单丝缝合线及其制造方法.pdf

本发明涉及通过共挤塑具有不同杨氏模量的聚合物制备的单丝缝合线及其制备方法。以使得高杨氏模量的聚合物围绕低杨氏模量的聚合物的形式制备缝合线。通过本发明制备的单丝缝合线具有优良的结头牢固性、挠性和/或结头强度。

1.  一种单丝缝合线，它是通过共挤塑第一种可吸收聚合物和杨氏模量比第一种聚合物的杨氏模量低的第二种可吸收聚合物而制备的，其中第一种聚合物围绕第二种聚合物，以便所述缝合线具有改进的结头牢固性和挠性。

2.  权利要求1的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为10-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-90％体积。

3.  权利要求2的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为50-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-50％体积。

4.  权利要求1的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、丙交酯、乳酸、己内酯、二噁酮、碳酸亚丙酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

5.  权利要求4的单丝缝合线，其中第一种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、二噁酮和丙交酯中的单体合成的均聚物或共聚物。

6.  权利要求4的单丝缝合线，其中第二种聚合物是由选自己内酯、碳酸亚丙酯、DL-丙交酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

7.  权利要求1的单丝缝合线，其中第一种聚合物的熔点高于第二种聚合物的熔点。

8.  权利要求1的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物的杨氏模量为3.0GPa或更低，和其中第一种聚合物与第二种聚合物的杨氏模量之差为0.3GPa或更大。

9.  权利要求8的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为2.0GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.5GPa或更低。

10.  权利要求9的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为1.0-1.5GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.2GPa或更低。

11.  权利要求10的单丝缝合线，其中第二种聚合物的杨氏模量为0.4-1.2GPa。

12.  一种具有改进的结头牢固性和挠性的单丝缝合线，它是通过共挤塑第一种可吸收聚合物和杨氏模量比第一种聚合物的杨氏模量低的第二种可吸收聚合物而制备的，所述共挤塑形成海/岛型缝合线，其中第一种聚合物是海组分，和第二种聚合物是岛组分。

13.  权利要求12的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为10-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-90％体积。

14.  权利要求13的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为50-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-50％体积。

15.  权利要求12的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、丙交酯、乳酸、己内酯、二噁酮、碳酸亚丙酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

16.  权利要求15的单丝缝合线，其中第一种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、二噁酮和丙交酯中的单体合成的均聚物或共聚物。

17.  权利要求15的单丝缝合线，其中第二种聚合物是由选自己内酯、碳酸亚丙酯、DL-丙交酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

18.  权利要求12的单丝缝合线，其中第二种聚合物是由二噁酮、碳酸亚丙酯和己内酯组成的共聚物。

19.  权利要求12的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物的杨氏模量为3.0GPa或更低，和其中第一种聚合物与第二种聚合物的杨氏模量之差为0.3GPa或更大。

20.  权利要求19的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为2.0GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.5GPa或更低。

21.  权利要求20的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为1.0-1.5GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.2GPa或更低。

22.  权利要求21的单丝缝合线，其中第二种聚合物的杨氏模量为0.4-1.2GPa。

23.  一种具有改进的结头牢固性和挠性的单丝缝合线，它是通过共挤塑第一种可吸收聚合物和杨氏模量比第一种聚合物的杨氏模量低的第二种可吸收聚合物而制备的，所述共挤塑形成鞘/芯型缝合线，其中第一种聚合物是鞘组分，和第二种聚合物是芯组分。

24.  权利要求23的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为10-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-90％体积。

25.  权利要求24的单丝缝合线，其中第一种聚合物的用量为50-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-50％体积。

26.  权利要求23的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、丙交酯、乳酸、己内酯、二噁酮、碳酸亚丙酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

27.  权利要求26的单丝缝合线，其中第一种聚合物是由选自乙交酯、羟基乙酸、二噁酮和丙交酯中的单体合成的均聚物或共聚物。

28.  权利要求26的单丝缝合线，其中第二种聚合物是由选自己内酯、碳酸亚丙酯、DL-丙交酯和乙二醇中的单体合成的均聚物或共聚物。

29.  权利要求23的单丝缝合线，其中第一种聚合物的熔点高于第二种聚合物的熔点。

30.  权利要求23的单丝缝合线，其中第一种聚合物和第二种聚合物的杨氏模量为3.0GPa或更低，和其中第一种聚合物与第二种聚合物的杨氏模量之差为0.3GPa或更大。

31.  权利要求30的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为2.0GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.5GPa或更低。

32.  权利要求31的单丝缝合线，其中第一种聚合物的杨氏模量为1.0-1.5GPa或更低，第二种聚合物的杨氏模量为1.2GPa或更低。

33.  权利要求32的单丝缝合线，其中第二种聚合物的杨氏模量为0.4-1.2GPa。

34.  一种制备单丝缝合线的方法，该方法包括步骤：
1)熔化第一种可吸收聚合物和杨氏模量低于第一种聚合物杨氏模量的第二种可吸收聚合物，
2)共挤塑作为海或鞘组分的第一种聚合物和作为岛或芯组分的第二种聚合物，和
3)固化、结晶和拉伸来自步骤2)的纱线。

35.  权利要求34的制备单丝缝合线的方法，其中第一种聚合物的熔点高于第二种聚合物的熔点。

单丝缝合线及其制造方法
技术领域
本发明涉及具有优良的结头牢固性和挠性的单丝缝合线及其制造方法。
背景技术
由于单丝缝合线具有比编织的复丝缝合线光滑的表面，因此它们通常显示出较低的组织牵拉并引起较小的撕裂。单丝缝合线一般不提供在复丝缝合线中出现的毛细现象，这将使得因细菌和类似物的伤口感染的扩散最小。然而，由于单丝缝合线包括单根长丝，因此具有下述缺点：它们的挠性低于复丝缝合线；更难以打结；和所打的结头由于差的结头牢固性更加可能解开。
特别地，单丝缝合线的挠性较低，这导致在外科手术过程中处理和打结的难度。此外，由于打结的缝合线穗(ears)残留在体内会刺激相邻组织的事实导致患者常抱怨疼痛。另外，即使市售的单丝缝合线相对软质，它的结头也容易解开。因此，为了使结头牢固，在打结的同时要求额外的捻丝。这种额外的捻丝增加残留在体内的缝合线数量，并因此增加在伤口内由外来物质引起的刺激。甚至在具有良好生物相容性的可吸收缝合线的情况下，在体内外来物质的增加可诱发相邻组织的刺激，并进而增加发炎的几率。此外，患者可感觉到来自结头的感觉或刺激。所打结头越大，越可能存在令人讨厌的症状。Van Rijssel EJC等，平结和滑结在外科中的机械性能：比较研究(Mechanical performance ofsquare knots and sliding knots in surgery：A comparative study)，AmJ Obstet Gynecol，1990；162：93-7，Van Rijssel EJC等；组织反应和外科结头：缝合线尺寸、结头结构和结头体积的影响(Tissue reactionand surgical knots：the effect of suture size，knotconfiguration，and knot volume)，Obstet Gynecol 1989；74：64-8；和Trimbos，J.B.，在外科实践中常用的各种结头的牢固性(Security ofvarious knots commonly used in surgical practice)，ObstetGynecol.，64：274-80，1984。
为了克服单丝缝合线的上述缺点，已研究了改进单丝缝合线挠性的各种方法。例如，公开了通过改性均聚物(USP5451461)，或通过使用共聚物(Monocryl^缝合线，一种特别有用的可吸收单丝缝合线，Biomaterials，v16，1995，pp 1141-1148)，来制造单丝缝合线的方法。然而，在改进缝合线挠性方面，这些方法具有局限性。此外，甚至当挠性得到改进时，仍存在结头牢固性差的问题。当一起结合两种或多种聚合物时，一种聚合物的缺点可由另一聚合物的优点来弥补。
USP5626611、5641501、6090910和6162537公开了通过使用不同聚合物制备缝合线的方法。然而，当可吸收缝合线在体内降解时，它们有利于控制吸收速度的技术。USP5641501和USP6090910涉及通过物理混合两种聚合物制备的缝合线。当物理混合两种聚合物并纺丝成纱线时，两种聚合物彼此没有均匀分布，和熔融聚合物容易在其间相分离。因此，难以将该聚合物纺丝成纱线且难以制造具有均匀物理性能的缝合线。
USP5626611涉及为了控制缝合线的吸收，通过共挤塑聚合物成鞘/芯型而制备的缝合线。也就是说，它涉及根据在鞘或芯部分所使用的每一聚合物的吸收速度来控制吸收速度的方法。USP6162537涉及为了改进不可吸收聚合物在体内的生物应答，共挤塑不可吸收聚合物和可吸收聚合物的方法。
如上所述，在改进缝合线挠性和强度以及控制吸收速度技术方面已有许多研究。然而，作为缝合线重要参数之一的改进结头牢固性的研究还不够。因此，本发明提供具有优良结头牢固性和挠性的缝合线，它辅助克服目前市售的单丝缝合线的缺点。
发明公开
本发明提供具有优良结头牢固性、挠性和/或结头强度的单丝缝合线。
本发明还提供通过共挤塑方法来制造缝合线的方法，其中共挤塑能改进可纺性。
本发明涉及通过共挤塑具有不同杨氏模量的聚合物制备的单丝缝合线及其制备方法。本发明的缝合线具有优良的结头牢固性和挠性。
术语“杨氏模量”在本发明中是指通过测量纱线的拉伸强度而获得的数值，其中所述纱线是通过在合适的条件下纺丝聚合物并以3-12的拉伸比拉伸它们而制备的。
“可生物降解的聚合物”和“可吸收的聚合物”是指聚合物可在体内化学分解或降解形成无毒组分。
通过共挤塑高杨氏模量地聚合物(第一种聚合物)和低杨氏模量的另一聚合物(第二种聚合物)成使得第一种聚合物围绕第二种聚合物的形式，从而制备本发明的单丝缝合线。
适合于本发明的一类缝合线是海/岛型，其中高杨氏模量的第一种聚合物是海组分，和低杨氏模量的第二种聚合物是岛组分。本发明另一合适的类型是由高杨氏模量的第一种聚合物作为鞘组分和低杨氏模量的第二种聚合物作为芯组分制备的鞘/芯型。
对本发明所使用的聚合物种类没有限制，只要它们具有使得高杨氏模量的第一种聚合物围绕低杨氏模量的第二种聚合物的形式即可。第一种聚合物，或第二种聚合物，可以是均聚物或共聚物，和优选是可吸收聚合物。优选第一或第二种聚合物是由乙交酯、羟基乙酸、丙交酯、乳酸、己内酯、二噁酮、碳酸亚丙酯、乙二醇、其衍生物组成的组制备的均聚物及其共聚物。例如，聚己内酯及其共聚物、聚二噁酮及其共聚物、聚丙交酯共聚物、聚羟基乙酸共聚物、碳酸亚丙酯共聚物和类似物可用作第二种聚合物。优选第一种聚合物是聚羟基乙酸、聚二噁酮、聚丙交酯或其共聚物，和第二种聚合物是聚己内酯、碳酸亚丙酯、DL-聚丙交酯的均聚物或其共聚物。或者，由二噁酮、碳酸亚丙酯和己内酯组成的共聚物可用作第二种聚合物。
在本发明中，给定聚合物可用作第一种聚合物或第二种聚合物。也就是说，即使当使用相同聚合物时，聚合物的位置也还取决于当共挤塑它们时所使用的另一聚合物的杨氏模量。具体地，当使用聚二噁酮和聚己内酯制备海/岛型缝合线时，由于聚二噁酮的杨氏模量高于聚己内酯的杨氏模量，所以聚二噁酮用作海组分(第一种聚合物)和聚己内酯用作岛组分(第二种聚合物)。然而，当聚二噁酮和聚羟基乙酸共挤塑成海/岛型时，由于聚二噁酮的杨氏模量低于聚羟基乙酸的杨氏模量，所以聚二噁酮必须用作岛组分(第二种聚合物)和聚羟基乙酸用作海组分(第一种聚合物)。
在本发明中，将聚合物共挤塑成海/岛型比将聚合物共挤塑成鞘/芯型更理想。即使当所使用的两种聚合物的含量比相同时，通过海/岛型制备的缝合线的截面形状通常因打结而大大地变形，并进而甚至更加增加表面摩擦力。因此，通过共挤塑聚合物成本发明的海/岛型而制造的缝合线得到优良的结头牢固性。
一般地，当纤维的刚度低时，它变得更挠曲。刚度随着纤维截面形状的变化而变化，甚至当它们具有相同的截面面积时。海/岛型缝合线比鞘/芯型缝合线更挠曲，这是由于第二种聚合物的截面形状导致的。通常认为海/岛型缝合线的刚度低。然而，在具有相同组分比的海/岛型缝合线中，缝合线的物理性能可随岛的数量或岛的排列的变化而变化。
优选在本发明中，高杨氏模量的第一种聚合物也具有比第二种聚合物高的熔点。当共挤塑杨氏模量和熔点比第二种聚合物低的第一种聚合物时，所得缝合线的截面不是圆形(参考图4b)，且具有差的结头强度。因此不适合于用作缝合线。若缝合线的截面圆度劣化，则缝合线易于引起组织牵拉和难以用针连接，因此不适于用作缝合材料。
在本发明中，第一种聚合物的用量优选10-90％体积，和第二种聚合物的用量优选10-90％体积。当每种聚合物的用量小于10％体积时，所得缝合线的截面不能清楚地区别第一种聚合物和第二种聚合物。因此，优选每种聚合物的使用量为10％体积或更高。更优选第一种聚合物的用量为50-90％体积，和第二种聚合物的用量为10-50％体积。当第二种聚合物的用量为50％或更高时，第一种聚合物的表面层变得太薄。因此，在缝合线的表面附近拉伸第二种聚合物方面存在操作问题，和所得纱线可能在制造工艺过程中断裂。另外，当进行退火工艺以改进缝合线的机械性能时，用量太大的第二种聚合物可能暴露于第一种聚合物以外，因此，缝合线的表面容易粗糙。当表面变粗糙时，缝合线可能引起损坏如组织牵拉。
优选在本发明中使用的第一种聚合物和第二种聚合物是杨氏模量为3.0GPa或更低的聚合物。当杨氏模量大于3.0GPa时，所得缝合线不适于用作单丝缝合线，这是因为即使共挤塑聚合物，它的挠性也降低。若第一种聚合物的杨氏模量高，将容易引起单丝的形状变形并引起表面不均匀和/或当它被打结时，结头龟裂，这反过来提供改进的结头牢固性的优点。然而，当第一种聚合物的杨氏模量太高，即2.0GPa或更高时，则即使当通过共挤塑制备单丝时，单丝的挠性也降低。
在本发明中，第二种聚合物的杨氏模量优选为1.5GPa或更低，和更优选第二种聚合物的杨氏模量为1.2GPa或更低。当聚合物的杨氏模量较低时，缝合线变得更有挠性。更优选，杨氏模量为1.0-1.5GPa的聚合物用作第一种聚合物，和第二种聚合物的杨氏模量比第一种聚合物的杨氏模量低至少0.3GPa。
当第一种聚合物和第二种聚合物之间的杨氏模量之差较大时，通过结头打结导致的表面不均匀度较大。因此优选本发明的第二种聚合物的杨氏模量为0.4-1.2GPa。
本发明获得的缝合线具有优良的结头牢固性和挠性。因此，它可用于软组织的贴剂、薄膜型绷带、外科毡料、人工血管、治疗神经的辅助材料、人工皮肤、胸骨胶带、缝合线和类似物。
除了促进伤口修复和/或组织生长之外，可将小量药物加入到第一种聚合物或第二种聚合物中。此外，为了改进结头的牢固性和挠性，可将小量的各种聚合物和/或添加剂加入到上述聚合物之一中。因此，本发明的目的还包括共挤塑含本发明第一种和第二种聚合物的这些聚合物。
附图的简要说明
图1a和1b是本发明将实现的最终长丝的形状的剖面示意图(1a：海/岛型，1b：鞘/芯型)。
图2图示了制造本发明将获得的缝合线的方法。
图3a和3b图示了喷丝组件(喷嘴组件)(3a：制备海/岛型的喷丝组件，3b：制备鞘/芯型的喷丝组件)。
图4a是显示通过围绕低杨氏模量的聚合物共挤塑高杨氏模量的聚合物而获得的缝合线的截面的SEM照片。
图4b是显示通过围绕高杨氏模量的聚合物共挤塑低杨氏模量的聚合物而获得的缝合线的截面的SEM照片。
图5a和5b是显示用本发明所得缝合线打结的结头的截面的SEM照片。
图6a表示通过共挤塑聚二噁酮和聚己内酯成海/岛型获得的缝合线的结头外形。
图6b表示通过共挤塑聚丙交酯和聚己内酯获得的缝合线的结头外形。
图6c是SEM照片显示了仅由聚二噁酮制得的缝合线的结头外形。
图7示出了显示截面随本发明制备的单丝缝合线中组分之比的变化的DIC照片(海组分的含量比，7a：70％，7b：50％，7c：20％)。
实施本发明的最佳模式
本发明不限于此处所披露的特定结构、工艺步骤和物质，和有时可变化各材料。
还应理解，此处所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，和不打算为限制，因为本发明的范围仅仅通过所附权利要求及其等价范围来限制。
在本说明书和所附权利要求中，单数形式的“一个”和“这个、该”包括复数形式，除非上下文另有清楚的说明。在描述和要求保护的本发明中，根据以下列出的定义使用下述术语。
本发明涉及通过共挤塑具有不同杨氏模量的两种可生物降解聚合物制备单丝缝合线，其中参考附图对其解释如下：
图1a和1b示出了本发明将包括的长丝的最终形状。单丝10共挤塑成海/岛型，其中岛组分11被海组分12围绕。单丝13共挤塑成鞘/芯型，其中芯组分14被鞘组分15围绕。由于构成长丝及其缝合线的组分影响物理性能，所以各长丝10、13的特征不同于常规涂布的长丝的特征。
图2图示了生产具有本发明结构的共挤塑的单丝所使用的常规制造工艺。具体地，在共挤塑工艺中，通过两个挤塑机21独立地熔化每一聚合物。熔化的聚合物经过计量泵22以所需的用量流出。通过控制流出量，可控制在共挤塑的聚合物内每一聚合物的含量比。
经过计量泵22流出的熔化聚合物以图3a和3b的方式结合通过纺丝单元(block)23形成长丝24。尽管为了简化在图2中示出了单根长丝，但可使用具有任何所需数量流出孔隙的喷丝头。熔化的长丝24在骤冷浴25中固化。气隙是喷丝头出口与浴之间的距离。优选气隙距离范围为0.5-100cm，和更优选约1-30cm。采用拉伸体系26拉伸固化的纱线24，以实现所需的取向和改进物理性能。之后，将成品单丝缠绕在络筒机27上。或者，为了改进缝合线的物理性能，不直接拉伸固化的纱线24，而是以未拉伸的纱线(UDY)形式缠绕。它可在合适的条件下熟化，然后通过拉伸体系拉伸制备拉伸纱线。在拉伸工艺之后，可退火单丝24，进一步改进它的性能。
图3a和3b示出了可在本发明中用作纺丝单元23的喷丝组件的实例，它包括喷嘴和分配板等。第一种聚合物和第二种聚合物熔融通过各挤塑机，流过分配板31和36，和各自流动到喷嘴32内，其中熔化的聚合物被粘接，进而形成连续的聚合物熔体。
具体地，图3a是获得海/岛型缝合线的喷丝组件的实例。第一种聚合物和第二种聚合物流过分配板31。流经流动通道33的第二种聚合物变为岛组分，和流经流动通道34的第一种聚合物变为绕第二种聚合物的海组分。
流动通道33的数量随着最终长丝的所需物理性能而变化。若流动通道数量为1，则聚合物变为图3b所示的共挤塑的鞘/芯型长丝。图3b是制备鞘/芯型缝合线的喷丝组件的实例。形成芯组分所使用的熔融的第二种聚合物流过中心的流动通道37，和流过外部的流动通道的熔融的第一种聚合物在喷嘴32处掺入到单根长丝内。
在以上工艺获得的缝合线中，可通过使用杨氏模量、强度和熔点彼此不同的聚合物和控制每一聚合物的含量比，来控制缝合线的结头牢固性、挠性和强度。
本发明通过共挤塑具有不同杨氏模量的聚合物，制备单丝缝合线，其形式使得高杨氏模量的聚合物围绕低杨氏模量的聚合物，从而改进缝合线的结头牢固性和挠性。通过本发明获得的缝合线可用作医疗应用，如人工榫钉、软组织贴剂、外科网状物、薄膜型绷带、外科毡料、人工血管、人工皮肤、胸骨胶带和类似物以及用作缝合线。
下文将基于下述实施例和对比例，更详细地解释本发明。然而，提供这些实施例，为的是仅仅阐述本发明的目的，因此无论如何不打算限制本发明到实施例。
测量缝合线的物理性能的方法-结头牢固性
根据结头的滑动比来测量结头牢固性。选择外科医生的结头(2＝1＝1)用于结头打结方法。将打结的缝合线放置在拉伸强度测试机上，并牵拉开，一直到发生结头断裂或结头滑动解开。在10次测量之后，滑动的结头数量对打结的结头数量之比表示结头滑动比。因此该比值越小，缝合线的结头牢固性越好。
测量缝合线的物理性能-挠性
大多数报道的挠性数据是以来自于测量线性拉伸强度的杨氏模量为基础。然而，来自于杨氏模量的挠性可误导缝合线材料的评价，这是因为它代表拉伸模式的挠性，这可能完全不同于在缠绕闭合过程中缝合线实际经历的弯曲刚度。因此，在本发明中，测量弯曲刚度作为挠性的标志。该数值越小，缝合线的挠性越大。
表1列出了测量缝合线的物理性能的方法。
表1测量缝合线的物理性能