent Extraction Chemistry of Metals中；Macmillan：London，(1965)；Sekine等，Solvent Extraction Chemistry；Marcel Dekker：NewYork，1977；和Rydberg等编辑，Principles and Practices of SolventExtraction；Marcel Dekker：New York，1992]当在一种非极性的有机稀释剂中使用提取剂并且达到高负载溶质时，该提取剂/溶质在所述有机稀释剂中可变为不溶性的，因此可分离成为重有机相和轻有机相，所述重有机相富含提取剂/溶质，所述轻有机相中的提取剂和溶质被耗尽。当水(或酸)、稀释剂、提取剂和溶质以足够的量存在时，可形成三相：一相为最初的水溶液相，另两相为最初的有机相。在化学意义上说，第三相形成通常归因于所述提取剂/溶质种类的溶解性(或对另一相的亲合力)的变化。
所述第三相形成现象对以下变量是敏感的：
(1)提取剂的类型和浓度(如酸性、碱性和中性提取剂具有不同的提取机制，因此具有不同的重有机相特征)；
(2)稀释剂极性和支链性(如正烷烃稀释剂与支链烷烃相比，通常以较低的有机相负载形成第三相)；
(3)被提取溶质的类型和浓度(如磷酸三正丁基酯在正烷烃稀释剂中与四价阳离子形成第三相，也与无金属的浓酸形成第三相)；
(4)酸的类型和浓度；
(5)水溶液相的离子强度；
(6)温度(即温度升高降低第三相形成的倾向)；和
(7)相修饰剂的类型和浓度(如使用醇和其它极性化合物提高提取剂/溶质在负载的有机相中的溶解度)。
在溶液提取中通常将第三相形成看作是有问题的，因为大多数接触的设备没有设计两相以上的操作；分离的效率降低；提取剂、稀释剂和目标溶质的消耗是昂贵的；溶剂提取设备操作被中断。因为这些原因，可调节以上提及的许多变量以防止第三相形成，并且很少能诱导重有机相形成以实现一种特殊的任务，如提取剂纯化。这里所描述的研究采用第三相形成，其明确目的是从其各种反应(这里为氢化)副产物中纯化一种有机提取剂如DtBuCH18C6。
典型的第三相形成研究包括在一种非极性有机稀释剂中将氢化的DtBuCH18C6稀释至大约1.4M，然后与在3-6M HCl中的90％化学计量的SrCl₂接触。在接触并离心后，将较上部的轻有机相和水溶液相与较低的粘滞的重有机相分离。然后将该重有机相悬浮在MIBK(一种极性稀释剂，与非极性稀释剂相比很少受第三相形成的影响)中，通过与水的两次接触、与Na₂SO₄的一次接触和与水的另外两次接触，将SrCl₂从该有机相中洗脱。这些处理的细节在此说明书中的其他地方给出，以下描述了大规模纯化(即大于100g量)DtBuCH18C6的最佳方法。
当与在3.0M HCl中的90％化学计量的SrCl₂接触时，在甲苯中使用批号512的DtBuCH18C6的初步研究呈现一种重有机相。本研究的结果显示于图10的色谱图中，其中较上的小图显示未处理的原料，中间的小图显示甲苯轻有机相的组合物，而较低的小图显示95.8％纯度的DtBuCH18C6。
将DtBuB18C6和(tBuB)(tBuCH)18C6从所述重有机相产物中实际上彻底排除是特别值得注意的结果，该结果用其它批改的氢化的DtBuCH18C6的重现性试验得到明显证实。(联想基于沉淀的纯化方法对杂质类型和浓度的批号改变是高度敏感的)
图11色谱图描述了与图10类似的数据，显示一种给人印象相当深刻的DtBuCH18C6的富集，DtBuCH18C6从与环取代的非环状丁基醚的47.6％混合物富集到纯化后的95.4％。对归因于DtBuCH18C6的各峰而言，其洗脱时间大约位移了1分钟，最可能原因在于在分析部分讨论的各色谱变量。未处理物质的D_Sr＝2.5的值和通过第三相形成纯化后的D_Sr＝4.6的值也来自于图11中的研究。同等重要的是图10和图11说明第三相形成与基于沉淀的技术相比，前者似乎更少受批号改变的杂质类型和浓度的影响。
图12和13阐述了使用甲苯(图12B和13B)或正庚烷(图12C和13C)作为稀释剂，通过第三相形成而纯化两批不同批号的DtBuCH18C6的色谱图，两种方法的产率相等或DtBuCH18C6的纯度均大于90％。发现在使用这些稀释剂之间最值得注意的差异为DtBuCH18C6产品的产率：正庚烷中39.0％的平均回收率比甲苯中31.6％的回收率高约7.5％。
图14显示在批号585的DtBuCH18C6上进行的更详细的稀释剂研究的色谱图，该批DtBuCH18C6含有未氢化的产物和环开裂的产物。在三张较低的小图中明显看出环取代的非环状二醇出现在所述的重有机相中，因此在通过第三相形成获得的产物中组成了基本的杂质。幸运的是，氢化条件的改良使非环状副产物的形成最小化，正如在图4中所描述的氢化实例的色谱图中所示。
图14中的研究也显示从甲苯(32.6(2)％)到正庚烷(52(7)％)到正十二烷(70.5％)过程中DtBuCH18C6的产量的增加{与预料的一致[Kolarik等，Solvent Extr.Ion Exch.(1988)6：61-91和Rao等，SolventExtr.Ion Exch.(1996)14：955-993]}，但同时DtBuCH18C6产物的纯度降低(图14)。因此，在通过第三相形成纯化DtBuCH18C6期间，应该维持产量和纯度之间的平衡，这与前面使用的基于HClO₄的纯化技术的观测到的结果一致。[Dietz等，Sep.Sci.Technol.(1999)34：2943-2956]
表1进一步阐述所观察到的纯度和产量之间的可逆关系，并且也显示对正辛烷与支链辛烷的产量的比较。基于显示于图12-14和表1的结果，推断使用正庚烷作为稀释剂在纯度、产量、使用方便性(即在重有机相中的正庚烷可容易从DtBuCH18C6产物中蒸馏出来)和经济性之间具有可接受的平衡。
表1