哌嗪衍生物.pdf

本发明现在将参考下列实施例详细描述。应该理解，本发明仅仅是
以举例的方式描述，其细节的改进可以作出，而不偏离本发明范围。

检测程序

1.与5-羟色胺受体结合

式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合在体外通过标准方法测定。该制
剂根据后面给出的检测进行研究。

方法(a)：用于与5-HT_2C受体结合，5-HT_2C受体用[³H]-5-HT放射标记。
化合物与在CHO细胞系中的5-HT_2C受体的亲和力根据D.Hoyer，G.Engel
和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序测
定。

方法(b)：用于与5-HT_2B受体结合，5-HT_2B受体用[³H]-5-HT放射标
记。化合物与在CHO细胞系中人5-HT_2B受体的亲和力根据K.Schmuck，
C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的程
序测定。

方法(c)：用于与5-HT_2A受体结合，5-HT_2A受体用[¹²⁵I]-DOI放射标记。
化合物与在CHO细胞系中5-HT_2A受体的亲和力根据D.J.McKenna和S.J.
Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序测定。

所测定的实施例的化合物的活性示于表1中。

表1：

优选的Ki(2C)值低于10000nM；特别优选的Ki(2C)值低于1000nM；
尤其优选的Ki(2C)值低于100nM。最优选的Ki(2C)值低于50nM。

2.功能活性

式(I)化合物的功能活性用荧光计成像板计数器(FLIPR)分析。表达人
5-HT_2C或5-HT_2A受体的CHO细胞系被计数并在试验的前一天平铺到标
准的96孔微滴板上给出一铺满的单层。该细胞然后用钙敏染料Fluo-3-AM
进行染料加载。未掺入的染料用自动细胞洗涤器除去，留下总体积100μl/
孔试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡盐溶
液)。在荧光测量期间，药物(溶于50μl试验缓冲液)以70μl/秒的速率被
加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的间隔进行测量，测出最大荧光信号
(在药物加入后大约10-15秒)并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响
应对比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用Graphpad
Prism(Graph Software Inc.)作图。

表2

式(I)化合物对于h5-HT_2C受体具有10000至0.1nM范围的活性。

优选的对于h5-HT_2C受体活性低于10000nM；特别优选的低于
1000nM；尤其优选的低于100nM。最优选的对于h5-HT_2C受体活性低于
50nM。

式(I)化合物对于h5-HT_2C受体具有0-100％范围的最大功能活性。

如上定义的对于h5-HT_2C受体的优选的最大功能活性高于30％，特
别优选的高于50％，尤其优选的高于60％。对于h5-HT_2C受体的最优选
的最大功能活性高于70％。

3.喂食行为调节

式(I)化合物的体内活性通过如下试验被剥夺食物的动物的食物消耗
检测调节进食行为的能力。

急性给药后，评估试验化合物。各试验都运用受治者间设计
(between-subjects design)(典型地n＝8)，并比较试验药剂与载体和阳性对
照的各剂量的效果。

减食欲药d-fenfluramine通常作为阳性对照。给药途径，药物体积和
注射-试验-间隔都取决于所用的化合物。通过以1∶2的比例加入粉状实验
食物和水并混合为均匀的稠度制得的可口的湿饲料(mash)每天在120ml
玻璃罐中存在60分钟。在每阶段(session)之前和之后通过称量测量摄食。
小心收集所有的散落物。使动物习惯于该湿饲料10天。给药后，使动物
消耗该湿饲料。食物消耗在预定时间点(典型地为给药后1，2和4小时)
评价。食物摄取数据被进行方差一向分析(ANOVA)，药物作为受治者间
因子。显著性的主要效果通过Dunnett’s试验的实施而跟踪，用以评价哪
种治疗手段与对照手段是显著地不同的。所有的统计分析都用Statistica
软件，5.0版(Stasoft Inc.)和Excel 7.0版(微软公司)进行。

这样测定的实施例的活性显示，化合物在口服30mg/kg的剂量给药
后3小时保持明显的食欲减退(hypophagia)。

实施例

缩写

PS-BEMP：在聚苯乙烯上的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲
基-全氢-1，3，2-重氮-phosphorine

PS-NH2：4-(氨基甲基)-聚苯乙烯

TBME：叔-丁基甲基醚

起始原料

根据文献DE 25 50 111，Rhone-Poulenc的改进方法，制备4-氯羰基-
哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。

按照下列程序，应用DE 2550111描述的方法制备(+/-)4-氯羰基-2-乙
基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯：

向2-乙基哌嗪二氢氯化物(J.Org.Chem.，1987，52(6)，1045，5.0g)和三
乙胺(9.3ml)在DCM(50ml)的0℃下的搅拌溶液中，加入二碳酸二-叔-
丁基酯(6.5g)。将混合物升温至室温，搅拌2小时，连续用水，稀氢氧
化钠溶液，水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到透明油
状产物(5.1g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)3.78(1H，m)，3.71(1H，d，J 12.5Hz)，
2.81(1H，dt，J 11.5，2.5Hz)，2.69(1H，t，J 10.5Hz)，2.48(1H，td，J 11.5，3Hz)，
2.29(1H，m)，2.17(1H，m)，1.39(9H，s)，1.31(1H，dd，J 7.5，6Hz)，1.25(1H，
dd，J 7.5，6Hz)和0.87(3H，t，J 7Hz)；GC(150℃-10分钟-320℃)93％，5.13
分钟。

(+/-)4-氯羰基-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯：在0℃、氩气氛下，将(RS)
4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪(3.95g)和吡啶(1.64ml)在DCM(35ml)中
的溶液逐滴加入到三光气(2.1g)在DCM(100ml)的搅拌溶液中。将混合
物升温至室温，搅拌30分钟，然后用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。
干燥(硫酸钠)有机溶液，并真空浓缩。将残渣溶解于异己烷中，过滤并真
空浓缩，得到透明油状产物(3.73g)，其不经过进一步纯化而使用；δ_H(400
MHz，CDCl₃)4.39-3.80(4H，m)，3.39-2.69(3H，m)，1.66(2H，m)，1.47(9H，
s)，0.96(2.7H，d，J 7Hz)和0.89(0.3H，d，J 7Hz)；GC(150℃-10分钟-320
℃83％，8.72分钟。

按照上述方法，分别从商业购买的外消旋的2-甲基哌嗪和(R)2-甲基
哌嗪制备(+/-)4-氯羰基-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和(R)4-氯羰基-2-甲基
哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。

如St.C.Cheng，Ch.A.Blaine，M.G.Hill，K.R.Mann，Inorg.Chem.35，
7704(1996)；C.Venturello，R.D′Aloisio，Synthesis 1985，33所描述，制备四
丁基碳酸氢铵。

N-Boc-哌嗪从商业购买。

N-Fmoc-哌嗪氢溴酸盐从商业购买。

4-(4-氟苄氧基)-苄基醇从商业购买。

按照类似于S.Vetter，Synth.Commun.28，3219(1998)的方法，制备
4-(4-氟-苄氧基)-苯基-甲硫醇。

按照A.Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990)描述的方
法，制备顺式-N-Boc-2，6-二甲基哌嗪。

按照下列程序制备2，6-二氟-4-羟基苄基醇：

在1小时内，向3，5-二氟苯酚(14.5g)和氢氧化钾(85％，7.4g)在水(30
mL)的60℃下的搅拌溶液中，逐滴加入甲醛(37％，15.3mL)在加入的水
(30mL)的水溶液中。将混合物冷却至40℃，搅拌18小时，然后冷却至
0℃。用浓盐酸小心地酸化混合物，这时出现白色沉淀。在0℃下搅拌混
合物30分钟，然后过滤。用冰冷却的水洗涤滤饼，干燥得到白色固体状
的产物(8.1g，46％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)10.23(1H，m，OH)，6.44(1H，
t，J 4Hz)，6.39(1H，t，J 4Hz)，4.95(1H，t，J5.5Hz，OH)和4.38(2H，d，J 5.5
Hz)；HPLC(XTERRA，MeOH-NH₄OAc，50％至80％)94％(0.62分钟)。

按照下列程序制备2-氟-5-羟基苄基醇：

2-氟-5-羟基苯甲醛：向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(18.3g)在二氯甲烷
(200mL)的0℃下的搅拌溶液中，逐滴加入三溴化硼的二氯甲烷(1M，120
mL，1eq.)中。将混合物搅拌3小时，然后浓缩至50mL的体积，在乙酸
乙酯(500mL)和水(500mL)间分配。洗涤(水)有机层，干燥(硫酸镁)，
浓缩得到红色油状物(22.7g)。通过柱色谱纯化该油(SiO₂，DCM至
DIPE)，得到粉红色结晶固体状的产物(9.9g，59％产率)；

2-氟-5-羟基苄基醇：向2-氟-5-羟基苯甲醛(4.1g)在甲醇(50mL)的
0℃下的搅拌溶液中，分几部分加入硼氢化钠(0.55g)。将混合物升温至
室温，搅拌1小时，然后在水(200mL)和乙酸乙酯(2×200mL)间分配。
洗涤(盐水)合并的有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到黄色油状的2-氟-
5-羟基苄基醇，将其放置过夜进行结晶(4.1g，95％产率)：

备选地，按照下列程序制备2-氟-5-羟基苄基醇：

2-氟-5-羟基苄基醇：在氩气氛下，向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(1.0g)在
甲苯(30ml)的0℃下的搅拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H(1.0M，甲苯，3.2
ml)的溶液。搅拌混合物30分钟，然后加热至100℃，搅拌18小时。将
混合物冷却至0℃，通过逐滴加入乙酸乙酯(5ml)，甲醇(2ml)和水(1
ml)。将混合物搅拌30分钟，然后在稀盐酸(30ml)和乙酸乙酯(2×30ml)
间分配。洗涤(水，盐水)合并的有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。用异
己烷-DCM(10∶1)研制残渣，得到白色固体的产物(0.56g，61％)：δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)9.24(1H，m，OH)，6.90(1H，dd，J 10，9Hz)，6.85(1H，q，J 3
Hz)，6.60(1H，m)，5.15(1H，m，OH)和4.46(2H，s)；HPLC(XTERRA，20/50，
280nm)93％(1.09分钟)。

应用下列程序将(R)2-甲基-哌嗪，(RS)2-甲基哌嗪和(RS)2-乙基哌嗪
加载到固相载体上：

加热回流聚苯乙烯-PEG-羟基三苯甲基树脂(4g，NovaBiochem，加载
0.26mmol/g，1.04mmol)、新鲜蒸馏的乙酰氯(5mL，56mmol)和甲苯(50
mL)的混合物3小时，然后冷却至室温。过滤树脂，分别用甲苯，THF，二
氯甲烷洗涤三次，再用甲苯洗涤。树脂立即用于下一步。

将上一步骤大约一半的树脂(2g，0.52mmol))和无水THF(10mL)加
入到20mL固相管中。将该管振摇10分钟，然后通过抽滤除去溶剂。加
入更多的THF(10mL)和(R)2-甲基哌嗪(0.18g，1.8mmol)，密封混合物，
振摇18小时。通过抽滤除去溶剂，树脂依次用THF，甲醇，二氯甲烷洗
涤三次，然后再用THF洗涤，然后真空干燥。

根据M.R.Tremblay等，Bioorg.Med.Chem.，(1999)，7，1013-1023的
方法，按照下列程序制备哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羟基苄基酯。

4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲醛：在氩气氛下，向4-羟基苯甲
醛(25.0g，205mmol)在无水DMF(200mL)的搅拌溶液中，加入咪唑
(28.0g，410mmol)和TBDMS-Cl(32.4g，215mmol)。在室温(rt)下搅拌得
到的混合物4小时，然后加入水，用乙醚(2×300mL)和二氯甲烷(2×300
mL)萃取混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。
通过硅胶(用己烷-EtOAc，95∶5洗脱)过滤，纯化粗制的油，得到无色油状
的产品(48.0g，99％)。

4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苄基醇：向4-(叔-丁基二甲基甲硅烷
氧基)-苯甲醛(48.0g，203mmol)在甲醇(200ML)的0℃下的搅拌溶液
中，加入硼氢化钠(11.6g，305mmol)，将反应在0℃下搅拌45分钟。加
入水(200mL)，在减压下除去甲醇。用乙醚(2×200mL)和乙酸乙酯(2×
200mL)萃取混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，
得到粗产物，其不经过进一步纯化而使用(48g，定量)。

乙烷硫代酸，S-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]酯：在0℃下向三
苯膦(81g，309mmol)在THF(200mL)的有效搅拌的溶液中，加入偶氮
二羧酸二乙基酯(62.5g，309mmol)。搅拌混合物30分钟，之后得到厚
的白色沉淀。逐滴加入在THF(100mL)中的粗制的4-(叔-丁基二甲基甲
硅烷氧基)-苄基醇(48g)，和硫羟乙酸(36.1g，474mmol)，同时维持温度
低于10℃。搅拌反应过夜，同时保持内部温度低于10℃。真空下除去溶
剂，通过快速柱色谱纯化残渣[SiO2：异己烷-乙酸乙酯(9∶1)]，得到粘性
的棕色油状产物(30.7g，50％)。

4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲硫醇：在氩气氛下，向乙烷硫代
酸，S-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]酯(30.7g，104mmol)在无水
THF(300mL)的0℃下的搅拌溶液中，加入氢化铝锂(5.9g，156mmol)。
在0℃下搅拌反应3小时。通过小心地加入EtOAc，然后加入水淬灭反
应。用10％HCl水溶液将pH调至5，过滤得到的稀浆。用EtOAc(2×100
mL)萃取滤液，连续用Rochelle盐，盐水洗涤合并的有机层，干燥
(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到绿色油状的产物(22.1g，84％)。

4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)
苄基酯：向4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯甲硫醇(10.5g，41mmol)和
三乙胺(69mmol，9.6mL)在THF(500mL)中的0℃下的搅拌溶液中，加
入4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基哌嗪(8.56g，34mmol)和DMAP(6.9mmol，
0.84g)。将反应混合物升温至50℃，搅拌3小时，然后倒入水(500mL)
中，用EtOAc(2×250mL)萃取。用水(250mL)，然后用盐水(500mL)洗
涤合并的有机萃取液，然后干燥(MgSO₄)并浓缩，得到棕色油。色谱层
析[SiO₂：90/10，己烷/EtOAc)]，得到黄色油状产物，将其放置进行结晶(13.4
g，85％)：m.p.53-54℃ ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.18(6H，s)，0.96(9H，s)，
1.46(9H，s)，3.42-3.51(8H，m)，4.12(2H，s)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)和7.18
(2H，d，J＝8.5Hz)。

4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-羟基苄基酯：向4-叔-丁氧基
羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-4-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)苄基酯(10g，22
mmol)的THF(100mL)的搅拌溶液中，加入TBAF的THF(1N，24mL，24
mmol)溶液。在室温下搅拌混合物40分钟，然后用水(200mL)稀释，EtOAc
(2×250mL)萃取。连续用水(250mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机
萃取液，然后干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到棕色油。用EtOAc/己烷
研制，得到白色固体的产物(3.7g，47％)：¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)
9.32(1H，m)，7.11dt(2H，t，J 8.5，2.5Hz)，6.67(2H，t，J 8.5，2.5Hz)，4.02(2H，
s)，3.43(4H，m)，3.33(4H，m)和1.40(9H，s)。

除非另有说明，所有其它的起始原料从商业购买。

实施例1

哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-苄基酯盐酸盐

哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯4-三氟甲氧基-苄基酯：向192mg(1.0mmol)
4-三氟甲氧基苄基醇的5ml乙腈溶液中，加入652mg(1.5mmol)PS-
BEMP和373mg(1.5mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。加热回流混
合物24小时，然后冷却至室温，用5ml乙腈稀释，加入666mg(4.5mmol)
PS-NH2，在室温下振摇16小时。过滤和蒸发后，通过硅胶快速色谱(己
烷/AcOEt 50∶50)纯化粗产物，得到180mg无色结晶固体。¹H-NMR(CDCl₃)：
1.45s，9H，3.35-3.55m，8H，5.14s，2H，7.20d，2H和7.40d，2H，AB-系统。

哌嗪-1-羧酸4-三氟甲氧基-苄基酯盐酸盐：在室温下搅拌174mg
(0.49mmol)哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯4-三氟甲氧基-苄基酯在4.9ml 1.5M
HCl/Et₂O和0.98ml无水MeOH中的溶液3小时。蒸发反应混合物，得
到189mg无色粉末。¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.62m，4H；5.132，
2H；7.40d，2H和7.53d，2H，AB-系统；9.2br，2H.MS(ISP)：305.2
(M+H)⁺。

按照类似于实施例1的方法，从商业购买或文献中描述的给定的起
始原料制备实施例2-24的氨基甲酸酯。

实施例2

从3，4-二氟苄基醇制备哌嗪-1-羧酸3，4-二氟-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：
257.1 MH⁺。

实施例3

从4-氟苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-氟-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：239.3
MH⁺。

实施例4

从4-溴苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-溴-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：299.1
MH⁺。

实施例5

从2-三氟甲氧基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-三氟甲氧基-苄基酯盐酸
盐；MS(ISP)：305.2MH⁺。

实施例6

从2-氯-5-硝基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-氯-5-硝基-苄基酯盐酸盐；
MS(ISP)：300.3MH⁺。

实施例7

从2-氯苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-氯-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：255.1
MH⁺。

实施例8

从4-联苯甲醇制备哌嗪-1-羧酸联苯-4-基甲酯盐酸盐；MS(ISP)：297.3
MH⁺。

实施例9

从3-甲氧基苄基醇制备哌嗪-1-羧酸3-甲氧基-苄基酯盐酸盐；MS
(ISP)：250.2MH⁺。

实施例10

从3-(三氟甲基)-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸3-三氟甲基-苄基酯盐酸盐；
MS(ISP)：289.2MH⁺。

实施例11

从4-(三氟甲基)-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯盐酸盐；
MS(ISP)：289.1MH⁺。

实施例12

从2-萘甲醇制备哌嗪-1-羧酸萘-2-基甲酯盐酸盐；MS(ISP)：271.3
MH⁺。

实施例13

从1-萘甲醇制备哌嗪-1-羧酸萘-1-基甲酯盐酸盐；MS(ISP)：271.3
MH⁺。

实施例14

从2-甲基苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-甲基-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：
235.4MH⁺。

实施例15

从2，4-二氯苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2，4-二氯-苄基酯盐酸盐；MS(EI)：
288.0MH⁺。

实施例16

从2，6-二氯苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2，6-二氯-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：
289.1MH⁺。

实施例17

从4-叔-丁基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-叔-丁基-苄基酯盐酸盐；MS
(ISP)：277.3MH⁺。

实施例18

从2-氟-4-三氟甲基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-氟-4-三氟甲基-苄基酯
盐酸盐；MS(ISP)：307.2MH⁺。

实施例19

从2，4-二氟苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：
257.1MH⁺。

实施例20

从2-氯-4-氟苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2-氯-4-氟-苄基酯盐酸盐；MS
(ISP)：273.2MH⁺。

实施例21

从4-氟-2-三氟甲基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-氟-2-三氟甲基-苄基酯
盐酸盐；MS(ISP)：307.3MH⁺。

实施例22

从4-二氟甲氧基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基-苄基酯盐酸
盐；MS(ISP)：287.2MH⁺。

实施例23

从2，4-二甲基-苄基醇制备哌嗪-1-羧酸2，4-二甲基-苄基酯盐酸盐；MS
(ISP)：248.2MH⁺。

实施例24

从羟基甲基-环己烷制备哌嗪-1-羧酸环己基甲酯盐酸盐；MS(EI)：
226.3MH⁺。

实施例25

哌嗪-1-羧酸2-氟-苄基酯盐酸盐：

哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯2-氟-苄基酯：在室温下，用干燥的二氧化
碳气体饱和4.47g N-Boc-哌嗪在40ml乙腈中的溶液。在5分钟内向该
溶液中逐滴加入8.50g(28mmol)叔丁基碳酸氢铵(在50℃、0.1mbar下
干燥1小时)的30ml乙腈溶液，然后在室温下将二氧化碳气体鼓入搅拌
的溶液中1小时。然后在5分钟内逐滴加入2.90g(20mmol)2-氟苄基氯。
在室温下搅拌3小时后，蒸发反应混合物，加入150ml水，用AcOEt萃
取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱(己
烷/AcOEt 50∶50)纯化，得到4.29g哌嗪-1，4-二羧酸叔-丁酯2-氟-苄基酯，
其为无色粉末。¹H-NMR(CDCl₃)：1.46s，9H；3.35-3.55m，8H；5.21s，2H；
7.02-7.20m，2H和7.27-7.45m，2H.MS(EI)：338.1M⁺。

哌嗪-1-羧酸2-氟-苄基酯盐酸盐：按照类似于实施例1的方法制备，
其为无色粉末。¹H-NMR(CDCl₃)：3.18sbr，4H和3.85sbr，4H；5.21s，2H；
7.03-7.22m，2H和7.30-7.46m，2H；10.1 br，2H.MS(ISP)：239.3(M+H)⁺。

按照类似于实施例25的方法，从商业购买或文献中描述的给定的起
始原料制备实施例26-31的氨基甲酸酯。

实施例26

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-氯-苄基酯盐酸盐

按照类似于实施例25的方法，应用顺式-N-Boc-2，6-二甲基-哌嗪和4-
氯-苄基氯制备。无色粉末，¹H-NMR(d₆-DMSO)：1.30d 7.2Hz，6H；3.0-3.25
m，4H和4.2-4.4m，2H；5.11s，2H；7.35-7.55AB-系统，4H；9.5br，2H.MS
(ISP)：283.1(M+H)⁺。

实施例27

从1-Boc-顺式-3，5-二甲基-哌嗪和3-氰基-苄基溴制备顺式-2，6-二甲基
-哌嗪-1-羧酸3-氰基-苄基酯；MS(ISP)：274.3MH⁺。

实施例28

从1-Boc-顺式-3，5-二甲基-哌嗪和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯制备顺式-
2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-甲氧基羰基-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：307.3
MH⁺。

实施例29

从4-氰基-苄基溴制备哌嗪-1-羧酸4-氰基-苄基酯盐酸盐；MS(ISP)：
246.3MH⁺。

实施例30

按照教科书的方法，从2-三氟甲基-苄基醇和甲磺酰氯制备甲磺酸2-
三氟甲基-苄基酯，由其制备哌嗪-1-羧酸2-三氟甲基-苄基酯盐酸盐；MS
(ISP)：289.2MH⁺。

实施例31

从4-氯-2-氟-苄基溴制备哌嗪-1-羧酸4-氯-2-氟-苄基酯盐酸盐；¹H-
NMR(d₆-DMSO)：3.07m，4H和3.59m，4H，哌嗪-H；5.13s，2H，OCH₂；MS
(ISP)：273.2MH⁺。

实施例32

哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-苄氧基-苄基)酯盐酸盐：

4-(4-苄氧基-苄基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯：在氩气氛下，在
室温下将84mg(1.5mmol)固体KOH溶解于214mg(1mmol)4-(苄氧基)-
苄基醇和0.5ml丙酮中。然后加入76mg(1.1mmol)二硫化碳，充分搅
拌混合物2小时。加入323mg(1.3mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，
加热回流混合物8小时。将反应混合物冷却至室温，加入3ml水，用TBME
萃取。用水和盐水洗涤有机相至pH7，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过应
用PRO C18柱、H₂O/MeCN梯度洗脱的制备HPLC纯化粗产物，得到87
mg 4-(4-苄氧基-苄基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其为无色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.46s，9H；3.40-3.65m，8H；4.13s，2H；5.04s，2H；6.90d，
2H和7.25-7.48m，7H。

哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-苄氧基-苄基)酯盐酸盐：在室温下搅拌86mg
(0.19mmol)4-(4-苄氧基-苄基硫烷基羰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯在2.2ml
1.5M HCl/Et₂O和0.45ml无水MeOH中的溶液4小时。蒸发反应混合物，
得到64mg产物其为无色粉末。¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.03-3.17m，4H和
3.58-3.73m，4H；4.09s，2H；5.08s，2H；6.95d，J＝7.5Hz，2H和7.26d，J＝7.5
Hz，2H(AB-系统)和7.30-7.50m，5H；9.2br，2H.MS(ISP)：343.2(M+H)⁺。

按照类似于实施例32的方法，从商业购买或文献中描述的给定的起
始原料制备实施例33-39的硫代氨基甲酸酯。

实施例33

从4-溴苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-溴-苄基)酯盐酸盐；¹H-NMR
(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.12s，2H，SCH2；MS(ISP)：
317.1MH⁺。

实施例34

从4-三氟甲氧基-苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-三氟甲氧基-苄基)
酯盐酸盐；¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.12m，4H和3.70m，4H，哌嗪-H；4.21s，
2H，SCH₂；MS(ISP)：321.3MH⁺。

实施例35

从4-氟-苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-氟-苄基)酯盐酸盐；¹H-NMR
(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.14s，2H，SCH₂；MS(ISP)：
255.1MH⁺。

实施例36

从2，4-二氟-苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(2，4-二氟-苄基)酯盐酸盐；
¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.68m，4H，哌嗪-H；4.14s，2H，SCH₂；
MS(ISP)：273.2MH⁺。

实施例37

从4-甲氧基-苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(4-甲氧基-苄基)酯盐酸盐；
¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.67m，4H，哌嗪-H；3.72s，3H，OCH₃；
4.09s，2H，SCH₂；MS(ISP)：267.3MH⁺。

实施例38

从2，4-二甲基苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(2，4-二甲基-苄基)酯盐
酸盐；¹H-NMR(d₆-DMSO)：2.23s，3H，和2.27s，3H，2xCH₃-芳基；3.10m，
4H和3.66m，4H，哌嗪-H；4.10s，2H，SCH₂；MS(ISP)：265.3MH⁺。

实施例39

从2-氟-4-三氟甲基-苄基醇制备哌嗪-1-硫代羟酸S-(2-氟-4-三氟甲基-
苄基)酯盐酸盐；¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.67m，4H，哌嗪-H；
4.24s，2H，SCH₂；MS(ISP)：323.3MH⁺。

实施例40

哌嗪-1-硫代羟酸S-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]酯盐酸盐：

按照类似于S.Vetter，Synth.Commun.28，3219(1998)的方法制备4-
(4-氟-苄氧基)-苯基-甲硫醇：在50℃下，将6.00(26mmol)4-(4-氟苄氧基)-
苄基醇和3.93g(52mmol)硫脲的混合物溶解于1∶1.5的水/丙酮中。向该
溶液中逐滴加入7.75ml 5N HCl，在50℃下搅拌混合物16小时。然后冷
却溶液，迅速用Et₂O萃取，通过加入3.1g(78mmol)NaOH小球使水层
成碱性，加热回流3小时。在室温下用5N HCl酸化反应混合物，AcOEt
萃取，硫酸钠干燥，蒸发得到6.25g 4-(4-氟-苄氧基)-苯基-甲硫醇，其为
无色粉末：mp.77-80℃。¹H-NMR(d₆-DMSO)：2.77t，J＝7.5Hz，1H；3.68d，
J＝7.5Hz，2H；5.06s，2H；6.94d，2H和7.18-7.32m，4H和7.45-7.58m，2H。

4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯：将5.84g
(23.5mmol)4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯加入到6.0g(24.2mmol)4-(4-
氟-苄氧基)-苯基-甲硫醇在14.6ml吡啶的溶液中。将该溶液加热至100
℃ 3.5h，然后冷却至室温加入10ml水，容积减少至三分之一。收集得
到的沉淀，用水洗涤并干燥。从己烷/AcOEt中重结晶粗产物。硅胶快速
色谱层析，得到4.90g 4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸
叔-丁酯，其为无色粉末，mp：123-124℃.¹H-NMR(CDCl₃)：1.46s，9H；
3.38-3.60m，8H；4.13s，2H；5.00s，2H；6.89d，2H，7.06t，2H，7.28d，2H和
7.40dd，2H。

哌嗪-1-硫代羟酸S-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]酯盐酸盐：在室温下，搅
拌4.89g(10.6mmol)4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基硫烷基羰基]-哌嗪-1-羧酸叔-
丁酯在120.6ml 1.5M HCl/Et₂O和24.1ml无水MeOH中的溶液6小时。
蒸发反应混合物，得到3.96g哌嗪-1-硫代羟酸S-[4-(4-氟-苄氧基)-苄基]
酯盐酸盐，其为无色粉末，mp.169-169.5℃。¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.05m，
4H和3.58-3.75m，4H；4.09s，2H；5.06s，2H；6.94d，2H，7.17-7.30m，4H
和7.43-7.55m，2H；9.2br，2H.MS(ISP)：361.2(M+H)⁺。

实施例41

哌嗪-1-羧酸4-苄氧基-苄基酯：

(RS)-碳酸4-苄氧基-苄基酯1-氯-乙酯：将1.07g(5.0mmol)4-苄氧
基苄基醇和0.786g(5.5mmol)1-氯乙基氯仿在25ml CH₂Cl₂中的溶液冷
却至0℃，加入0.435g(5.5mmol)吡啶。在室温下搅拌2小时后，用1N
HCl淬灭反应混合物，分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通
过硫酸钠干燥并蒸发，得到1.58g(98％)(RS)-碳酸4-苄氧基-苄基酯1-
氯-乙酯，其为淡黄色油。¹H-NMR(CDCl₃)：1.81d，J＝6Hz，3H；5.07s，2H；
5.14和5.17，AB-系统J＝15Hz，2H；6.43q，J＝6Hz，1H；6.97d，J＝8.5Hz，2H
和7.30-7.45m，7H。

哌嗪-1，4-二羧酸4-苄氧基-苄基酯9H-芴-9-基甲酯：将1.47g(4.7
mmol)N-Fmoc-哌嗪(通过用NaHCO₃水溶液处理，TBME萃取，通过硫
酸钠干燥有机层，在＜30℃、减压下蒸发得到)在18ml二氯甲烷的0℃溶
液中，逐滴加入1.51g(4.7mmol)(RS)-碳酸4-苄氧基-苄基酯1-氯-乙酯
的57ml二氯甲烷溶液。反应为轻微的放热反应，形成无色沉淀。在0℃
下1小时后，将混合物升温至室温，进一步搅拌62小时。然后用2.35ml
4M碳酸钾淬灭该反应，通过硫酸钠的塞过滤，并蒸发。通过应用己烷
/AcOEt 50∶50作为洗脱液的硅胶快速色谱纯化粗产物(2.67g)，得到1.54g
(60％)RO-72-0160/000，其为黄色固体。IR(Nujol)：1699cm^-1。¹H-NMR
(CDCl₃)：3.25-3.60br，8H；4.23t，J＝6.4Hz，1H；4.48d，J＝6.4Hz，2H；5.06s
和5.07s，4H；6.97d，J＝8.4Hz，2H，7.26-7.45，m1 1H，7.55 d，J＝7.6Hz，2H
和7.76d，J＝7.6Hz，2H.MS(ISP)：566.4(M⁺NH₄)⁺；571.4(M+Na)⁺。

哌嗪-1-羧酸4-苄氧基-苄基酯：在室温下，搅拌274mg(0.5mmol)哌
嗪-1，4-二羧酸4-苄氧基-苄基酯9H-芴-9-基甲酯的13ml吗啉溶液1小
时。然后加入23ml冷却的水，过滤混悬液，用TBME萃取滤液。用水、
盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，得到54mg哌嗪-1-羧酸4-苄
氧基-苄基酯，其为淡黄色蜡状固体。MIR：3300cm^-1，1688cm^-1.¹H-NMR
(CDCl₃)：1.77br，1H；2.75-2.90m，4H和3.40-3.50m，4H；5.06s和5.07s，4H；
6.96d，J＝8.8Hz，2H和7.28-7.44m，7H.MS(ISP)：327.3(M+H)⁺。

按照类似于实施例41的方法，从商业购买或文献中描述的给定的起
始原料制备实施例42-45的氨基甲酸酯。

实施例42

哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-苄氧基)-苄基酯

(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-(4-氟-苄氧基)-苄基酯：按照类似于(RS)-碳酸
4-苄氧基-苄基酯1-氯-乙酯(实施例41)的方法，从4-(4-氟-苄氧基)-苄基
醇和1-氯乙基氯仿制备，淡黄色油。¹H-NMR(CDCl₃)：1.81d，J＝5.5Hz，3H；
5.03s，2H；5.13和5，18 J＝5.5Hz，AB-系统，2H；6.43q，1H；6.95d，J＝8.4Hz，
2H，7.07t J＝8.4Hz，2H，7.28-7.45m，4H。

哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-(4-氟-苄氧基)-苄基酯：按照类似
于哌嗪-1，4-二羧酸4-苄氧基-苄基酯9H-芴-9-基甲酯(实施例41)的方
法，从(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-(4-氟-苄氧基)-苄基酯)和N-Fmoc-哌嗪制
备，黄色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：3.3-3.6m，8H；4.23t，J＝6Hz，1H；4.48d，
J＝6Hz，2H；5.03s，2H；5.08s，2H；6.95d，J＝8.5Hz，2H，7.08t，J＝8.5Hz，2H，
7.25-7.46m，8H，7.55d，J＝7Hz，2H和7.77d，J＝7Hz，2H。

哌嗪-1-羧酸4-(4-氟-苄氧基)-苄基酯：按照类似于哌嗪-1-羧酸4-苄氧
基-苄基酯(实施例41)的方法，从哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-(4-
氟-苄氧基)-苄基酯和吗啉制备，无色蜡状固体：IR(Nujol)：3341cm^-1，1689
cm^-1.¹H-NMR(CDCl₃)：1.75br，1H；2.85-2.90m，4H和3.40-3.55m，4H；
5.02s，2H；5.07s，2H；6.94d，J＝8.4Hz，2H，7.07t，J＝8.8Hz，2H，7.30d，
J＝8.4Hz，2H和7.38-7.42m，2H.MS(EI)：344.3M⁺。

实施例43

从4-甲氧基-苄基醇，通过下列中间体制备哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-苄
基酯盐酸盐：

(RS)-碳酸1-氯-乙酯4-甲氧基-苄基酯：¹H-NMR(CDCl₃)：1.81d，
J＝8.2Hz，3H；3.81s，3H；5.14和5.18 AB-系统，J＝16Hz，2H；6.421，J＝8.2
Hz，1H；6.90d，J＝8Hz，2H和7.36d，J＝8Hz，2H.MS(EI)：244.1M⁺。

哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯4-甲氧基-苄基酯：¹H-NMR(CDCl₃)：
3.32-3.58br，8H；3，81s，3H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.58d，J＝6Hz，2H；5.07s，
2H；6.92d，J＝8Hz，2H，7.54-7.46m，6H，7.54 d，J＝8Hz，2H，7.78d，J＝8Hz，
2H。

哌嗪-1-羧酸4-甲氧基-苄基酯盐酸盐：用吗啉去保护，得到哌嗪-1-羧
酸4-甲氧基-苄基酯。通过将HCl/Et₂O加入到游离碱的Et₂O溶液中制备
盐酸盐，随后进行蒸发。H-NMR(d₆-DMSO)：3.10m，4H和3.60m，4H，哌
嗪-H；5.02s，2H.MS(ISP)：251.2MH⁺。

实施例44

从联苯甲醇，通过下列中间体制备哌嗪-1-羧酸二苯甲基酯：

(RS)-碳酸二苯甲基酯1-氯-乙酯：¹H-NMR(CDCl₃)：1.83d，J＝5.8Hz，
3H；6.41q，J＝5.8Hz，1H；6.75s，1H；7.25-7.43m，10H。

哌嗪-1，4-二羧酸二苯甲基酯9H-芴-9-基甲酯：¹H-NMR(CDCl₃)：3.32-
3.68br，8H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.48d，J＝6Hz，2H；6.82s，1H；7.25-7.44m，
14H和7.56d，J＝8Hz，2H和7.78d，J＝8Hz，2H。

哌嗪-1-羧酸二苯甲基酯：¹H-NMR(CDCl₃)：1.70br，1H；2.80-2.85m，
4H和3.40-3.70m，4H，哌嗪-H；6.82s，1H；7.25-7.35m，10H.MS(ISP)：
297.3MH⁺。

实施例45

从(RS)-1-苯基乙醇，通过下列中间体制备(RS)-哌嗪-1-羧酸1-苯基-
乙酯：

(RS)-碳酸1-氯-乙酯1-苯基-乙酯：¹H-NMR(CDCl₃)：1.62d，J＝6.5Hz
和1.64d，J＝6.5Hz，3H；1.79d，J＝5.8Hz和1.64d，J＝5.8Hz，3H；5.77q，
J＝6.5Hz和5.80q，J＝6.5Hz，1H；6.37q，J＝5.8Hz和6.41q，J＝5.8Hz，1H；
7.37m，5H。

(RS)-哌嗪-1，4-二羧酸9H-芴-9-基甲酯1-苯基-乙酯：¹H-NMR(CDCl₃)：
1.56d，J＝6.5Hz，3H；3.32-3.58br，8H；4.24t，J＝6Hz，1H；4.68d，J＝6Hz，2H；
5.83d，J＝6.5Hz，1H；7.25-7.44m，9H和7.56d，J＝8Hz，2H和7.78d，J＝8Hz，
2H。

(RS)-哌嗪-1-羧酸1-苯基-乙酯：¹H-NMR(CDCl₃)：1.54d，J＝4Hz，3H；
1.68br，1H；2.75-2.85m，4H和3.40-3.55m，4H，哌嗪-H；5.82q，J＝4Hz，1H；
7.25-7.38m，5H.MS(EI)：234.2M⁺。

实施例46

哌嗪-1-羧酸苯乙酯

将苯乙醇(2eq)、三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)加入到4-氯羰基-哌嗪-
1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)溶液中，在25℃下振摇混合物6天。
蒸发混合物，通过制备HPLC[C18，10mM NH₄OAC水溶液：MeOH]纯化
得到的粗品，得到中间产物，其直接用于下一步。

将HCl的二噁烷(4M，10eq)溶液加入到上述中间体的甲醇(50体
积)的溶液中，振摇混合物16小时。蒸发至干燥，得到所需产物。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，2.99-3.06(4H，
m)，3.52-3.59(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，7.19-7.34(5H，m)和9.29-9.43
(2H，br s)；HPLC：[XTERRA；甲醇-10mM NH₄OAC水溶液(40∶60)；2
mL/min；210nm]100％(0.98分钟)。

实施例47

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯富马酸盐

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-(2-氯吡啶基)-甲酯叔-丁酯：将2-
氯-5-(羟基甲基)吡啶(2.6g，18mmol)，1-叔-丁氧基羰基-2，6-二甲基-4-氯
羰基哌嗪(3.8g，14mmol)，吡啶(1.5mL，19mmol)和三乙胺(7.6mL，52
mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液搅拌96小时。真空浓缩混合物，在
水(100mL)和乙酸乙酯(3×50mL)之间分配。用水和盐水洗涤合并的有
机萃取液，然后通过硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速柱色谱[SiO₂；异
己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到白色固体的产物(1.7g，32％)，m.p.75-76
℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(1H，d，J＝2.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.5，
8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，5.14(2H，s)，4.23-4.14(2H，m)，4.04-3.82(2H，
m)，3.04-2.86(2H，m)，1.47(9H，s)和1.23(6H，d，J＝7Hz)。

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯叔-
丁酯：将三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.02g，0.007mmol)加入到顺式-
2，6-二甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-(2-氯吡啶基)甲酯叔-丁酯(0.25g，0.7mmol)，
3-氯苄基醇(0.14g，1.0mmol)，碳酸钾(0.09g，0.7mmol)和粉末状氢氧化
钾(85％，0.17g，2.6mmol)在甲苯(10mL)的混合物中。将混合物加热至120
℃，搅拌4小时，冷却至室温，倒入水(20mL)中，用乙醚(3×30mL)萃
取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后通过硫酸钠干燥，真空浓缩
并通过快速柱色谱[SiO₂；异己烷-乙酸乙酯(9∶1)至(3∶1)]纯化，得到粘稠
油状产物(0.13g，40％).¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，
7.63(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，7.34-7.27(3H，m)，6.81(1H，d，
J＝8.5Hz)，5.36(2H，s)，5.08(2H，s)，4.22-4.14(2H，m)，4.05-3.80(2H，m)，
3.08-2.84(2H，m)，1.47(9H，s)和1.22(6H，d，J＝7Hz)；HPLC[Xterra，2.0
mL/min；在5分钟内甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后
(80∶20)]97％(7.81分钟)。

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯富马酸盐：
将氯化氢的二噁烷(4M，0.61mL，2.4mmol)溶液逐滴加入到顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯(0.12g，0.24
mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中。搅拌混合物18小时，然后真空浓
缩。在乙醚(2×10mL)和氢氧化钠水溶液(2M，10mL)之间分配。用水和
盐水洗涤合并的有机层，然后通过硫酸钠干燥，真空浓缩，溶解于温的2-
丙醇(1mL)中，逐滴加入富马酸(0.033g，0.28mmol)在温的2-丙醇(1
mL)的溶液中。将混合物冷却至0℃，搅拌30分钟，然后过滤。用2-丙
醇和乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体的产物(0.071g，57％)，m.p.
172℃(dec.)。¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.76
(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.50(1H，s)，7.42-7.36(3H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5
Hz)，6.59(2H，s)，5.37(2H，s)，5.04(2H，s)，4.01-3.93(2H，m)，2.77(2H，d，
J＝12Hz)，2.70(2H，dd，J 4,12Hz)和1.18(6H，d，J＝7Hz).

实施例48

哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯富马酸盐

6-(3-氯苄氧基)烟酸：在30分钟内，将6-氯烟酸(1.0g，6.3mmol)分
几部分加入到氢化钠(60％，0.76g，19mmol)在甲苯(10mL)的搅拌的混悬
液中。搅拌混合物30分钟，然后冷却至0℃。在10分钟内，逐滴加入3-
氯-苄基醇(0.69g，6.4mmol)的甲苯(5mL)溶液。将混合物升温至室温，
加入DMF(20mL)，将混合物加热至95℃，搅拌18小时。将混合物冷
却至室温，然后倒入水(30mL)中。将水性混合物酸化至pH2，用乙酸
乙酯(2×30mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后通过硫
酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色固体(2.36g)。将残渣重结晶[2-丙醇-水，
(2∶1)]，得到白色固体状的产物(0.85g，51％)，m.p.158℃.¹H-NMR(400
MHz，CDCl₃)：8.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.46(1H，
s)，7.35-7.29(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝1，8.5Hz)和5.45(2H，s).

2-(3-氯苄氧基)-5-(羟基甲基)吡啶：在0℃、氩气氛下，将6-(3-氯苄
氧基)烟酸(0.60g，2.3mmol)分几部分加入到氢化铝锂(0.14g，3.7mmol)
在THF(10mL)的搅拌的混悬液中。将混合物升温至室温，搅拌2小时，
然后冷却至0℃。逐滴加入酒石酸钠钾的饱和水溶液(1mL)，随后加入硫
酸钠十水合物(2g)。将混合物用乙醚(30mL)稀释，搅拌1小时，然后通
过硅藻土过滤。用乙醚(10mL)洗涤滤饼；真空浓缩合并的滤液，并通过
快速柱色谱[SiO₂；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)至(1∶1)]纯化，得到粘稠油状产
物(0.25g，44％).¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63
(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，7.33-7.25(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.5
Hz)，5.35(2H，s)，4.62(2H，d，J＝4Hz)和1.87(1H，t，J＝4Hz，-OH).HPLC：
[Xterra，2.0mL/min；在5分钟内甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)至
(80∶20)，然后(80∶20)]98％(3.95分钟)。

哌嗪-1，4-二羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯：向2-(3-氯
苄氧基)-5-(羟基甲基)吡啶(0.22g，0.9mmol)的DMF(1mL)溶液中，逐滴
加入氢化钠(60％，0.042g，1.1mmol)在DMF(2mL)的搅拌的混悬液中。
将混合物搅拌30分钟，然后加入1-叔-丁氧基羰基-4-氯羰基哌嗪(0.22g，
0.9mmol)的DMF(1mL)溶液。将混合物搅拌18小时，然后倒入水(10mL)
中，用乙醚(2×10mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后通
过硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过快速柱色谱[SiO₂；异己烷-乙酸乙酯
(9∶1)至(3∶1)]纯化，得到粘稠油状产物(0.17g，41％).¹H-NMR(400MHz，
CDCl₃)：8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.45(1H，s)，
7.34-7.26(3H，m)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，5.36(2H，s)，5.08(2H，s)，3.48-3.36
(8H，m)和1.46(9H，s).HPLC：[Xterra，2.0mL/min；在5分钟内甲醇-10mM
乙酸铵水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]97％(7.35分钟)。

哌嗪-1-羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯富马酸盐：向哌嗪-1，4-二
羧酸5-[2-(3-氯苄氧基)]吡啶基-甲酯叔-丁酯(0.16g，0.35mmol)的甲醇
(5mL)溶液中，逐滴加入氯化氢的二噁烷溶液(4M，0.9mL，3.6mmol)。
搅拌混合物18小时，然后真空浓缩。残渣在乙醚(2×10mL)和氢氧化钠
水溶液(2M，10mL)之间分配。用水和盐水洗涤合并的有机层然后通过
硫酸钠干燥，真空浓缩，溶解于温的2-丙醇(2mL)中，逐滴加入富马酸
(0.047g，0.41mmol)在温的2-丙醇(2mL)的溶液中。将混合物冷却至0
℃，搅拌30分钟，然后过滤。用2-丙醇和乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得
到白色固体状的产物(0.089g，54％)，m.p.148℃(dec.)。¹H-NMR(400MHz，
d₆-DMSO)：8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.50(1H，s)，
7.42-7.36(3H，m)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，6.52(2H，s)，5.36(2H，s)，5.04(2H，
s)，3.45-3.40(4H，m)和2.86-2.80(4H，m)。

实施例49

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯

向顺式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)
溶液中，加入2-(2-噻吩基)乙醇(2eq)、三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)，在
25℃下搅拌混合物6天。蒸发混合物，通过制备HPLC[C18，10mM
NH₄OAc水溶液：MeOH]纯化得到的粗品，得到中间产物，其直接用于下
一步。

向上述中间体的甲醇(50体积)的溶液中，加入HCl的二噁烷(4M，
10eq)溶液，振摇混合物16小时。蒸发至干燥，得到所需产物。HPLC：
[XTERRA；甲醇-10mM NH₄OAc水溶液(60∶40)；2mL/min；210nm]94.5％
(0.83分钟)；MS(ISP)：269MH⁺。

按照类似于4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的方法制备顺式-4-氯羰基-
2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其是通过Rhone-Poulenc DE 25 50 111
(Rhone-Poulenc)的改进的方法，从顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(A.
Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990))制备。

实施例50

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟苄基酯

向顺式-4-氯羰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的二氯甲烷(30vol.)
溶液中，加入2-氟苄基醇(2eq)，三乙胺(3eq)和吡啶(1eq)，将混合物
在25℃下振摇6天。蒸发混合物，通过制备HPLC[C18，10mM NH₄OAc
水溶液：MeOH]纯化得到的粗品，得到中间产物，其直接用于下一步。

向上述中间体的甲醇(50体积)的溶液中，加入HCl的二噁烷(4M，
10eq)溶液，振摇混合物16小时。蒸发至干燥，得到所需产物。HPLC：
[XTERRA；甲醇-10mM NH₄OAc水溶液(60∶40)；2mL/min；210nm]96.8％
(0.88分钟)；MS(ISP)：267MH⁺。

按照类似于4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的方法制备顺式-4-氯羰基-
2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，其是通过Rhone-Poulenc DE 25 50 111
(Rhone-Poulenc)的改进的方法，从顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(A.
Muehlebach，P.Pino，Helv.Chim.Acta 73，839(1990))制备。

实施例51

哌嗪-1-硫代羟酸S-[4-(3-硝基苄基)氧基]苄基酯

哌嗪-1-硫代羟酸S-[4-(3-硝基苄基)氧基]苄基酯：将[(4-叔-丁基-二甲
基甲硅烷氧基)苄基硫烷基羰基]-哌嗪-4-羧酸叔-丁酯(0.05g)、3-硝基苄
基溴(0.028g)、氟化铯(0.033g)和DMF(1mL)的混合物振摇48小时，
然后在水(2mL)和二氯甲烷(2mL)之间分配。真空浓缩分离的有机层，
然后混悬在三氟乙酸-二氯甲烷(1∶1，1mL)中，振摇18小时。真空浓缩混
合物，通过制备HPLC[C18，10mM NH₄OAc水溶液：MeOH]纯化，得到
产物(0.011g，25％).HPLC：[Xterra，2.0mL/min；在5分钟内甲醇-10mM
乙酸铵水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后(80∶20)]98％(5.1分钟)；MS(ISP)：387
MH⁺。

实施例52

哌嗪-1-羧酸3-(2-苯基乙氧基)-苄基酯盐酸盐

哌嗪-1，4-二羧酸(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基酯叔-丁酯：将3-
叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苄基醇(Tetrahedron Lett.26，681(1985))(5.0g)，
三乙胺(8.7mL)，吡啶(1.65mL)和4-氯羰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(5.1g)
在二氯甲烷(200mL)的溶液搅拌96小时。加入4-二甲基氨基吡啶(0.20
g)，加热回流混合物4小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)，盐水
(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱[SiO₂；二氯甲
烷，异丙醚：(100∶0)至(80∶20)]纯化残渣，得到黄色油状产物(3.8g，41％).
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.46(9H，s)，3.36-
3.43(4H，m)，3.44-3.50(4H，m)，5.08(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.5，8Hz)，6.82
(1H，t，J＝2Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)和7.20(1H，t，J＝8Hz)。

哌嗪-1，4-二羧酸(3-羟基)苄基酯叔-丁酯：向哌嗪-1，4-二羧酸(3-叔-丁
基二甲基甲硅烷氧基)苄基酯叔-丁酯(0.50g，1.1mmol)在无水THF(10
mL)的0℃、搅拌的溶液中，依次加入叔丁基氟化铵在THF(1M，4.4mL，
4.4mmol)和冰乙酸(0.76mL，13.3mmol)中的溶液。搅拌混合物1小时，
然后倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(3×25mL)，
碳酸氢钠的饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取液，
然后通过硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到无色油状产物，放置进行固化(0.38
g，100％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.46(9H，s)，3.38-3.44(4H，m)，
3.45-3.50(4H，m)，5.09(2H，s)，6.79(1H，dd，J 2.5，8Hz)，6.83(1H，m，OH)，
6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)和7.26(1H，s).HPLC[Xterra，2.0
mL/min；在5分钟内甲醇-10mM乙酸铵水溶液(50∶50)至(80∶20)，然后
(80∶20)]100％(3.59分钟)。

哌嗪-1，4-二羧酸3-(2-苯基乙氧基)苄基酯叔-丁酯：向哌嗪-1，4-二羧
酸(3-羟基)苄基酯叔-丁酯(0.16g，0.48mmol)在丙酮(5mL)的0℃的溶
液中，加入碳酸钾(0.072g，0.52mmol)，在0℃下搅拌反应混合物30分
钟。加入(2-溴乙基)-苯(0.097g，0.52mmol)，然后将反应混合物升温至室
温，然后加热回流24小时。冷却后，真空浓缩反应混合物，残渣在水(20
mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离有机相，用饱和盐水(25mL)洗
涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱纯化[SiO₂；
庚烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到题述化合物(0.10g，48％)，其为无色油。¹H-
NMR(400MHz，CDCl₃)：1.46(9H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(4H，m)，
3.46(4H，m)，4.18(2H，t，J＝7.0Hz)，5.09(2H，s)，6.84(1H，m)，6.88(1H，m)，
6.91(1H，m)和7.22-7.34(6H，m).

哌嗪-1-羧酸3-(2-苯基乙氧基)-苄基酯盐酸盐：向哌嗪-1，4-二羧酸3-
(2-苯基乙氧基)苄基酯叔-丁酯(0.10g，0.23mmol)的甲醇(2mL)和乙醚
(2mL)溶液中，加入4M HCl的1，4-二噁烷(2.3mL，9.2mmol)溶液，在室
温下静置溶液3小时，偶尔漩涡。真空浓缩溶液，用乙醚研制残渣，得
到题述化合物(0.08g，93％)，其为白色固体。¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：
3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(4H，m)，3.61(4H，m)，4.19(2H，t，J＝7.0Hz)，
5.06(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.20-7.33(6H，m)和9.19(2H，br s).

实施例53

3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基苄基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐

应用实施例52描述的方法，从哌嗪-1，4-二羧酸(3-羟基)苄基酯叔-
丁酯和(2-溴乙基)-3-氯苯制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基苄基-4-叔-丁氧基
羰基哌嗪-1-羧酸酯，得到无色油状产物(0.24g，85％)；¹H-NMR(400MHz，
CDCl₃)：1.46(9H，s)，3.25(2H，t，J 7.0Hz)，3.41(4H，m)，3.46(4H，m)，4.20
(2H，t，J 7.0Hz)，5.10(2H，s)，6.84(1H，m)，6.88(1H，m)，6.92(1H，m)，7.14-
7.24(3H，m)和7.28-7.36(2H，m)；HPLC保留时间8.12分钟(λ＝220nm).

应用实施例52描述的方法，从3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基苄基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]氧基苄基哌嗪-1-羧酸
酯盐酸盐，得到白色固体的题述化合物(0.14g，67％)；¹H-NMR(400MHz，
d₆-DMSO)：3.05(2H，t，J 7.0Hz)，3.08(4H，m)，3.62(4H，m)，4.20(2H，t，J
6.5Hz)，5.06(2H，s)，6.88-6.95(3H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.42(1H，m)和
9.20(2H，br s)；HPLC保留时间5.67分钟(λ＝220nm).

实施例54

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲酯半富马酸盐

6-(2-氟苄氧基)烟酸：在10分钟内，向氢化钠(60％，0.63g)在DMF
(10ml)的0℃下的搅拌的混悬液中，分几次加入6-氯烟酸(1.0g)。将混
合物搅拌30分钟，然后在10分钟内逐滴加入2-氟苄基醇(0.84g)的DMF
(5ml)溶液。将混合物升温至室温，搅拌1小时，然后加热至100℃，再
搅拌18小时，然后冷却至室温。向混合物中逐滴加入水(10ml)和盐酸
(2M，10ml)。用水洗涤出现的沉淀，干燥得到灰白色固体(1.34g)；¹H-NMR
(400MHz，CDCl₃)δ_H 8.75(1H，dd，J 2.5，1Hz)，8.17(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，
7.56(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.43(1H，m)，7.27(1H，dd，J 8.5，1Hz)，7.22(1H，
dd，J 7.5，1Hz)，6.97(1H，dd，J 8.5，1Hz)和5.48(2H，s)；[XTERRA；甲醇-
10mM NH₄Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]98％，0.80分钟。

2-(2-氟苄氧基)-5-吡啶基甲醇：在0℃、氩气氛下，向6-(2-氟苄氧基)
烟酸(0.89g)在THF(10ml)的搅拌溶液中，逐滴加入氢化铝锂(1.0M，5.5
ml)的溶液。将混合物升温至室温，搅拌2小时。向混合物中加入酒石酸
钠钾的饱和溶液(1ml)，随后加入乙酸乙酯(10ml)。将混合物搅拌30
分钟，过滤并真空浓缩，得到透明油状产物(0.63g)，其不经过进一步纯
化而使用；δ_H(400MHz，CDCl3)8.14(1H，d，J 1.5Hz)，7.63(1H，dd，J 8.5，
2.5Hz)，7.49(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.29(1H，m)，7.13(1H，dt，J 7.5，1Hz)，
7.02(1H，dt，J 10，1Hz)，6.81(1H，d，J 8Hz)，5.45(2H，s)和4.63(2H，s)；LC
73％，2.24分钟。

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲酯：向氢化
钠(0.084g)的DMF(2ml)搅拌的混悬液中，逐滴加入2-(2-氟苄氧基)-5-
吡啶基甲醇(0.41g)和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪
(0.45g)在DMF(4ml)中的溶液。搅拌混合物18小时，然后倒入水(20ml)
中。用两部分乙酸乙酯(20ml)萃取水层。洗涤(水，盐水)合并的有机萃
取液，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残渣[SiO₂；甲苯-
乙醚(4∶1)]，得到产物苍色油(0.28g)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H
8.19(1H，d，J 2Hz)，7.62(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.50(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，
7.30(1H，m)，7.14(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.08(1H，ddd，J 10，8.5，1.5Hz)，6.80
(1H，d，J 8.5Hz)，5.45(2H，s)，5.09(2H，s)，4.20(2H，m)，4.05-3.80(2H，m)，
3.10-2.80(2H，m)，1.48(9H，s)和1.22(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC[XTERRA；
甲醇-10mM NH₄Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]98％，7.24分钟。

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲酯半富马
酸盐：如下面实施例58所描述，将顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(2-氟-
苄氧基)-吡啶-3-基甲酯(0.25g)和HCl-二噁烷(4M，0.6ml)化合，得到白
色固体状产物(0.18g)；¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)8.20(1H，d，J 2Hz)，
7.75(1H，d，J 8.5，2.5Hz)，7.53(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.40(1H，dddd，J 9，7.5，
5.5，1.5Hz)，7.25(1H，dd，J 9.5，1Hz)，7.20(1H，dd，J 7.5，1Hz)，6.89(1H，d，
J 8.5Hz)，6.57(1H，s)，5.40(2H，s)，5.04(2H，s)，3.95(2H，m)，2.74(2H，d，J
12Hz)，2.68(2H，dd，J 12，4.5Hz)和1.18(6H，d，J 7Hz)；HPLC[XTERRA；
甲醇-10mM NH₄Oac水溶液(50∶50)；2mL/min；220nm]99％，4.23分钟。

实施例55

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和4-溴-2-氟苄基醇合成顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-
溴-2-氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体的产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.3
(6H，d J，7.2Hz)，3.0-3.2(4H，m)，4.3(2H，六重峰，J 7.2Hz)，5.15(2H，s)，
7.42(2H，m)，7.6(1H，m)，9.15(1H，br)和9.80(1H，br)；LC(XTERRA，50/80，
220nm)89.8％(3.62分钟)。

实施例56

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯盐酸
盐，得到乳油状固体的产物(0.0833g，全部的15％)；ν_max(nujol)/cm^-1
2776，2672，2568，2527，1706，1581，1415，和1329；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)
9.89(1H，br)，9.19(1H，br)，7.41-7.31(5H，m)，5.13(2H，s)，4.34(2H，m)，
3.17-3.08(4H，m)，和1.31(6H，d，J 7.2)。

实施例57

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和2-氯-苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氯苄基
酯盐酸盐，得到白色固体的产物(0.0901g，全部的14％)；ν_max(nujol)/cm^-1
3375，2689，2577，1699，1592，1380，1328，和1300；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)
9.62(2H，br)，7.50(2H，m1)，7.40(2H，m)，5.19(2H，s)，4.33(2H，m)，3.18-
3.06(4H，m)，和1.31(6H，d，J 7.2)。

实施例58

(R)-2-氟苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐

向(R)1-叔-丁氧基羰基-4-氯羰基-2-甲基哌嗪(348mg，1.32mmol)、
三乙胺(550μL，3eq)和2-氟苄基醇(420μL，2eq)在二氯甲烷(8mL)的
搅拌溶液中，加入吡啶(110μL，1eq)和DMAP(cat.)。在环境温度下搅
拌得到的混合物5天。通过快速柱色谱[SiO₂；乙酸乙酯-庚烷(1∶3)]纯化，
得到无色油(692mg)。将其溶解于MeOH(12mL)中，用HCl在二噁烷中
的溶液(4M；3.3mL，10equiv.)处理，搅拌下过夜。通过快速柱色谱[SiO₂；
乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶8∶2)]纯化，得到无色油。溶解于二氯甲烷(4
mL)中，用在二噁烷(4M；1mL)中的HCl处理，蒸发后得到所需的产物
(368mg，79％)，其为白色固体：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.26(3H，d，J 7.0
Hz)，2.81-2.94(1H，m)，3.01-3.27(4H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.31-4.40(1H，
m)，5.13(1H，d，J 12.5Hz)，5.17(1H，d，J 12.5Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.38-
7.50(2H，m)，9.13(1H，br s)和9.59(1H，br s)；LC(XTERRA，30/70，210nm)
99.6％(2.01分钟)。

实施例59

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基苄基酯盐酸盐

2-氟-4-丙基苄基4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯：
在氩气氛下，将四(三苯膦)钯(O)(0.029g)加入到4-溴-2-氟苄基4-叔-丁
氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例55，0.223g，0.5mmol)和
n-丙基溴化锌(0.5M THF，3.0ml)在无水THF(5ml)的溶液中。将反应混
合物加热回流19小时，然后冷却至环境温度，在乙酸乙酯(50ml)和饱
和的氯化铵水溶液(50ml)之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，干
燥(硫酸钠)，在减压下蒸发溶剂，得到油状粗产物，其通过硅胶色谱(DIPE∶
庚烷，1∶1)纯化，立即使用。

按照实施例52描述的方法，从4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌
嗪-1-羧酸2-氟-4-丙基苄基酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-丙
基苄基酯盐酸盐：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.9(3H，t，J 7.3Hz)，1.3(6H，d，
J 7.2Hz)，1.59(2H，六重峰，J 7.3Hz)，2.58(2H，t，J 7.3Hz)，3.0-3.2(4H，m)，
4.25(2H，六重峰，J 7.2Hz)，5.15(2H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.38(1H，t，J 7.9
Hz)和9.0-10.0(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91％(4.93分钟).

实施例60

按照实施例71描述的方法，从4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-
4-羟基苄基酯和异氰酸乙基酯，制备哌嗪-1-硫代羧酸S′-4-[(乙基氨基)羰
基]氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体的产物(58.6％)；熔点153.1-157.6
℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.069(3H，t，J 7.0Hz)，3.116(6H，m)，
3.667(4H，bs)，4.140(2H，s)，7.020(2H，d，J 8.5Hz)，7.325(2H，d，J 8.5Hz)，
7.744(1H，t，J 5.5Hz)和9.117(2H，bs).

实施例61

按照实施例71描述的方法，从4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸S-
4-羟基苄基酯和2-氯乙基异氰酸酯制备哌嗪-1-硫代羧酸S-4-[[(2-氯乙基)
氨基]羰基]氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体的产物(73.8％)；熔点
206.3-206.4℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.120(4H，bt)，3.385(3H，q，J
6.0Hz)，3.367(6H，m)，4.146(2H，s)，7.040(2H，d，J 9.0Hz)，7.337(2H，d，J 8.5
Hz)，8.045(1H，t，J 5.5Hz)和8.987(2H，bs).

实施例62

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸丁基酯制备S-4-[(丁基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-
1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体的产物(65.7％)；熔点176.7-177.7℃；
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.884(3H，t，J 7.0Hz)，1.310(2H，m)，
1.436(2H，m)，3.041(2H，q，J 6.0Hz)，3.105(4H，bt)，3.638(4H，bs)，4.132(2H，
s)，7.015(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，d，J 9.0Hz)7.736(2H，t，J 6.0Hz)和
8.733(2H，bs).

实施例63

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸丙基酯制备S-4-[(2-丙基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪
-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体的产物(83.7％)；HPLC(XTERRA，
50/80，220nm)87％(1.15分钟)，NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.113(6H，d，
J 6.5Hz)，3.108(4H，bt)，3.638(5H，bm)，4.138(2H，s)，7.020(2H，d，J 8.5Hz)，
7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.682(1H，bd)和8.721(2H，bs)。

实施例64

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸苄基酯制备S-4-[(苄基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-
1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体的产物(62.1％)；HPLC(XTERRA，
50/80，220nm)89％(1.15分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.113(4H，
bs)，3.634(4H，bs)，4.144(2H，s)，4.256(2H，s)，7.110(2H，d，J 8.5Hz)，
7.328(7H，m)，8.328(1H，bs)和8.890(2H，bs)。

实施例65

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和2-甲基苄基异氰酸酯制备S-4-[[(2-甲基苄基)氨基]羰基]
氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体的产物(62.1％)；HPLC
(XTERRA，50/80，220nm)89％(1.15分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)
3.113(4H，bs)，3.634(4H，bs)，4.144(2H，s)，4.256(2H，s)，7.110(2H，d，J 8.5
Hz)，7.328(7H，m)，8.328(1H，bs)和8.890(2H，bs)。

实施例66

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-二氟甲氧基苄酯盐酸盐

4-二氟甲氧基苄基醇：向4-二氟甲氧基苯甲醛(1.0g)在甲醇(20ml)
的搅拌溶液中，加入硼氢化钠(0.11g)。将混合物搅拌2小时，然后真空
浓缩，在二氯甲烷(50ml)和稀氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。洗涤有
机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到油状产物(0.89g)，其不
经过进一步纯化而使用。

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
4-二氟甲氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体的产物(0.202g，全部的58％)；
(实际值：C，51.4；H，6.2；N，8.0％.C₁₅H₂₀F₂N₂O₃.HCl理论值C，51.4；H，6.0；
N，8.0％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.87(2H，br)，7.44(2H，d，J 8.8Hz)，7.24
(1H，t，J 74Hz)，7.19(2H，d，J 8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.32(2H，m)，3.14(2H，d，
J 13.2Hz)，3.06(2H，dd，J 5.2和13.2Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz).

实施例67

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯富马酸盐

按照实施例54描述的方法，从6-氯烟酸(0.50g)，3-甲基-1-丁醇(0.36
ml)和氢化钠(60％，0.32g)制备6-(3-甲基丁氧基)烟酸，得到白色固体的
产物(0.25g，38％)：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)12.97(1H，m)，8.71(1H，d，J
2.5Hz)，8.12(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.87(1H，d，J 8.5Hz)，4.36(2H，t，J 7
Hz)，1.75(1H，九重峰，J 6.5Hz)，1.62(2H，1，J 6.5Hz)和0.93(6H，d，J 6.5
Hz)；HPLC(XTERRA，20/50，220nm)99％(3.90分钟).

按照实施例54描述的方法，从6-(3-甲基丁氧基)烟酸(0.24g)和氢
化铝锂(0.5M，THF，3.5ml)制备[6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基]-甲醇，得
到黄色油状的产物(0.19g，86％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)8.08(1H，d，J 2.5
Hz)，7.59(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，4.60(2H，s)，4.30(2H，
t，J 6.5Hz)，1.81(1H，九重峰，J 6.7Hz)，1.66(3H，q，J 7Hz)和0.96(6H，d，J
6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)86％(2.54分钟).

按照实施例54描述的方法，从[6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基]-甲醇
(0.19g)，氢化钠(60％，0.048g)和4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-顺式-2，6-二
甲基哌嗪(0.25g)制备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡
啶-3-基甲酯，得到暗白色油状产物(0.052g，13％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)
8.15(1H，d，J 2.5Hz)，7.58(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，5.07
(2H，s)，4.32(2H，t，J 7Hz)，4.18(2H，m)，3.95(2H，m)，2.95(2H，m)，1.81
(1H，九重峰，J 7Hz)，1.67(2H，q，J 7Hz)，1.47(9H，s)，1.22(6H，d，J 7Hz)
和0.96(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)91％(7.19分钟).

按照实施例48描述的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲
基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯(0.05g)和HCl(4M，二噁烷，0.2ml)制备顺式-
2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯富马酸盐，得到
白色固体状产物(0.012g，28％)：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)8.15(1H，d，J 2.5
Hz)，7.69(1H，dd，J 8.5，2Hz)，6.79(1H，d，J 8.5Hz)，6.60(2H，s)，5.02(2H，
s)，4.27(2H，t，J 7Hz)，3.95(2H，m)，2.75(2H，d，J 12Hz)，2.68(2H，dd，J 12，
4Hz)，1.74(1H，九重峰，J 6.7Hz)，1.60(2H，q，J 7Hz)，1.18(6H，d，J 7Hz)
和0.92(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)95％(4.46分钟).

实施例68

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-基甲酯半富马酸
盐

按照实施例54描述的方法，从6-氯烟酸(0.50g)，环己基甲醇(0.41
ml)和氢化钠(60％，0.32g)制备6-(环己基甲氧基)烟酸，得到白色固体状
产物(0.42g，56％)：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)12.97(1H，br)，8.70(1H，d，J
2.5Hz)，8.12(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.88(1H，d，J 8.5Hz)，4.14(2H，d，J 6
Hz)，1.81-1.60(6H，m)，1.20(3H，sept of triplets，J 12，2.5Hz)和1.03(2H，dq，
J 11，2.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)100％(1.47分钟)。

按照实施例54描述的方法，从6-环己基甲氧基烟酸(0.39g)和氢化
铝锂(0.5M，THF，3.5ml)制备[5-(2-环己基甲氧基)吡啶基]甲醇，得到黄
色油状产物(0.36g，96％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)8.07(1H，d，J 2.5Hz)，7.60
(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.72(1H，d，J 8.5Hz)，4.60(2H，s)，4.08(2H，d，J 6.5
Hz)，1.88-1.67(6H，m)，1.24(3H，septet of triplets，J 12，3Hz)和1.04(2H，dq，
J 12，3Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)77％(4.49分钟)。

按照实施例54描述的方法，从[5-(2-环己基甲氧基)吡啶基]甲醇(0.36
g)，氢化钠(60％，0.77g)和4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基哌
嗪(0.40g)制备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-
基甲酯，得到暗白色油状产物(0.035g，5％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)8.14(1H，
d，J 2.5Hz)，7.58(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.72(1H，d，J 8.5Hz)，5.07(2H，s)，
4.18(2H，m)，4.09(2H，d，J 6.5Hz)，3.92(2H，m)，2.95(2H，m)，1.88-1.65
(6H，m)，1.47(9H，s)，1.25(3H，septet of triplets，J 12.5，3Hz)，1.22(6H，d，J
7Hz)和1.05(2H，dq，J 13，3Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，235nm)91％
(8.06分钟)。

按照实施例48描述的方法，从4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌
嗪-1-羧酸[5-(2-环己基甲氧基)吡啶基]甲基酯(0.03g)和HCl(4M，二噁
烷，0.2ml)制备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸6-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-3-
基甲酯半富马酸盐，得到白色固体状产物(0.011g，45％)：δ_H(400MHz，
DMSO-d₆)8.14(1H，d，J 2.5Hz)，7.69(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.80(1H，d，J
8.5Hz)，6.58(1H，s)，5.01(2H，s)，4.06(2H，d，J 6Hz)，3.93(2H，m)，2.73
(2H，d，J 12Hz)，2.67(2H，dd，J 12，4.5Hz)，1.80-1.60(6H，m)，1.19(3H，
septet of triplets，J 12，3Hz)，1.17(6H，d，J 7Hz)和1.02(2H，m)；HPLC
(XTERRA，50/80，235nm)100％(5.83分钟).

实施例69

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-2-氟苄基酯

按照实施例59描述的方法，从4-叔-丁基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟苄基
酯和二乙基锌制备4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-
2-氟苄基酯。

按照实施例54描述的方法，从4-乙基-2-氟苄基4-叔-丁氧基羰基-
顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-乙基-
2-氟苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.18(3H，t，J
7.7Hz)，1.28(6H，d，J 7.2Hz)，2.62(2H，q，J 7.7Hz)，3.05-3.2(4H，m)，4.28
(2H，六重峰，J 7.1Hz)，5.15(2H，s)，7.05-7.1(2H，m)，7.39(1H，t，J 7.9Hz)
和9.0-10.0(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96％(3.65分钟).

实施例70

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-戊基苄基酯

按照实施例59描述的方法，从4-叔-丁基哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟苄基
酯和二戊基锌制备4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-
戊基苄基酯。

按照实施例54描述的方法，从2-氟-4-戊基苄基4-叔-丁氧基羰基-
顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-
戊基苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.85(3H，t，J
7.0Hz)，1.27(10H，m)，1.55(2H，六重峰，J 7.0Hz)，2.60(2H，t，J 7.0Hz)，
3.03-3.2(4H，m)，4.30(2H，六重峰，J 7.1Hz)，5.15(2H，s)，7.05-7.1(2H，m)，
7.39(1H，t，J 7.9Hz)和8.8-9.8(2H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)
96％(6.46分钟).

实施例71

S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐

S-4-[(叔-丁基氨基)羰基]氧基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸
酯：向S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯(1.35g，3.7
mmol)的二氯甲烷(50mL)搅拌溶液中，加入叔-丁基异氰酸酯(0.85ml，
7.4mmol)和三乙胺(0.1ml)。将混合物搅拌18小时，然后用异己烷(30mL)
稀释，并真空浓缩。用异己烷洗涤固体残渣，得到白色固体状粗产物(1.74
g，＞100％)，其不经过进一步纯化而使用。

向上述粗产物(3.7mmol)在甲醇(10mL)的搅拌的溶液中，逐滴加入
HCl-二噁烷(4M，9.2ml，10eq.)。在室温下搅拌混合物4小时，然后真空
浓缩。向残渣中加入二乙醚(10mL)，将其静置18小时。过滤形成的沉
淀，用乙醚洗涤，干燥得到白色、结晶状固体的题述化合物(1.15g，80％)：
HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.4％(1.81分钟)；NMRδ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.269(9H，s)，3.119(4H，bt)，3.673(4H，bs)，4.141(2H，s)，6.998(2H，
d，J 8.5Hz)，7.322(2H，d，J 8.5Hz)和7.522(1H，s)。

实施例72

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和2，5-二氟苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，5-
二氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.247g，全部的77％)；(实际值：
C，52.5；H，6.1；N，8.7％.C₁₄H₁₈F₂N₂O₂.HCl理论值C，52.4；H，6.0；N，8.7％)；
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)，9.98(2H，br)，7.29(3H，m)，5.15(2H，s)，4.31(2H，
m)，3.15(2H，d，J 12.8Hz)，3.06(2H，dd，J 5和13Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2
Hz)。

实施例73

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和2，3-二氟苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，3-
二氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.1846g，全部的57％)；(实际
值：C，52.4；H，6.0；N，8.6％.C₁₄H₁₈F₂N₂O₂.HCl理论值C，52.4；H，6.0；N，
8.7％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)10.07(1H，br)，9.33(1H，br)，7.44(1H，m)，
7.28(2H，m)，5.21(2H，s)，4.30(2H，m)，3.14(2H，d，J 13.2Hz)，3.06(2H，m)，
和1.31(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例74

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟苄基酯盐酸盐

按照实施例54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪和2，6-二氟苄基醇制备4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪
-1-羧酸2，6-二氟苄基酯，得到无色胶状产物(0.251g，65％)；Rf(Silica，异
丙醚)0.35；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.29(1H，m)，6.90(2H，m)，5.23(2H，s)，
4.16(2H，m)，3.92(2H，br)，2.95(2H，br)，1.47(9H，s)，1.21(6H，d，J 6.8Hz).

按照实施例52描述的方法，从2，6-二氟苄基4-叔-丁氧基羰基-顺式
-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟苄基
酯盐酸盐，得到白色固体状题述化合物(0.1585g，76％)；(实际值：C，52.5；H，
6.3；N，8.7％.C₁₄H₁₈F₂N₂O₂.HCl理论值C，52.4；H，6.0；N，8.7％)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)10.02(1H，br，s)，9.29(1H，br，s)，7.51(1H，m)，7.16(2H，m)，
5.18(2H，s)，4.24(2H，m)，3.12(2H，d，J 12.8Hz)，3.04(2H，dd，J 5和12.8
Hz)，和1.28(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例75

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和2，4-二甲基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
2，4-二甲基苄基酯盐酸盐，得到吸湿的白色固体状产物(0.1384g，全部的
44％)；(实际值：C，60.9；H，8.1；N，8.9％.C₁₆H₂₄N₂O₂.HCl.0.25H₂O理论值C，
60.6；H，8.1；N，8.8％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.53(2H，br)，7.19(1H，d，J
7.6Hz)，7.03(1H，s)，6.99(1H，d，J 7.6Hz)，5.07(2H，s)，4.29(2H，m)，3.13
(2H，d，J 13.2Hz)，3.04(2H，dd，J 5.2和13.2Hz)，2.27(3H，s)，2.26(3H，s)
和1.29(6H，d，J 7.2Hz).

实施例76

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸丙基酯制备S-4-[(丙基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪-
1-硫代羧酸酯氢氧化物，得到白色固体状产物(25.3％)；HPLC(XTERRA，
50/80)98％(1.18分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.877(3H，t，J 7.5
Hz)，1.470(2H，m)，3.006(2H，q，J 6.5Hz)，3.112(4H，bt)，3.673(4H，bt)，
4141(2H，s)，7.017(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，d，J 8.5Hz)，7.715(1H，t)和
9.126(2H，bs).

实施例77

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸环己基酯制备S-4-[(环己基氨基)羰基]氧基苄基哌
嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(41.4％)；HPLC(XTERRA，
50/80)89％(3.63分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.234(6H，m)，
1.554(1H，bd)，1.700(2H，bd)，1.808(2H，bd)，3.113(4H，bt)，3.677(4H，bs)，
4.142(2H，s)，7.012(2H，d，J 8.5Hz)，7.3 16(2H，d，J 8.0Hz)，7.661(1H，d)和
9.189(1H，bs)。

实施例78

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-4-二氟甲氧基苄基酯富马酸盐

2-氟-4-羟基苄基醇：在1小时内，向3-氟苯酚(10.4g)和氢氧化钾(85％，
6.1g)在水(20ml)的60℃、搅拌溶液中，逐滴加入37％甲醛水溶液(14.3ml)
在加入的水(20ml)中的溶液。将混合物冷却至40℃，搅拌18小时，然
后冷却至室温，用稀盐酸酸化。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。洗
涤合并的有机萃取液(水，盐水)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩和通过柱色谱
(SiO₂；乙酸乙酯-异己烷，1∶1)纯化，得到白色、结晶固体状产物(1.0g，8％)：
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.70(1H，m，OH)，7.21(1H，t，J 8.5Hz)，6.58(1H，
dd，J 8，2，Hz)，6.51(1H，dd，J 12，2Hz)，4.98(1H，m，OH)和4.41(2H，s)；
HPLC(XTERRA，50/80，235nm)93％(0.54分钟).

4-二氟甲氧基-2-氟苄基醇：向粉末状氢氧化钾(85％，2.2g)的2-丙醇
(20ml)的搅拌溶液中，逐滴加入2-氟-4-羟基苄基醇(1.0g)在2-丙醇(5ml)
中的溶液。将混合物冷却至-10℃，将氯二氟甲烷鼓入搅拌的混合物10
分钟。密封反应容器，在-10℃下搅拌混合物30分钟，然后缓慢升温至
室温，搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯(2×30ml)和水(30ml)之间
分配，洗涤合并的有机萃取液(水，盐水)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩和通
过柱色谱纯化[SiO₂，异己烷-乙酸乙酯(9∶1至4∶1)]，得到透明油状产物
(0.47g，35％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)7.43(1H，t，J 8Hz)，6.94(1H，dd，J 8，
2.5Hz)，6.87(1H，dd，J 10.5，2.5Hz)，6.50(1H，t，J 73Hz)和4.74(2H，d，J 6
Hz).

按照实施例48描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基-2-氟苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
4-二氟甲氧基-2-氟苄基酯富马酸盐，得到灰白色固体的产物(0.072g，全
部的41％)；[nu]max(nujol)/cm^-1 3391，2595，1702，1630，1511，1420，1378，
和1342；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.48(1H，m)，7.30(1H，t)，7.18-7.14(2H，
m)，6.58(2H，s)，5.10(2H，s)，3.97(2H，t，J 6Hz)，2.79(2H，d，J 12.5Hz)，
2.72(2H，dd，J 4.3和12.3Hz)，和1.19(6H，d，J 6.9Hz).

实施例79

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和3-苄氧基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸3-苄
氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.254g，全部的65％)；[nu]max
(nujol)/cm^-1 3320，2684，2587，1716，1694，1599，1415，和1312；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)10.02(1H，br)，9.27(1H，br)，7.45-7.28(6H，m)，7.01-6.94
(3H，m)，5.11(2H，s)，5.09(2H，s)，4.33(2H，m)，3.15(2H，d，J 13.2Hz)，3.07
(2H，m)，和1.31(6H，d，J 7.6Hz).

实施例80

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基酯盐酸盐

2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基醇：向粉末状氢氧化钾(85％，7.2g)的2-丙
醇(20ml)的搅拌溶液中，逐滴加入2，6-二氟-4-羟基苄基醇(3.5g)的2-
丙醇(20ml)溶液。将混合物冷却至-10℃，将氯二氟甲烷鼓入搅拌的混
合物10分钟。密封反应容器，在-10℃下搅拌混合物30分钟，然后缓慢
升温至室温，搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(100ml)
之间分配，洗涤合并的有机萃取液(水，盐水)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩
和通过柱色谱纯化[SiO₂，异己烷-乙酸乙酯(9∶1至4∶1)]，得到透明油状
产物(1.83g，40％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)6.74(1H，t，J 4Hz)，6.70(1H，t，J 4
Hz)，6.51(1H，t，J 73Hz)和4.75(2H，d，J 6.5Hz).

顺式-2，6-二甲基二4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧
基苄基酯盐酸盐：向氢化钠(60％，86mg，1.5eq.)在DMF(2mL)的0℃、
搅拌混悬液中，逐滴加入顺式-2，6-二甲基-1-(氯羰基)-4-(叔-丁氧基羰基)
哌嗪(0.40g，1eq.)和4-二氟甲氧基-2，6-二氟苄基醇(0.30g，1eq.)在DMF
(5mL)中的溶液。将混合物升温至室温，搅拌2小时，然后在水(20mL)
和乙酸乙酯(2×20mL)之间分配。洗涤合并的有机层(水，盐水)，干燥
(硫酸钠)并浓缩，得到黄色油(0.72g)，其不经过进一步纯化而使用。

按照实施例54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪和2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-
羧酸2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体的产物(0.1406g，
全部的65％)；[nu]max(nujol)/cm^-1 3342，1684，1640，1599，1378，1308，1166，
和1089；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.69(2H，br)，7.38(1H，t，J 73Hz)，7.15-
7.10(2H，m)，5.14(2H，s)，4.24(2H，m)，3.13(2H，d，J 13Hz)，3.05(2H，dd，J
5.2和13Hz)，和1.27(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例81

按照实施例54描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和(+/-)异氰酸叔-丁基酯制备(+/-)-S-4-[(2-丁基氨基)羰基]氧
基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(41.2％)；熔点
185.7-205.6℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.871(3H，t，J 7.5Hz)，
1.090(3H，d，J 7.0Hz)，1.440(2H，m)，3.115(4H，t)，3.455(1H，m)，3.672(4H，
bt)4.142(2H，s)，7.012(2H，d，J 8.5Hz)，7.325(2H，d，J 8.5Hz)，7.584(1H，d)
和9.085(1H，bs)。

实施例82

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸环戊基酯制备S-4-[(环戊基氨基)羰基]氧基苄基哌
嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(88.2％)；熔点196.5-197.6
℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.499(4H，m)，1.652(2H，m)，1.828(2H，
m)，3.116(4H，bt)，3.312(5H，bs)，3.678(4H，bt)，3.818(1H，m)，4.142(2H，s)，
7.017(2H，d，J 8.0Hz)，7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.736(1H，d)和9.157(2H，
bs)。

实施例83

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸金刚烷基酯制备S-4-[(1-金刚烷基氨基)羰基]氧基
苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(38.2％)；熔点
200.7-200.8℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.612(6H，m)，1.905(6H，m)，
2.027(3H，bs)，3.119(4H，bt)，3.669(4H，bs)，4.138(2H，s)，6.987(2H，d，J 8.5
Hz)，7.321(2H，d，J 8.5Hz)，7.449(1H，bs)和9.070(2H，s)。

实施例84

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸烯丙基酯制备S-4-[(2-丙烯基氨基)羰基]氧基苄基
哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(18.6％)；熔点193.8-
193.9℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.101(4H，bt)，3.689(4H，bs)，
3.757(2H，bs)，4.147(2H，s)，5.102(1H，dd，J 1.5，10.5Hz)，5.201(1H，d，J 1.5，
17.5Hz)，7.026(2H，d，J 8.5Hz)，7.332(2H，d，J 8.5Hz)，7.925(1H，t)和
9.431(2H，bs)。

实施例85

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和异氰酸环己基酯制备S-4-[(苯基氨基)羰基]氧基苄基哌嗪
-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(8.0％)；熔点177.9-201.9℃；
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.127(4H，bt)，3.687(4H，bs)，4.180(2H，s)，
7.055(1H，t，J 7.5Hz)，7.144(2H，d，J 8.5Hz)，7.323(2H，t，J 8.5Hz)，
7.391(2H，d，J 8.5Hz)，7.495(2H，d，J 7.5Hz)，9.078(2H，s)和10.191(1H，s)。

实施例86

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和4-(2-丙基)苯基异氰酸酯制备S-4-[[4-(2-丙基)苯基氨基]
羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(4.8％)；
熔点234.2-234.3℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.179(6H，d，J 7.0Hz)，
3.121(4H，bt)，3.647(4H，bs)，4.168(2H，s)，7.141(2H，d，J 8.5Hz)，7.183(2H，
d，J 8.5Hz)，7.387(4H，m)，(9.019(2H，bs)和10.089(1H，s)。

实施例87

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和1-苯基乙基异氰酸酯制备(+/-)-S-4-[[(1-苯基乙基)氨基]羰
基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(54.2％)；熔
点231.9-232.0℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.411(3H，d，J 7.0Hz)，
3.101(4H，bt)，3.668(4H，bs)4.132(2H，s)，4.701(1H，m)，7.00(2H，d，J 8.0Hz)，
7.327(6H，m)，8.297(1H，bd)和9.175(2H，bs).

实施例88

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和4-(乙氧基羰基)苯基异氰酸酯制备S-4-[[(4-乙氧基羰基)
苯基氨基]羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产
物(77.3％)；熔点201.0-201.5℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.308(3H，
t，J 7.0Hz)，3.122(4H，bt)，3.680(4H，bt)，4.175(2H，s)，4.277(2H，q，J 7.0Hz)，
7.183(2H，d，J 8.5Hz)，7.396(2H，d，J 8.5Hz)，7.626(2H，d，J 9.0Hz)，
7.923(2H，d，J 9.0Hz)，9.085(2H，bs)和10.619(1H，bs)。

实施例89

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯制备S-4-[[(3-氯-4-氟苯基)氨基]
羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(39.5％)；
熔点204.1-204.2℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.113(4H，bt)，
3.686(4H，bs)，4.168(2H，s)，7.401(2H，d，J 8.5Hz)，7.593(4H，m)，7.718(1H，
dd，J 2.5，7.0Hz)，9.229(2H，bs)和10.458(1H，bs)。

实施例90

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和4-二氟甲氧基苯基异氰酸酯制备S-4-[[(4-二氟甲氧基苯
基)氨基]羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物
(30.7％)；熔点203.7-203.8℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.116(4H，bt)，
3.683(4H，bs)，4.171(2H，s)，7.155(4H，d，J 8.5Hz)，7.387(2H，d，J 8.5Hz)，
7.520(2H，d，J 9.0Hz)，9.206(2H，s)和10.285(1H，bs)。

实施例91

按照实施例52和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和4-甲基苄基醇制备4-甲基苄基顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-
羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.2614g，全部的87％)；ν_max(扩散
反射率)/cm^-1 2749，2656，2541，1697，1594，1518，1330，和1112；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)10.05(1H，br)，9.32(1H，br)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.18
(2H，d，J 8.0Hz)，5.07(2H，s)，4.30(2H，m)，3.14(2H，d，J 12.8Hz)，3.05(2H，
m)，2.30(3H，s)，和1.30(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例92

(+/-)-4-二氟甲氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐

(RS)4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪：向2-乙基哌嗪二盐酸盐
(J.Org.Chem.，1987，52(6)，1045，5.0g)和三乙胺(9.3ml)在DCM(50ml)的
0℃、搅拌的溶液中，加入二-叔-丁基-二碳酸酯(6.5g)。将混合物升温至
室温，搅拌2小时，连续用水、稀氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，然后
干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到透明油状产物(5.1g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)
3.78(1H，m)，3.71(1H，d，J 12.5Hz)，2.81(1H，dt，J 11.5，2.5Hz)，2.69(1H，t，
J 10.5Hz)，2.48(1H，td，J 11.5，3Hz)，2.29(1H，m)，2.17(1H，m)，1.39(9H，
s)，1.31(1H，dd，J 7.5，6Hz)，1.25(1H，dd，J 7.5，6Hz)和0.87(3H，t，J 7Hz)；
GC (150℃-10分钟-32℃)93％，5.13分钟。

(RS)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪：在0℃、氩气氛下，将
(RS)4-叔-丁氧基羰基-2-乙基哌嗪(3.95g)和吡啶(1.64ml)在DCM(35ml)
中的溶液逐滴加入三光气(2.1g)的DCM(100ml)溶液。将混合物升温至
室温，搅拌30分钟，然后用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(硫
酸钠)有机溶液，并真空浓缩。将残渣溶解于异己烷中，过滤并真空浓缩，
得到透明油状产物(3.73g)，其不经过进一步纯化而使用；δ_H(400MHz，
CDCl₃)4.39-3.80(4H，m)，3.39-2.69(3H，m)，1.66(2H，m)，1.47(9H，s)，0.96
(2.7H，d，J 7Hz)和0.89(0.3H，d，J 7Hz)；GC(150℃-10分钟-32℃)83％，
8.72分钟。

(+/-)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯：向4-
二氟甲氧基苯甲醛(1.0g)的甲醇(20ml)搅拌的溶液中，加入硼氢化钠
(0.11g)。将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残渣在DCM(30ml)
和氢氧化钠水溶液(2M，30ml)之间分配。通过PTFE膜过滤有机层，并
真空浓缩，得到透明的油(0.89g)。按照实施例54描述的方法，将残渣
与(RS)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(1.1g)和氢化钠(0.31g)
合并，得到黄色油状产物(1.46g)，其不经过进一步纯化而使用。

(+/-)-4-二氟甲氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐：按照实施例
48描述的方法，化合(+/-)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪
-1-羧酸酯(0.045g)和HCl-二噁烷(4M，0.2ml)，得到白色固体状产物
(0.023g)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.41(1H，d，J 8Hz)，7.21(1H，t，J 74
Hz)，7.17(1H，d，J 8.5Hz)，6.56(2H，s)，5.08(1H，d，J 13Hz)，5.04(1H，d，J
13Hz)，3.91(1H，m)，3.78(1H，m)，2.90(3H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，m)，
1.70(1H，m)，1.62(1H，m)和0.77(3H，t，J 7Hz)。

实施例93

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和4-甲氧基苯基异氰酸酯制备S-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰
基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(22.4％)；
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)2.272(3H，s)，3.354(4H，bm)，3.445(4H，bs)，
4.162(2H，s)，6.860(1H，d，J 7.5Hz)，7.139(2H，d，J 9.0Hz)，7.192(1H，t，J 7.5
Hz)，7.293(2H，d，J 8.5Hz)，7.370(2H，d，J 8.5Hz)和10.104(1H，bs)。

实施例94

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和3-甲基苄基异氰酸酯制备S-4-[[(3-甲基苄基)氨基]羰基]
氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物(58.4％)；NMR
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)2.302(3H，s)，3.344(4H，bm)，3.436(4H，bs)，
4.125(2H，s)，4.231(2H，d，J 6.5Hz)，7.071(5H，m)，7.228(1H，t，J 7.5Hz)，
7.318(2H，d，J 8.5Hz)和8.232(1H，t，J 6.5Hz)。

实施例95

按照实施例71描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-
1-硫代羧酸酯和4-二氟甲氧基苯基异氰酸酯制备S-4-[[(4-甲氧基苄基)氨
基]羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐，得到白色固体状产物
(66.0％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.338(4H，bm)，3.437(4H，bs)，3.737(3H，
s)，4.116(2H，s)，4.184(2H，d，J 6.0Hz)，6.902(2H，d，J 8.5Hz)，7.024(2H，d，J
8.5Hz)，7.227(2H，d，J 9.0Hz)，7.318(2H，d，J 8.5Hz)和8.193(1H，t，J 6.0
Hz)。

实施例96

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙基)氧基苄基酯富马酸盐

2，6-二氟-4-(2-丙氧基)苄基醇：将2，6-二氟-4-羟基苄基醇(0.20g)，
碳酸铯(0.22g)和2-碘代丙烷(0.14ml)在DMF(10ml)中的混合物加热至
40℃，搅拌18小时。将混合物冷却至室温，倒入水水(30ml)中，用乙
酸乙酯(2×20ml)萃取。洗涤合并的有机萃取液(水，盐水)，干燥(硫酸
钠)并真空浓缩，得到黄色油状产物(0.25g)，其不经过进一步纯化而使用：
δ_H(400MHz，CDCl₃)6.44(1H，t，J 4Hz)，6.40(1H，t，J 4Hz)，4.69(2H，d，J
5.5Hz)，4.48(1H，hept.，J 6Hz)和1.33(6H，d，J 6Hz)。

按照实施例48和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和2，6-二氟-4-(2-丙氧基)苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪
-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙氧基)苄基酯富马酸盐，得到白色固体状的产物：
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.16(6H，d，J 6.9Hz)，1.26(6H，d，J 6.0Hz)，2.65-
2.8(4H，m)，3.90(2H，m)，4.68(1H，heptet，J 6.0Hz)，5.02(2H，s)，6.6(2H，s，
富马酸盐)和6.75(2H，m)，NH未观察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)
94％(4.00分钟)。

实施例97

S-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯

4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基酯：
在环境温度下，将4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-羟基苄基酯(100
mg，0.28mmol)、碳酸铯(140mg，1.5eq)和α-溴代乙酰苯(84mg，1.5eq)
在DMF中的混合物振摇16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用
乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(30mL)洗涤有机萃取液，干燥
(MgSO₄)，浓缩得到所需的产物(129mg，96％)，其为黄色油：NMRδ_H(400
MHz，DMSO-d₆)1.40(9H，s)，3.30-3.36(4H，m)，3.43(4H，br s)，4.07(2H，s)，
5.54(2H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)和7.66-
7.72(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96.1％(6.56分钟)。

哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基酯：向4-叔-丁氧基羰
基哌嗪-1-硫代羧酸4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基酯(72.1mg)的乙酸乙酯
(2mL)溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(4M；380μL，10eq)，在环境温
度下振摇得到的混合物16小时。在真空下出去溶剂，将得到的粗品混悬
于二氯甲烷(4mL)中，在环境温度下用MP-CO₃(1g，17eq)振摇1小时。
通过离子交换色谱纯化[SCX-2(500mg)；DCM，MeOH，NH₃-MeOH]，得
到所需产物(44.7mg，79％)，其为无色油：NMRδ_H(400MHz；CDCl₃)
2.82-2.86(4H，m)，3.41-3.63(4H，br s)，4.12(2H，s)，5.23(2H，s)，6.84-6.90
(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)和7.58-7.64(1H，m)；HPLC
(XTERRA，50/80，235nm)97.7％(2.05分钟)。

实施例98

(R)-4-二氟甲氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐

(R)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯：通过
HPLC[Chiralcel AD；异己烷-2-丙醇(9∶1)]，分离粗制的(+/-)4-二氟甲氧
基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯(实施例92，0.1g)在异己
烷-2-丙醇(9∶1，0.7ml)溶液中的样品，得到透明油状产物(0.053g)；δ_H
(400MHz；CDCl₃)7.35(2H，d，J8.5Hz)，7.11(1H，d，J8.5Hz)，6.51(1H，t，J
74Hz)，5.13(1H，d，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 12.5Hz)，4.19-3.82(4H，m)，
3.09-2.70(3H，m)，1.57(2H，m)，1.46(9H，m)和0.88(3H，m)；HPLC
[Chiralcel AD 300×4.6mm；己烷-2-丙醇(9∶1)，1.0ml/min，220nm]98％
(10.51分钟)。

(R)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐：按照实施例48
描述的方法，从(R)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧
酸酯制备(R)4-二氟甲氧基苄基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-羧酸酯
(0.045g)，得到白色固体状产物(0.023g)；m.p.164℃(分解)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)7.41(1H，d，J 8Hz)，7.21(1H，t，J 74Hz)，7.17(1H，d，J 8.5
Hz)，6.56(2H，s)，5.08(1H，d，J 13Hz)，5.04(1H，d，J 13Hz)，3.91(1H，m)，
3.78(1H，m)，2.90(3H，m)，2.73(1H，m)，2.57(1H，m)，1.70(1H，m)，1.62
(1H，m)和0.77(3H，t，J 7Hz)。.

实施例99

S-4-苯磺酰氧基苄基哌嗪-1-硫代羧酸酯盐酸盐

4-苯磺酰氧基苄基4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯：在冰浴温度
下，向4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸4-羟基苄基酯(0.10g)的二氯甲
烷(3mL)溶液中，加入三乙胺(57μL，0.41mmol)和苯磺酰基氯(38μ
L)。将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。用水(25mL)稀释混合物，
二氯甲烷(2×30mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，在真空下过滤
并浓缩，得到棕色胶状物。用异己烷研制，得到白色固体状的产物(44mg，
32％)，其不经过进一步纯化而使用。

哌嗪-1-硫代羧酸4-苯磺酰氧基苄基酯盐酸盐：向4-苯磺酰氧基苄基
4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-硫代羧酸酯(44mg)在乙酸乙酯(2mL)的搅拌溶
液中，加入氯化氢溶液(4M，二噁烷，0.23mL)。搅拌混合物18小时，然
后真空下浓缩，得到白色结晶固体的产物(31mg，78％)：HPLC(XTERRA，
50/80，220nm)98.4％(2.54分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)3.100(4H，
bt)，3.672(4H，bt)，4.123(2H，s)，6.976(2H，d，J 8.5Hz)，7.341(2H，d，J 9.0Hz)，
7.680(2H，t，J 8.0Hz)，7.826(1H，t，J 7.5Hz)，7.870(2H，d，J 7.0Hz)和
9.258(2H，bs)。

实施例100

按照实施例54和96描述的方法，从(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪、1-碘代丙烷和2，6-二氟4-羟基苄基醇制备(+/-)-2，6-二氟-4-
丙氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(0.13g，
42％)；m.p.145-165℃(分解)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)6.77(1H，t，J 3.5
Hz)，6.73(1H，t，J，3.5Hz)，5.07(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，3.97
(2H，t，J 6.5Hz)，3.85(1H，m)，3.72(1H，m)，2.95-2.85(3H，m)，2.74(1H，dd，
J 13，4.5Hz)，2.57(1H，td，J 12.5，3Hz)，1.71(2H，sept.，J 7Hz)，1.70(1H，m)，
1.57(1H，sept.J 6.5Hz)，0.96(3H，t，J 7Hz)和0.73(3H，t，J 6.5Hz)。

实施例101

按照实施例54描述的方法，从(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰
基哌嗪和2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基醇制备(+/-)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基
苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(0.084g，38％)；
m.p.145℃(分解)；实际值：C，49.04；H，4.78；N，5.87％.C₁₉H₂₂F₄N₂O₇理
论值：C，48.93；H，4.75；N，6.00％。

实施例102

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基苄基酯盐酸盐

2-氟-5-甲氧基苄基醇：向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.5g)的甲醇(10ml)
搅拌溶液中，加入硼氢化钠(0.061g)。将混合物搅拌2小时，然后真空
浓缩。将残渣在DCM(2×15ml)和氢氧化钠水溶液(2M，10ml)之间分配。
洗涤合并的有机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到透明的油
(0.5g)，其不经过进一步纯化而使用。

按照实施例54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪和2-氟-5-甲氧基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟
-5-甲氧基苄基酯盐酸盐，得到白色结晶状产物(0.2714g，全部的82％)；(实
际值：C，53.95；H，6.7；N，8.3％.C₁₅H₂₁FN₂O₃.HCl理论值C，54.1；H，6.7；N，
8.4％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.84(2H，br)，7.16(1H，t，J 9.2Hz)，6.99
(1H，m)，6.94(1H，m)，5.13(2H，s)，4.31(2H，m，J 6Hz)，3.73(3H，s)，3.14
(2H，d，J 13Hz)，3.06(2H，dd，J 5.2和13Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz).

实施例103

按照实施例48和54描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-
丁氧基羰基哌嗪和3-二氟甲氧基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
3-二氟甲氧基苄基酯富马酸盐，得到白色固体状产物(0.2816g，全部的
65％)；(实际值：C，53.0；H，5.8；N，6.4％.C₁₅H₂₀F₂N₂O₃.C₄H₄O₄理论值C，
53.0；H，5.6；N，6.5％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.43(1H，t，J 8.0Hz)，7.24
(1H，s)，7.21(1H，t，J 74Hz)，7.13(2H，m，J 8.0Hz)，6.59(2H，s)，5.11(2H，s)，
4.02(2H，m，J 6Hz)，2.82-2.72(4H，m)，和1.22(6H，d，J 6.8Hz)。

实施例104

按照实施例71和99描述的方法，从S-4-羟基苄基4-叔-丁氧基羰基
哌嗪-1-硫代羧酸酯和1-丙基磺酰氯制备S-4-丙磺酰氧基苄基哌嗪-1-硫
代羧酸酯盐酸盐，得到无色胶状的产物(51.6％)；HPLC(XTERRA，50/80，
220nm)96.3％(1.11分钟)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.033(3H，t，J 7.5Hz)，
1.846(2H，m)，3.117(4H，bs)，3.480(2H，t，J 7.5Hz)，3.685(4H，bs)，4.179(2H，
s)，7.269(2H，d，J 9.0Hz)，7.438(2H，d，J 8.5Hz)和9.236(2H，bs)。

实施例105

按照实施例54和96描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-吡
啶甲基氯盐酸盐和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺
式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基酯富马酸
盐，得到白色固体的产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，
2.78-2.90(4H，m)，4.04(2H，m)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.55(2H，m)，7.34
1H，dd，J 0.8，4.8Hz)，7.75(1H，m)，8.62(1H，dd，J 1.6，4.8Hz)和8.67(1H，
m)，NH未观察到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)99.6％(1.82分钟)。

实施例106

按照实施例54和96描述的方法，从(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪，1-碘代丙烷和2，6-二氟-4-羟基苄基醇制备(R)-2，6-二氟-4-丙
氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(19.2％)；
熔点193.9-194.0℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.958(3H，t，J 7.5Hz)，
1.140(3H，d，J 7.0Hz)，1.715(2H，m)，2.817(2H，m)，2.982(2H，m)，3.687(2H，
m)，4.097(1H，bs)，5.027(2H，q，J 11.0Hz)，6.573(2H，s)和6.773(2H，d，J 10.0
Hz)。

实施例107

按照实施例48和54描述的方法，从(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪和4-二氟甲氧基苄基醇制备(R)-4-二氟甲氧基苄基2-甲基哌
嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(24.0％)；熔点123.9-124.5℃；
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.174(3H，d，J 7.0Hz)，2.622(1H，m)，3.003
(2H，m)，3.766(1H，dd，J 2.5，13Hz)，4.187(1H，m)，5.067(2H，m)，6.542(2H，
s)，7.178(2H，d，J 9.0Hz)，7.244(1H，t，J 74.0)和7.424(2H，d，J 8.5Hz)。

实施例108

按照实施例52、54和96描述的方法，从顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-
4-叔-丁氧基羰基哌嗪、苄基氯和2-氟-5-羟基苄基醇制备顺式-2，6-二甲基
哌嗪-1-羧酸5-苄氧基-2-氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.229g，
全部的56％)；(实际值；C，61.5；H，6.5；N，6.8％.C₂₁H₂₅FN₂O₃.HCl理论值C，
61.7；H，6.4；N，6.85％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.86(1H，br)，9.17(1H，br)，
7.45-7.33(5H，m)，7.17(1H，t，J 9Hz)，7.08(1H，m，J 2.8Hz)，7.02(1H，m)，
5.12(2H，s)，5.09(2H，s)，4.29(2H，m)，3.15(2H，d，J 12.8Hz)，3.06(2H，dd，
J 4.8和12.8Hz)，和1.29(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例109

按照实施例48、54和96描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇，3-
苯基丙基溴和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-
2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-苯基)丙氧基苄基酯富马酸盐，得到
白色固体的产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，2.00(2H，
m)，2.64-2.80(6H，m)，3.88，(2H，m)，4.02(2H，t，J 6.4Hz)，5.03(2H，s)，6.60
(2H，s，富马酸盐)，6.76(2H，m)和7.18-7.30(5H，m)，NH未观察到；HPLC
(XTERRA，50/80，220nm)99％(6.75分钟)。

实施例110

按照实施例52和54描述的方法，从4-溴-2-氟苄基醇和1-氯羰基-4-
叔-丁氧基羰基哌嗪制备哌嗪-1-羧酸4-溴-2-氟苄基酯盐酸盐，得到白色
固体状产物(26.5％)；熔点209.5-209.6℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)
3.078(4H，bt)，3.594(4H，bt)，5.118(2H，s)，7.455(2H，m)，7.592(1H，m)和
9.147(2H，bs)。

实施例111

按照实施例54和96描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、烯丙
基溴和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-丙烯基)氧基苄基酯：NMRδ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.25(6H，d，J 6.9Hz)，2.75-2.87(4H，m)，4.04(2H，m)，4.51(2H，
dt，J 5.3，1.5Hz)，5.14(2H，s)，5.32(1H，dq，J 10.5，1.5Hz)，5.41(1H，dq，J
17.3，1.5Hz)，6.00(1H，ddt，J 17.3，10.5，5.3Hz)和6.45(2H，m)，NH未观察
到；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)97.3％(3.89分钟)。

实施例112

按照实施例54描述的方法，从2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基醇和(R)1-
氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-2，6-二氟-4-二氟甲氧基苄基
2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(2.9％)；HPLC
(XTERRA，50/80，220nm)86.0％(1.55分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-
d₆)1.154(3H，d，J 7.0Hz)，2.639(1H，bm)，2.863(2H，bm)，3.007(2H，bm)，
3.714(1H，bd)，4.122(1H，bs)，5.106(2H，q)，6.590(2H，s)，7.108(2H，d，J 8.5
Hz)和7.360(1H，t，J 73Hz)。

实施例113

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-二氟甲氧基苄基酯盐酸盐

2-氟-5-二氟甲氧基苄基醇：向粉末状氢氧化钾(85％，6.56g)的2-丙醇
(70ml)的搅拌溶液中，逐滴加入2-氟-5-羟基苄基醇(1.43g)在2-丙醇(5
ml)中的溶液。将混合物冷却至-10℃，将氯二氟甲烷鼓入搅拌的混合物10
分钟。密封反应容器，在-10℃下搅拌混合物30分钟，然后缓慢升温至
室温，搅拌18小时。将混合物在异丙醚(2×100ml)和水(350ml)之间
分配，洗涤合并的有机萃取液(水，盐水)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩和通
过柱色谱纯化[SiO₂，异丙醚-戊烷(1∶4至1∶0)]，得到透明油状产物(0.86g，
44％)：δ_H(400MHz，CDCl₃)7.25(1H，m)，7.03(2H，m)，6.46(1H，t，J 74
Hz)，4.76(2H，d，J 6Hz)和1.85(1H，t，J 6Hz)。

按照实施例52和54描述的方法，从2-氟-5-二氟甲氧基苄基醇和顺
式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-
羧酸2-氟-5-二氟甲氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.1473g，
84％)；ν_max(扩散反射率)/cm^-1 2780，2314，1697，1593，1501，1327，1209，和
1101；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.74(1H，br)，9.18(1H，br)，7.35-7.22(3H，
m)，7.20(1H，t，J 74Hz)，5.17(2H，s)，4.31(2H，m，J 6.4Hz)，3.16(2H，d，J
13Hz)，3.08(2H，dd，J 5.2和13Hz)，和1.30(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例114

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、乙基碘化
物和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基
哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟苄基酯富马酸盐，得到白色固体状产物(23.4％)；
熔点142.9-143.3℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.046(3H，d，J 6.0Hz)，
1.98(6H，d，J 7.0Hz)，1.306(3H，t，J 7.0Hz)，2.745(4H，m)，3.985(4H，m)，
5.080(2H，s)，6.584(2H，s)，6.917(2H，m)和7.129(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例115

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丙
烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基苄基
酯富马酸盐，得到白色固体状产物(28.9％)；熔点155.9-156.1℃；NMRδ_H
(400MHz，DMSO-d₆)0.966(3H，t，J 7.5Hz)，1.711(2H，m)，2.793(4H，bt)，
3.397(4H，bt)，3.897(2H，t，J 6.5Hz)，5.077(2H，s)，6.549(2H，s)，6.937(2H，m)
和7.129(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例116

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丙
烷和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-2-氟-5-丙氧基苄基
2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(26.4％)；熔点
162.6-162.7℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.963(3H，t，J 7.5Hz)，
1.173(3H，d，J 7.0Hz)，1.709(2H，m)，2.582(1H，m)，2.801(2H，bs)，2.991(2H，
bm)，3.731(1H，bdd)，3.895(2H，t，J 6.5Hz)，4.142(1H，bm)，5.077(2H，q)，
6.556(2H，s)，6.931(2H，m)和7.126(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例117

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丙
烷和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基苄基酯富马酸盐二乙醚合物(diethyl
etherate)，得到白色固体状产物(14.4％)；熔点142.6-144.1℃；NMRδ_H(400
MHz，DMSO-d₆)0.958(3H，t，J 7.0Hz)，1.039(2H，d，J 6.0Hz)，1.199(6H，d，J
7.0Hz)，1.707(2H，m)，2.756(4H，bm)，3.891(2H，t，J 6.5Hz)，3.978(2H，bm)，
5.083(2H，s)，6.571(2H，s)，6.932(2H，m)和7.126(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例118

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丁
烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟苄基
酯富马酸盐，得到白色固体状产物(15.2％)；熔点142.4-143.5℃；NMRδ_H
(400MHz，DMSO-d₆)0.927(3H，t，J 7.5Hz)，1.423(2H，m，J 7.5Hz)，
1.679(2H，m，J 8.0Hz)，2.798(4H，bt)，3.402(4H，bt)，3.939(3H，t，J 6.5Hz)，
6.537(2H，s)，6.928(2H，m)和7.125(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例119

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丁
烷和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-5-丁氧基-2-氟苄基
2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(18％)；熔点171.6-
171.7℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.928(3H，t，J 7.0Hz)，1.167(3H，d，
J 7.0Hz)，1.421(2H，m，J 7.5Hz)，1.676(2H，m，J 7.5Hz)，2.564(2H，bm)，
2.787(2H，bs)，2.982(2H，bm)，3.717(1H，bdd)，3.931(2H，t，J 6.5Hz)，
4.122(1H，bm)，5.078(2H，q)，6.566(2H，s)，6.929(2H，m)和7.123(1H，t，J 9.0
Hz)。

实施例120

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代丁
烷和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟苄基酯富马酸盐，得到白色固体状产物
(24.4％)；熔点153.2-153.5℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.923(3H，t，
J7.5Hz)，1.199(6H，d，J 7.0Hz)，1.418(2H，m，J 7.5Hz)，1.675(2H，m，J 7.5
Hz)，2.761(4H，bm)，3.960(4H，bm)，5.084(2H，s)，6.586(2H，s)，6.935(2H，m)
和7.125(1H，t，J 9.5Hz)。

实施例121

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-
苄基酯富马酸盐

[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-苯基]-甲醇：将PS-
BEMP(1.5g，2eq)加入到2，6-二氟-4-羟基苄基醇(400mg，1.5eq)在乙腈
(4mL)的溶液中，振摇混合物5分钟。加入4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑
(210μL，1.67mmol)，在环境温度下振摇得到的混合物16小时。过滤混
合物，用二氯甲烷(4×4mL)洗涤树脂，并蒸发，得到所需产物(380mg，
85％)，其为白色固体：NMRδ_H(400MHz，d₆-DMSO)2.20(3H，s)，2.40(3H，
s)，4.42(2H，d，J 5.5Hz)，5.95(2H，s)，5.08(1H，t，J 5.5Hz)和6.76-6.83(2H，
m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)94.5％(1.03分钟).

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-
二氟-苄基酯：向在干冰中予冷却2分钟的氢化钠(60％；67mg，1.5eq)在
DMF(2mL)中的混悬液中，加入4-叔-丁氧基羰基-1-氯羰基-2，6-二甲基
哌嗪(307mg，1eq)和4-[4-(3，5-二甲基异噁唑基)]甲氧基苄基醇(300mg，
1.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液。在环境温度下振摇排出的混合物16
小时。将反应混合物倒入冰-水(15mL)中，过滤得到的固体，用水(2×10
mL)洗涤。真空干燥，得到所需的产物(489mg，87％)，其为低熔点浅黄
固体：NMRδ_H(400MHz，d₆-DMSO)1.08(6H，d，J 6.5Hz)，1.40(9H，s)，
2.21(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48-2.52(2H，m)，3.68-3.85(2H，br d，J 12Hz)，
3.95-4.06(2H，m)，4.97(2H，s)，5.07(2H，s)和6.83-6.92(2H，m)；HPLC
(XTERRA，50/80，220 nm)85.7％(6.26分钟).

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-
二氟-苄基酯富马酸盐：向顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4-(3，5-二甲基-异
噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-苄基酯(463mg，0.91mmol)在甲醇(15mL)的
溶液中，加入HCl的二噁烷溶液(4M；2.3mL，10eq)，在环境温度下搅
拌得到的混合物8小时。在真空下除去溶剂，将残渣混悬于氢氧化钠水
溶液(2N；30mL)中，用二乙醚(2×20mL)和乙酸乙酯(1×20mL)萃取。
用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到浅黄
色固体状的游离碱(195mg)。将其溶解于热的IPA(3mL)中，加入富马酸
(78mg，1.5eq)在热的IPA(2mL)中的搅拌的溶液。将得到的混悬物冷却
至环境温度，然后在冰水中冷却。加入二乙醚(5mL)，加热混悬液得到
溶液，然后将其冷却。将得到的溶液在冰水中冷却，过滤得到所需的产
物(155mg，32％)，其为白色、结晶状固体：NMRδ_H(400MHz，d₆-DMSO)
1.17(6H，d，J 7.0Hz)，2.21(3H，s)，2.41(3H，s)，2.71(2H，dd，J 12.5，4.5Hz)，
2.77(2H，d，J 12.5Hz)，3.88-3.96(2H，m)，4.97(2H，s)，5.06(2H，s)，6.58(2H，
s)和6.83-6.91(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)99％(2.39分钟)。

实施例122

按照实施例54和96描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代-2-
甲基丙烷和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-
羧酸2-氟-5-(2-甲基丙基)-氧基苄基酯富马酸盐，得到白色固体状产物
(31.3％)；熔点178.6-178.7℃；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.961(6H，d，
J 7.0Hz)，1.193(6H，d，J 7.0Hz)，1.994(1H，m，J 6.5Hz)，2.726(4H，bm)，
3.709(2H，d J 6.5Hz)，3.966(2H，q)，5.084(2H，s)，6.593(2H，s)，6.933(2H，m)
和7.124(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例123

按照实施例52和54描述的方法，从2-氯-6-氟苄基醇和1-氯羰基-
顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-
氯-6-氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.2713g，全部的80％)；(实
际值：C，49.8；H，5.7；N，8.0％.C₁₄H₁₈ClN₂O₂.HCl理论值C，49.9；H，5.7；N，
8.3％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)10.01(1H，br)，9.27(1H，br)，7.49(1H，m，J
8.0Hz)，7.40(1H，d，J 8.0Hz)，7.30(1H，t，J 9Hz)，5.22(2H，d，J 1.6Hz)，
4.24(2H，m，J 6.5Hz)，3.17-3.06(4H，m)，和1.28(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例124

按照实施例52和54描述的方法，从2，6-二氟苄基醇和(R)1-氯羰基-
2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-2，6-二氟苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
盐酸盐，得到白色固体状产物(0.217g，全部的70％)；(实际值：C，50.7；H，
5.65；N，9.0.C₁₃H₁₆F₂N₂O₂.HCl理论值C，50.9；H，5.6；N，9.1％)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)9.39(2H，br)，7.50(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，5.17(2H，m，
J 12.4Hz)，4.29(2H，m)，3.88(1H，d，J 13Hz)，3.24-3.03(4H，m，J 13Hz)，
2.86(1H，m，J 12.4Hz)，和1.24(3H，d，J 7.2Hz)。

实施例125

(R，R)-4-二氟甲氧基苄基2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯

(S)N-苄基-1-氨基-2-丙醇盐酸盐：将(S)1-氨基-2-丙醇(9.0g)、苯甲
醛(14.7ml)、硫酸镁和THF(200ml)的混合物搅拌18小时，然后过滤并
真空浓缩。将残渣溶解于乙醇(200ml)中，加入硼氢化钠(1.1g)。将混合
物搅拌2小时，然后加入另一部分硼氢化钠(1.1g)。将混合物搅拌18
小时，然后真空浓缩。将残渣在稀盐酸(2M，200ml)和乙醚(100ml)之间
分配。用氢氧化钠溶液碱化水层，用两部分乙酸乙酯(100ml)萃取。用
水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残渣溶解于乙
醚(50ml)中，逐滴加入HCl-二噁烷(4M，35ml)。过滤沉淀，用以醚洗涤，
干燥得到白色固体状产物(17.0g)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.43(1H，m)，
9.12(1H，m)，7.58(2H，dd，J 7.5，2Hz)，7.45-7.39(3H，m)，5.35(1H，m)，4.14
(2H，s)，4.01(1H，m)，2.87(1H，d，J 12Hz)，2.67(1H，t，J 8.5Hz)和1.08(3H，
d，J 6Hz)；HPLC[XTERRA；NH₄OAc(aq)-MeOH(9∶1)]97％(1.08分钟)。

(S)N-苄基-1-氨基-2-丙醇(R)N-叔-丁氧基羰基-丙胺酰胺：向(R)N-
叔-丁氧基羰基-丙胺酸(14.1g)在DCM(200ml)的搅拌溶液中，加入羰基
二咪唑(12.1g)。将混合物搅拌90分钟，然后分几部分加入(S)N-苄基-1-
氨基-2-丙醇盐酸盐(15.0g)。将混合物搅拌96小时，然后真空浓缩。通
过快速柱色谱纯化残渣[SiO₂；乙酸乙酯-异己烷(1∶1)]，得到胶状产物(11.5
g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.39-7.16(5H，m)，5.37(1H，m)，4.90-4.55(3H，
m)，4.09(0.5H，m)，3.97(0.5H，m)，3.59(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(1H，M)，
1.44(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，1.36(1.5H，d，J 6.5Hz)，1.26(1.5H，d，J 6.5Hz)，
1.20(1.5H，d，J 6Hz)和1.12(1.5H，d，J 6Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220
nm)97％(1.77分钟)。

(R，R)1-苄基-3，5-二甲基哌嗪-2-酮：向(S)N-苄基-1-氨基-2-丙醇(R)N-
叔-丁氧基羰基-丙胺酰胺(10.7g)在DCM(100ml)的0℃下的搅拌溶液中，
逐滴加入三氟乙酸(50ml)。搅拌混合物2小时，然后真空浓缩。在氢氧
化钠溶液(2M，200ml)和二氯甲烷(200ml)之间分配残渣。洗涤有机层(水)，
干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粘稠的油(7.15g)。向该油中加入三苯膦
(9.4g)和THF(150ml)，在氩气氛下将搅拌的混合物冷却至0℃。向搅拌
的溶液中，加入二-叔-丁基重氮基二羧酸酯(8.6g)。将混合物升温至室
温，搅拌18小时，然后真空浓缩。向混合物中加入稀盐酸(1M，100ml)
和浓盐酸(10ml)。将混合物搅拌3小时，然后过滤。用乙醚(50ml)洗涤
滤液，然后用氢氧化钠溶液调节至碱性，用两部分乙酸乙酯(100ml)萃
取。洗涤(水，盐水)合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，
并通过快速柱色谱[SiO₂，乙酸乙酯-甲醇-NH₄OH(95∶5)至(79∶20∶1)]纯化，
得到透明油状产物(1.38g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.35-7.22(5H，m)，4.66
(1H，d，J 14.5Hz)，4.49(1H，d，J 14.5Hz)，3.78(1H，q，J 7Hz)，3.33(1H，m)，
3.16(1H，dd，J 12，4Hz)，2.97(1H，dd，J 12，9Hz)和1.49(3H，d，J 7Hz)；LC
96％，0.67分钟。

(R，R)1-苄基-3，5-二甲基哌嗪：向氢化铝锂(0.68g)在THF(30ml)中
的0℃、氩气氛下的搅拌溶液中，逐滴加入(R，R)1-苄基-3，5-二甲基哌嗪-
2-酮(1.3g)的THF(10ml)溶液。搅拌混合物30分钟，然后在进一步加
热回流18小时。将混合物冷却至0℃，用乙醚(50ml)稀释。向该搅拌的
混合物中，加入水(2ml)、氢氧化钠溶液(2ml)和水(2ml)。搅拌混合
物1小时，然后通过硅藻土垫过滤，DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到透
明油状产物(0.99g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.35-7.20(5H，m)，3.48(1H，d，
J 13Hz)，3.38(1H，d，J 13Hz)，3.19(1H，m)，2.49(2H，dd，J 10.5，3Hz)，2.09
(2H，dd，J 10，6.5Hz)和1.14(6H，d，J 6.5Hz)；LC 93％，1.91分钟。

(R，R)2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐：在氢气氛下，振摇(R，R)4-苄基-2，6-二
甲基哌嗪(0.95g)、氢氧化钯/碳(20％，0.35g)和甲醇(30ml)的混合物18
小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用甲醇洗涤。用HCl-二噁烷(4M，5ml)
处理滤液，静置30分钟，然后真空浓缩。残渣在二异丙醚中结晶，得到
灰白色的结晶固体(0.17g)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)10.02-9.72(4H，m)，
3.72(2H，m)，3.33(2H，dd，J 13.5，4Hz)，3.15(2H，dd，J 13.5，7Hz)和1.40
(6H，d，J 7Hz)；δ_C(167MHz，DMSO-d₆)43.8，43.7和14.3。

(R，R)1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪：向(R，R)2，6-二甲基
哌嗪二盐酸盐(0.50g)和三乙胺(0.93ml)在DCM(50ml)中0℃下的搅拌
溶液中，逐滴加入二-叔-丁基-二碳酸酯(0.58g)的DCM(5ml)溶液。将
混合物升温至室温，搅拌2小时，然后真空浓缩。将残渣溶解于乙酸乙
酯中，通过PTFE膜过滤，并真空浓缩，得到透明的油(0.47g)。向油中
加入吡啶(0.6ml)和DCM(6ml)。将混合物逐滴加入到三光气(0.25g)在
DCM(20ml)中0℃下的搅拌溶液中。搅拌混合物1小时，用两部分水(20
ml)洗涤，然后通过硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状产物(0.43g)；δ
_H(400MHz，CDCl₃)4.29(1.6H，m)，4.07(0.4H，m)，3.62(2H，m)，3.54(2H，
m)，1.49(7H，s)，1.48(2H，s)，1.37(2.5H，m)和1.23(0.5H，m).

按照实施例48描述的方法，从(R，R)1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪(0.20g)和4-二氟甲氧基苄基醇(0.13g)制备(R，R)4-二氟甲氧
基苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(0.14g)；
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.43(2H，d，J 9Hz)，7.23(1H，t，J 74Hz)，7.18
(2H，d，J 9Hz)，6.53(2H，s)，5.10(1H，d，J 12.5Hz)，5.03(1H，d，J 12.5Hz)，
3.92(2H，m)，3.16(2H，dd，J 13，4Hz)，2.84(2H，dd J 12.5，3.5Hz)和1.23
(6H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96％(1.22分钟)。

实施例126

(R)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯

在密封的7mL玻璃小瓶中，将2-氟-5-羟基苄基醇(50mg，0.35
mmol)、PS-BEMP(2g，2.2mmol/g，0.46mmol)和乙腈(3mL)的混合物振
摇30分钟。加入烯丙基溴(18μL，0.22mmol)，将混合物振摇18小时。
通过PTFE玻璃料过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩滤液，
得到无色油状产物，其不经过进一步纯化而使用。

向二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3mmol)在乙腈(18mL)的溶液中，加入2-
氟-5-(2-丙烯基)苄基醇(3mmol)，然后加入三乙胺(6mmol)。在室温下
搅拌混合物150分钟。向聚丙烯10mL管中，加入装载(R)2-甲基哌嗪的
树脂(0.2g，0.05mmol)和一部分苄基醇/DSC混合物(3mL，5mmol)。将混
合物加热至60℃，搅动16小时。将混合物冷却至室温，然后排空。应
用下列自动化程序，将树脂分别用THF，甲醇和二氯甲烷洗涤3次：加
入5mL溶剂，洗涤5分钟，排空2分钟。向洗涤的树脂中加入在二氯甲
烷(5mL)中的5％三氟乙酸。搅动混合物1小时，然后排空。加入更多
的TFA/DCM(5mL)，再搅动混合物1小时，然后再排空。在真空下浓
缩合并的TFA/DCM洗涤液，得到淡棕色固体状的产物(7.5％)；HPLC
(XTERRA，50/80，220nm)86.2％(1.91分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-
d₆)1.149(3H，d，J 7.0Hz)，2.455(1H，td，J 3.5，8.5Hz)，2.676(2H，d，J 3.0Hz)，
2.834(1H，bdd)，2.938(1H，td)，3.645(1H，dd)，4.045(1H，m)，4.542(2H，dt，J
1.5，5.5Hz)，5.064(2H，m)，5.240(1H，m)，5.380(1H，m)，6.020(1H，m)，
6.937(2H，m)和7.136(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例127

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、烯丙基
溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基苄基酯，得到黄色油状产物(8.4％)；
HPLC(XTERRA，50/80，220nm)95.7％(2.87分钟)；NMRδ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.183(6H，d，J 6.5Hz)，2.673(4H，m)，3.294(2H，bs)，3.910(2H，m)，
4.572(2H，m)，5.078(2H，s)，5.252(1H，m)，5.371(1H，m)，6.022(1H，m)，
6.948(2H，m)和7.138(1H，t，J 9.5Hz)。

实施例128

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、环己基
甲基溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-
二甲基哌嗪-1-羧酸5-环己基甲氧基-2-氟苄基酯，得到黄色油状产物
(10.8％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.4％(6.77分钟)；NMRδ_H
(400MHz，DMSO-d₆)1.016(2H，m)，1.204(8H，m)，1.735(5H，m)，2.681(4H，
m)，3.291(2H，s)3.737(2H，d，J 6.5Hz)，3.905(2H，m)5.078(2H，s)，6.931(2H，
m)和7.119(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例129

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、2-苯基乙
基溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-苯基)乙氧基苄基酯，得到黄色油状产物(2.2％)；
HPLC(XTERRA，50/80，220nm)87.7％(5.58分钟)；NMRδ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.168(6H，d，J 7.0Hz)，2.685(4H，m)，3.020(2H，t，J 7.0Hz)，
3.915(2H，m)，4.175(2H，t，J 7.0Hz)，5.079(2H，s)，6.940(2H，m)，7.132(1H，t，
J 9.0Hz)，7.224(1H，m)和7.308(4H，m)。

实施例130

按照实施例126描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-苯基丙基溴
和哌嗪树脂制备哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯基)丙氧基苄基酯，得到黄色油
状产物(12.8％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)95.6％(5.30分钟)；NMR
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)2.006(2H，m)，2.621(4H，bs)，2.727(2H，t，J 7.5
Hz)，3.282(5H，bt)，3.936(2H，t，J 6.5Hz)，5.068(2H，s)，6.932(2H，m)和
7.167(6H，m)。

实施例131

按照实施例126描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-苯基丙基溴
和(R)-2-甲基哌嗪树脂制备(R)-2-氟-5-(3-苯基)丙氧基苄基2-甲基哌嗪-1-
羧酸酯，得到黄色油状产物(6.5％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)89.0％
(5.68分钟)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.142(3H，d.J 7.0Hz)，2.001
(2H，m)，2.439(1H，m)，2.657(2H，m)，2.730(2H，t，J 6.5Hz)，2.845(1H，bd)，
2.930(2H，bt)，3.633(1H，bd)，3.939(2H，t，J 6.5Hz)，4.010(1H，m)，5.065
(2H，m)，6.922(2H，m)和7.207(6H，m)。

实施例132

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-苯基丙
基溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯基)丙氧基苄基酯，得到黄色油状产物(2.3％)；
HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.1％(6.29分钟)；NMRδ_H(400MHz，
DMSO-d₆)7.32-7.10(6H，m)，6.95(1H，q，J 3Hz)，6.91(1H，dt，J 9，4Hz)，
5.08(2H，s)，3.93(2H，t，J 6.5Hz)，3.91(2H，m)，2.73(2H，t，J 7Hz)，2.71(2H，
d，J 8.5Hz)，2.65(2H，dd，J 12.5，4.5Hz)，2.00(2H，m)和1.18(6H，d，J 7
Hz)。

实施例133

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-三氟甲
基苄基溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-
二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-三氟甲基苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状
产物(10.5％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)96.9％(6.20分钟)；NMRδ_H
(400MHz，DMSO-d₆)1.164(6H，d，J 6.5Hz)，2.668(4H，m)，3.889(2H，m)，
5.082(2H，s)，5.199(2H，s)，7.057(2H，m)，7.175(1H，t，J 6.5Hz)和7.688(4H，
m)。

实施例134

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、2-吡啶基
甲基氯盐酸盐和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺
式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡啶基甲基)氧基苄基酯，得到黄色
油状产物(10.4％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91.1％(2.02分钟)；
NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.174(6H，d，J 6.5Hz)，2.676(4H，m)，3.902
(2H，m)，5.069(2H，s)，5.165(2H，s)，7.018(2H，m)，7.161(1H，t，J 9.0Hz)，
7.350(1H，m)，7.493(1H，d，J 7.0Hz)，7.825(1H，m)和8.575(1H，m)。

实施例135

按照实施例54和121描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-吡啶基
甲基氯盐酸盐和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺
式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-吡啶基甲基)氧基苄基酯，得到黄色
油状产物(5.4％)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)91％(1.64分钟)；δ_H
(400MHz，DMSO-d₆)1.172(6H，d，J 7.0Hz)，2.673(4H，m)，3.294(3H，s)，
3.900(2H，m)，5.075(2H，s)，5.138(2H，s)，7.052(2H，m)，7.172(1H，t，J 9.0
Hz)，7.424(1H，m)，7.849(1H，m)，8.546(1H，m)和8.654(1H，m)。

实施例136

按照实施例126描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、2-吡啶基
甲基氯盐酸盐和(+/-)2-甲基哌嗪树脂制备(+/-)-2，6-二氟-4-(2-吡啶基甲基)
氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.19(3H，d，J 7.1Hz)，2.85(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，
m)，4.35(1H，m)，5.10(2H，m)，5.28(2H，s)，6.92(2H，m)，7.48(1H，m)，7.62
(1H，m)，7.96(1H，m)，8.65(1H，m)和9.15(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，
220nm)92％(1.35分钟)。

实施例137

按照实施例126描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-吡啶基
甲基氯盐酸盐和(+/-)2-甲基哌嗪树脂制备(+/-)-2，6-二氟-4-(3-吡啶基甲基)
氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，
DMSO-d₆)1.19(3H，d，J 7.1Hz)，2.85(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，
m)，4.35(1H，m)，5.10(2H，m)，5.28(2H，s)，6.92(2H，m)，7.78(1H，m)，8.25
(1H，m)，8.78(1H，m)，8.84(1H，m)和9.20(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，
220nm)90.5％(1.12分钟)。

实施例138

按照实施例126描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、4-(3，5-二
甲基异噁唑基甲基氯和(+/-)2-甲基哌嗪制备(+/-)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸4-
(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二氟-苄基酯，得到黄色油状产物：δ
_H(400MHz，DMSO-d₆)1.20(3H，d，J 7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.42(3H，s)，2.85
(1H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.90(1H，m)，4.35(1H，m)，5.0(2H，s)，5.10(2H，
m)，6.89(2H，m)，8.60(1H，br)和9.20(1H，br)；HPLC(XTERRA，50/80，220
nm)87.7％(1.61分钟)。

实施例139

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基酯盐酸盐

2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]苄基醇：向2-氟-5-羟基苯
甲醛(0.28g)、N，N-二-异丙基乙胺(0.52ml)和DCM(2ml)在0℃下的搅
拌混合物中，逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml)。搅拌
混合物1小时，然后在DCM(25ml)和水(25ml)之间分配。洗涤有机层(水，
盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残渣溶解于2-丙醇(20ml)中，加
入硼氢化钠(0.15g)。将混合物搅拌1小时，然后在异丙醚(2×50ml)和
水(50ml)之间分配。洗涤(水)合并的有机层，真空浓缩和通过柱色谱
[SiO₂；DCM-异丙醚(1∶0至0∶1)]纯化，得到产物，其为无色油(0.54g，
99％)，其不经过进一步纯化而使用。

按照实施例54描述的方法，从2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲
氧基]苄基醇和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备2-氟-5-[2-
(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基
哌嗪-1-羧酸酯，得到透明油状产物，其不经过进一步纯化而立即使用。

2-氟-5-羟基苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐：搅拌粗制的
2-氟-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-
2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.61g)、氯化氢溶液(4.0 M，二噁烷，2ml)和
甲醇(4ml)的混合物3小时，然后真空浓缩。将残渣置于乙醚(10ml)中
1小时；过滤白色沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体状产物(0.23g，71％)：
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.84(1H，br)，9.51(1H，br)，9.15(1H，br)，7.01
(1H，t，J 9Hz)，6.81(1H，dd，J 6，3Hz)，6.73(1H，m)，5.08(2H，s)，4.30(2H，
m)，3.16(2H，d，J 11Hz)，3.10(2H，m)和1.30(6H，d，J 7Hz)。

2-氟-5-羟基苄基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁基羰基哌嗪-1-羧酸酯：向
2-氟-5-羟基苄基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(游离碱，1.93g)在DCM
(70ml)的搅拌溶液中，逐滴加入二碳酸二-叔-丁基酯(1.68ml)。将混合物
搅拌18小时，然后真空浓缩和通过柱色谱[SiO₂；异丙醚-异己烷(2∶3至
1∶0)]纯化，得到白色固体状产物(2.24g，84％)：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)
6.92(1H，t，J 9Hz)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，6.10(1H，m，OH)，5.15(2H，
s)，4.20(2H，t，J 5.5Hz)，3.93(2H，m)，2.97(2H，m)，1.48(9H，s)和1.23(6H，
d，J 7Hz)；HPLC XTERRA，50-80％，220nm，98.5％(4.86分钟)。

5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌
嗪-1-羧酸酯：向2-氟-5-羟基苄基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁基羰基哌嗪-1-
羧酸酯(0.19g)和叔-丁基异氰酸酯(0.12ml)在DCM(2ml)的搅拌的混合
物中，加入三乙胺(0.02ml)。搅拌混合物18小时，真空浓缩并通过柱
色谱[SiO₂：异丙醚-异己烷(2∶3至1∶0)]纯化，得到无色、部分固化的胶
状物的产物(0.2445g，102％).Rf(Silica，异丙醚)0.20；δ_H(400MHz，
CDCl₃)7.14(1H，m)，7.06-7.03(2H，m)，5.18(2H，s)，4.98(1H，br)，4.20(2H，
br)，3.96(1H，br)，3.87(1H，br)，3.00(1H，br)，2.93(1H，br)，1.48(9H，s)，1.38
(9H，s)，和1.24(6H，d，J 6.4Hz)。

按照实施例52描述的方法，从5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基-4-叔-
丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧
酸5-叔-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.1538
g，全部的72％)；(实际值：C，54.4；H，7.0；N，9.9％.C₁₉H₂₈FN₃O₄.HCl理论
值C，54.6；H，7.0；N，10.05％)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.8(1H，br)，9.2
(1H，br)，7.64(1H，s)，7.24(1H，t，J 9.2Hz)，7.18(1H，m)，7.11(1H，br)，5.15
(2H，s)，4.30(2H，m，J 6Hz)，3.16(2H，d，J 13Hz)，3.07(2H，dd，J 5和13Hz)，
和1.30-1.27(15H，m)。

实施例140

按照实施例52和54描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、4-二氟甲
氧基苄基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(4-二氟甲氧基苄基)氧基苄基酯盐酸盐，得到白
色固体状产物(0.224g，94％全部的)；(实际值：C，55.7；H，5.7；N，5.9.
C₂₂H₂₅F₃N₂O₄.HC]理论值C，55.6；H，5.5；N，5.9％)；δ_H(400MHz，DMSO-
d₆)9.8(1H，br)，9.3(1H，br)，7.50(2H，d，J 8.4Hz)，7.26(1H，t，J 74Hz)，7.21-
7.15(3H，m)，7.09(1H，m)，7.03(1H，m，J 3.2Hz)，5.12(2H，s)，5.08(2H，s)，
4.28(2H，m，J 6Hz)，3.15(2H，d，J 13Hz)，3.06(2H，dd，J 5和13Hz)，和1.29
(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例141

按照实施例126描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-氯甲基-
5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和哌嗪树脂制备哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩
-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400
MHz，d₆-DMSO)2.60(4H，br s)，3.30(4H，br s)，5.04(2H，s)，5.42(2H，s)，
6.92-7.01(2H，m)，7.36(1H，dd，J 5.0，4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1Hz)和8.12
(1H，dd，J 5.0，1Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，235nm)99.4％(3.71分
钟)。

实施例142

按照实施例126描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-氯甲基-
5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和(R)2-甲基哌嗪树脂制备(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧
酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基酯，得到黄色
油状产物：δ_H(400MHz，d₆-DMSO)1.10(3H，d，J 7.0Hz)，2.40(1H，td，J
12.0，3.5Hz)，2.62(2H，br d，J，2.5Hz)，2.75-2.82(1H，br d，J 12Hz)，2.88
(1H，td，J 12.5，3.5Hz)，3.55(1H，br d，J 12Hz)，3.96(1H，br s)，5.02(1H，d，J
12.5Hz)，5.07(1H，d，J 12.5Hz)，5.42(2H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.36(1H，
dd，J 5.0和4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1.0Hz)和8.12(1H，dd，J 5.0，1Hz)；
HPLC(XTERRA，50-80％，235nm)99.8％(4.22分钟)。

实施例143

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-氯
甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和顺式-1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基
羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]
噁二唑-3-基甲氧基)-苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，d₆-DMSO)
1.14(6H，d，J 6.5Hz)，2.60(2H，dd，J 12，5Hz)，2.66(2H，d，J 12Hz)，3.77-
3.87(2H，m)，5.05(2H，s)，5.42(2H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.36(1H，dd，J 5.0，
4Hz)，8.06(1H，dd，J 4，1.0Hz)和8.12(1H，dd，J 5.0，1.0Hz)；HPLC
(XTERRA，50-80％，235nm)99.4％(5.04分钟)。

实施例144

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3-氟
苄基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基
哌嗪-1-羧酸2，6-二氟二4-(3-氟苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H
(400MHz，d₆-DMSO)1.13(6H，d，J 7.0Hz)，2.60(2H，dd，J 12，4.5Hz)，2.66
(2H，d，J 12Hz)，3.77-3.86(2H，m)，5.03(2H，s)，5.18(2H，s)，6.84-6.93(2H，
m)，7.16-7.22(1H，m)，7.27-7.32(2H，m)和7.42-7.49(1H，m)；HPLC
(XTERRA，50-80％，220nm)99.8％(5.96分钟)。

实施例145

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3，4-
二氟苄基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3，4-二氟苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状
产物：δ_H(400MHz，d₆-DMSO)1.13(6H，d，J 7.0Hz)，2.60(2H，dd，J 12.0，
4.5Hz)，2.66(2H，d，J 12.0Hz)，3.77-3.85(2H，m)，5.04(2H，s)，5.13(2H，s)，
6.84-6.92(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.48(1H，dt，J 11.0，8.5Hz)和7.55(1H，
ddd，J 11.5，7.5，2.5Hz)；HPLC(XTERRA，50-80％，220nm)99.5％(6.17分
钟)。

实施例146

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、2，4-
二氟苄基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2，4-二氟苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状产物：
δ_H(400MHz，d₆-DMSO)1.26(6H，d，J 6.9Hz)，2.75-2.90(4H，m)，4.10(2H，
br)，4.98(2H，s)，5.20(2H，s)，6.85(1H，m)，6.98(2H，m)和7.10-7.30(3H，m)，
NH未观察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)93.8％(5.68分钟)。

实施例147

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、3，4-
二氟苄基氯和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3，4-二氟苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状产物：
δ_H(400MHz，d₆-DMSO)1.29(6H，d，J 6.9Hz)，2.77-2.90(4H，m)，4.10(2H，
br)，5.04(2H，s)，5.18(2H，s)，6.80-7.02(5H，m)和7.42(1H，m)，NH未观察
到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)89.5％(5.5分钟)。

实施例148

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基苄基酯富马
酸盐

2，6-二氟-4-(呋喃-3-甲氧基)苄基醇：向3-呋喃-甲醇(1.0g)和三乙胺
(2.1ml)在二氯甲烷(30ml)的0℃、搅拌溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.9
ml)。搅拌混合物30分钟然后升温至室温，再搅拌2小时。在乙醚(100ml)
和水(100ml)之间分配混合物。洗涤(水，盐水)有机层，干燥(硫酸钠)并
真空浓缩，得到黄色油(0.77g)。向该油中加入2，6-二氟-4-羟基苄基醇(0.56
g)，碳酸铯(1.1g)和DMF(30ml)。搅拌混合物18小时，然后在乙酸乙
酯(20ml)和水(50ml)之间分配。分离水层，水层用更多的乙酸乙酯(20
ml)萃取。洗涤合并的有机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩.通过
快速柱色谱[SiO₂：异己烷-乙酸乙酯(3∶1)]纯化残渣，得到透明油状产
物(0.16g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.51(1H，d，J 1Hz)，7.45(1H，t，J 2Hz)，
6.54(1H t，J 4Hz)，6.50(1H，t，J 4Hz)，6.47(1H，d，J 1.5Hz)，4.91(2H，s)和
4.71(2H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nm)1.76分钟(74％)。

2，6-二氟-4-(3-呋喃甲氧基)苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐：
向氢化钠(60％，0.015g)在DMF(1ml)的搅拌溶液中，逐滴加入2，6-二氟
-4-(呋喃-3-甲氧基)苄基醇(0.06g)和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧
基羰基哌嗪(0.07g)在DMF(2ml)中的溶液。搅拌混合物2小时，然后
在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。洗涤(水，盐水)有机层，干燥
(硫酸钠)并真空浓缩，得到黄色油(0.11g)。向残渣中加入在二噁烷(4M，
0.3ml)中的甲醇(2ml)和氯化氢。搅拌混合物4小时，然后在水(20ml)
和乙醚(20ml)之间分配。用氢氧化钠水溶液(2M，5ml)碱化水层，用乙酸
乙酯(20ml)萃取。洗涤乙酸乙酯层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓
缩，得到暗白色油(0.036g)。向该油中加入富马酸(0.013g)和2-丙醇(1
ml)。将混合物加热回流，然后冷却至室温，用乙醚(5ml)稀释。过滤出
现的沉淀，洗涤(乙醚)并干燥，得到白色固体状产物(0.027g)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)7.81(1H，t，J 1.5Hz)，7.67(1H，t，J 2Hz)，6.86(1H，t，J 3
Hz)，6.82(1H，t，J 3Hz)，6.59(2H，s)，6.57(1H，d，J 1.5Hz)，5.04(2H，s)，
5.01(2H，s)，3.95-3.86(2H，m)，2.80-2.65(4H，m)和1.16(6H，d，J 7Hz)；
HPLC(XTERRA，50/80，220nM)82％(4.00分钟)。

实施例149

按照实施例148描述的方法，从1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰
基哌嗪(0.07g)和2，6-二氟-4-(呋喃-3-甲氧基)苄基醇(0.06g)制备(+/-)-
2，6-二氟-4-(3-呋喃基甲基)氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得
到白色固体状产物(0.03g)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.81(1H，d，J 1Hz)，
7.67(1H，t，J 2Hz)，6.86(1H，t，J 3.5Hz)，6.82(1H，t，J 3.5Hz)，6.57(3H，s)，
4.07(1H，d，J 11Hz)，5.01(2H，s)，5.00(1H，d，J 11Hz)，3.81(1H，m)，2.91-
2.80(4H，m)，2.74-2.66(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，1.76-1.63(1H，m)，1.61-
1.48(1H，m)和0.73(3H，t，J 7.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)86％
(3.71分钟)。

实施例150

(+/-)-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基酯富马酸盐

(+/-)-[2，6-二氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇：将2，6-二氟-4-
羟基苄基醇(0.5g)，(+/-)-四氢呋喃基溴化物(0.36ml)、碳酸铯(0.56g)和
碘化钠(0.005g)在DMF(5ml)中的混合物加热至60℃ 18小时，然后冷
却至室温。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和氢氧化钠水溶液(2M，30ml)之
间分配。洗涤有机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速柱
色谱[SiO₂；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化残渣，得到透明油状产物(0.17
g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)6.50(1H，t，J 3.5Hz)，6.46(1H，t，J 3.5Hz)，4.69
(2H，d，J 6.5Hz)，4.28-4.21(1H，m)，3.92(2H，d，J 5Hz)，3.92(1H，dd，J 15，
6.5Hz)，3.83(1H，dt，J 15，6.5Hz)，2.12-2.03(1H，m)，2.00-1.90(2H，m)，
1.83(1H，t，J 6Hz)和1.78-1.69(1H，m)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)
98％(0.91分钟)。

按照实施例148描述的方法，从1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪
(0.076g)和(+/-)-[2，6-二氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇(0.075g)
制备(+/-)-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基酯富马酸
盐，得到白色固体状产物(0.058g)；m.p.199℃(分解)；实际值：C，52.81；H，
5.65；N，5.78％.C₂₁H₂₆F₂N₂O₈.0.25H₂O理论值：C，52.88；H，5.60；N，
5.87％。

实施例151

(+/-)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基酯富马酸盐

按照实施例150描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇(0.50g)和(+/-)-
四氢呋喃基溴化物(0.40ml)制备(+/-)-[2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯
基]-甲醇，得到透明油状产物(0.17g)；δ_H(400MHz，CDCl₃)δ_H 6.98(1H，
q，J 3Hz)，6.94(1H，t，J 9Hz)，6.79(1H，dt，J 9，3Hz)，4.71(2H，d，J 4.5Hz)，
4.25(1H，tt，J 7，5Hz)，3.94(1H dt，J8.5，6.5Hz)，3.93(2H，d，J 5Hz)，3.82
(1H，dt，J 8.5，7Hz)，2.11-2.03(1H，m)，2.01-1.88(2H，m)和1.80-1.71(1H，m)；
HPLC(XTERRA，50/80，220nM)96％(0.88分钟)。

应用实施例148描述的方法，从(+/-)-[2-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-
苯基]-甲醇(0.075g)和1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.092
g)制备(+/-)-哌嗪-1-羧酸2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苄基酯富马酸
盐，得到白色、结晶固体状的产物(0.086g)；m.p.141-147℃(分解)；实际
值：C，57.01；H，6.58；N，5.98％.C₂₁H₂₇FN₂O₈理论值：C，57.25；H，6.48；N，
5.81％。

实施例152

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基苄基酯富马
酸盐

[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-甲醇：向噻吩-3-甲醇(1.0g)和
三乙胺(1.8ml)在DCM(10ml)的0℃、搅拌溶液中，逐滴加入甲磺酰氯
(0.75ml)。将混合物升温至室温，搅拌2小时，用水(20ml)洗涤，通过
PTFE膜过滤，并真空浓缩。向残渣中加入2，6-二氟-4-羟基苄基醇(0.5g)，
碳酸铯(0.75g)，碘化钠(0.01g)和DMF(5ml)。将混合物升温至60℃，
搅拌18小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)
之间分配。洗涤有机层(水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速柱色
谱[SiO₂；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化残渣，得到透明油状产物(0.68g)；
δ_H(400MHz，CDCl₃)7.35(1H，dd，J 5，3Hz)，7.31(1H，m)，7.12(1H，dd，J
5，1.5Hz)，6.54(1H，t，J 3.5Hz)，6.50(1H，t，J 3.5Hz)，5.04(2H，s)和4.70
(2H，d，J 6Hz)；HPLC(XTERRA，50/80，220nM)94％(2.51分钟)。

按照实施例148描述的方法，从[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-
甲醇(0.15g)和顺式1-氯羰基-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.16g)
制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基苄基酯
富马酸盐，得到白色、结晶固体状的产物(0.084g)；m.p.162-186℃(分解)；
δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.61(1H，m)，7.56(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，
J 5，1Hz)，5.14(2H，s)，5.04(2H，s)，3.90(2H，m)，2.76(2H，t，J 11Hz)，2.68
(2H，dd，J 12，4.5Hz)和1.16(6H，d，J 7Hz)。

实施例153

按照实施例148描述的方法，从[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-
甲醇(0.15g)和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.15g)制备哌嗪-1-羧酸
2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基苄基酯富马酸盐，得到白色、结晶固体状
的产物(0.084g)；m.p.161-162℃(分解)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.62(1H，
dd，J 3，1.5Hz)，7.57(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，dd，J 5，1.5Hz)，6.87(1H，t，
J 3.5Hz)，6.83(1H，t，J 3.5Hz)，6.54(2H，s)，5.14(2H，s)，5.04(2H，s)，3.35
(4H，m)和2.77(4H，m)。

实施例154

按照实施例148描述的方法，从[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-
甲醇(0.15g)和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.15g)制备
(R)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，
得到白色、结晶固体状的产物(0.028g)；m.p.121-143℃(分解)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)7.62(1H，dd，J 3，1.5Hz)，7.57(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，
dd，J 5，1Hz)，6.87(1H，t，J 3.5Hz)，6.83(1H，t，J 3.5Hz)，6.57(2H，s)，5.14
(2H，s)，5.07(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，4.04(1H，m)，3.63(1H，
m)，3.00-2.86(3H，m)，2.76(1H，m)，2.54(1H，m)和1.13(3H，d，J 7Hz)。

实施例155

按照实施例148描述的方法，从[2，6-二氟-4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-
甲醇(0.15g)和(+/-)1-氯羰基-2-乙基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(0.16g)制备
(+/-)-2，6-二氟-4-(3-噻吩基甲基)氧基苄基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸
盐，得到白色、结晶固体状的产物(0.057g)；m.p.133-134℃(分解)；δ_H(400
MHz，DMSO-d₆)7.61(1H，dd，J 3，1.5Hz)，7.56(1H，dd，J 5，3Hz)，7.17(1H，
dd，J 4.5，1Hz)，5.14(2H，s)，5.06(1H，d，J 12Hz)，5.01(1H，d，J 12Hz)，
3.92-3.66(2H，m)，2.94-2.80(3H，m)，2.76-2.66(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)，
1.78-1.64(1H，m)，1.63-1.48(1H，m)和0.72(3H，d，J 7.5Hz)。

实施例156

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇，3-氯
甲基-5-甲基-异噁唑和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制
备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-
苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz；d₆-DMSO)1.14(6H，d，J 6.5
Hz)，2.41(H，d，J 1.0Hz)，2.63(2H，dd，J 12，4.5Hz)，2.68(2H，d，J 12Hz)，
3.80-3.88(2H，m)，5.04(2H，s)，5.21(2H，s)，6.34(1H，d，J 1.0Hz)，和6.84-
6.92(2H，m)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)96.8％(2.38分钟)。

实施例157

按照实施例54和121描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、(5-
甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基
羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(5-甲基-3-苯基-异
噁唑-4-基甲氧基)-苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz；d₆-DMSO)
1.15(6H，d，J 7.0Hz)，2.53(3H，s)，2.62(2H，dd，J 12.0，4.5Hz)，2.68(2H，d，
J 12.0Hz)，3.80-3.88(2H，m)，5.01-5.08(4H，m)，6.84-6.91(2H，m)，7.48-
7.53(3H，m)和7.64-7.68(2H，m)。

实施例158

按照实施例148描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、烯丙基溴和(+/-)2-
乙基-1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(+/-)-2-氟-5-(2-丙烯基)氧基苄
基2-乙基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物(5.1％)；HPLC
(XTERRA，50-80％，220nm)96.8％(2.30分钟)；NMRδ_H(400MHz；
DMSO-d₆)0.765(2H，t，J 7.5Hz)，1.650(2H，m)，2.708(1H，m)，2.878(2H，
bt)，3.767(1H，bd)，3.883(1H，bs)，4.536(2H，d，J 5.0Hz)，5.069(2H，q)，
5.247(1H，bd)，5.377(1H，bd)，6.013(1H，bs)，6.586(2H，s)，6.955(2H，m)和
7.138(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例159

按照实施例148描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、烯丙基溴和1-
氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙烯基)氧基苄
基酯富马酸盐，得到白色固体状产物(8.5％)；HPLC(XTERRA，50-80％，220
nm)98％(1.29分钟)；NMRδ_H(400MHz；DMSO-d₆)2.774(4H，bs)，
3.381(4H，bs)，4.545(2H，d)，5.072(2H，s)，5.251(1H，m)，5.378(1H，m)，
6.018(1H，m)，6.557(2H，s)，6.964(2H，m)和7.139(1H，t，J 9.0Hz)。

实施例160

按照实施例152描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、2-噻吩甲
醇和1-氯羰基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-噻吩
基甲基)氧基苄基酯富马酸盐，得到白色固体状产物(0.6％)；HPLC
(XTERRA，50-80％，220nm)90.6％(3.53分钟)；NMRδ_H(400MHz；
DMSO-d₆)2.852(4H，bs)，3.400(4H，bs)，5.058(2H，s)，5.354(2H，s)，6.589(6H，
s)，6.884(2H，d J 10Hz)，7.052(1H，m)，7.249(1H，bd)和7.583(1H，dd，J 1.5，
5.0Hz)。

实施例161

按照实施例152描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、2-噻吩甲
醇和(R)1-氯羰基-2-甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-2，6-二氟-4-(2-噻吩
基甲基)氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯富马酸盐，得到白色固体状产物
(0.24％)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)100％(4.36分钟)；NMRδ_H
(400MHz；DMSO-d₆)1.128(3H，d.J 7.0Hz)，2.931(1H，bm)，3.655(4H，bd)，
4.073(2H，bs)，5.036(2H，q)，5.340(2H，s)，6.60(4H，s)，6.880(1H，d，J 7.0Hz)，
7.051(1H，m)，7.248(2H，m)和7.581(1H，m)。

实施例162

按照实施例152描述的方法，从2，6-二氟-4-羟基苄基醇、2-噻吩甲
醇和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(噻吩-2-基甲氧基)-苄基酯富马酸盐，得到白
色固体状产物(1.8％)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)94％(5.05分钟)；
NMRδ_H(400MHz；DMSO-d₆)1.160(6H，d，J 7.0Hz)，2.733(4H，bm)，
3.912(2H，bs)，5.042(2H，s)，5.348(2H，s)，6.611(3H，s)，6.884(2H，d，J 10Hz)，
7.050(1H，m)，7.242(1H，m)和7.582(1H，dd，J 1.5，5.0Hz)。

实施例163

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基酯盐酸盐

按照实施例139描述的方法，从5-羟基-2-氟苄基-4-叔-丁氧基羰基-
顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯和异氰酸丁基酯制备5-丁基氨基羰氧基-2-
氟苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到无色胶状
产物(0.177g，92％)；Rf(Silica，异丙醚)0.175；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.14
(1H，m)，7.07-7.01(2H，m)，5.18(2H，s)，5.01(1H，br)，4.20(2H，br)，3.95(H，
br)，3.26(2H，m，J 7Hz)，2.96(2H，br)，1.56(2H，m，J 7.2Hz)，1.48(9H，s)，
1.39(2H，m，J 8Hz)，1.23(6H，d，J 7.0Hz)，和0.96(3H，t，J 7.3Hz).

按照实施例52描述的方法，从5-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基-4-叔-丁
氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
5-丁基氨基羰氧基-2-氟苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.1223g，
85％)；(实际值：C，54.6；H，7.1；N，9.9％.C₁₉H₂₈FN₃O₄.HCl理论值C，54.6；
H，7.0；N，10.05％)；NMRδ_H(400MHz，DMSO-d₆)9.7(1H，br)，9.3(1H，br)，
7.76(1H，t，J 5.6Hz)，7.24(1H，t，J 9.2Hz)，7.20(1H，m)，7.12(1H，m，J 4.0
Hz)，5.15(2H，s)，4.30(2H，m)，3.15(2H，d，J 13Hz)，3.09-3.02(4H，m)，1.45
(2H，m，J 7.2Hz)，1.36-1.29(8H，m，J 7.2Hz)，和0.89(3H，t，J 7.2Hz)。

实施例164

顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-丙炔基)氧基苄基酯盐酸盐

从5-羟基-2-氟苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
和炔丙基溴制备2-氟-5-(2-丙炔基)氧基苄基-4-叔-丁氧基羰基-顺式-2，6-二
甲基哌嗪-1-羧酸酯，得到无色胶状的产物(0.191g，＞100％).Rf(Silica，异
丙醚)0.25；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.00-6.98(2H，m)，6.90(1H，m)，5.18(2H，
s)，4.66(2H，d，J 0.24Hz)，4.21(2H，m，J 5.6Hz)，3.95(2H，br)，2.97(2H，br)，
2.51(1H，t，J 0.24Hz)，1.48(9H，s)，和1.24(6H，d，J 6.8Hz)。

按照实施例52描述的方法，从2-氟-5-(2-丙炔基)氧基苄基-4-叔-丁
氧基羰基-顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸
2-氟-5-(2-丙炔基)氧基苄基酯盐酸盐，得到白色固体状产物(0.1352g，全
部的95％)；ν_max(扩散反射率)/cm^-1 3507，3292，3242，2125，1700，1594，
1506，和1209；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)10.0-9.0(2H，br)，7.19(1H，t，J 9.2
Hz)，7.06(1H，m)，7.00(1H，m)，5.13(2H，s)，4.79(2H，d，J 0.24Hz)，4.31
(2H，m，J 6Hz)，3.57(1H，t，J 0.24Hz)，3.15(2H，d，J 13.2Hz)，3.07(2H，dd，
J 5和13.2Hz)，和1.31(6H，d，J 7.2Hz)。

实施例165

按照实施例121和54描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、5-[2，1，3]
苯并噻二唑基甲基氯和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪
制备顺式-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸5-(5-[2，1，3]苯并噻二唑基甲基)氧基-2-
氟苄基酯，得到黄色油状产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)1.25(6H，d，J 7.0
Hz)，2.78-2.95(4H，m)，4.10(2H，br)，5.20(2H，s)，5.22(2H，s)，6.90-7.08
(3H，m)，7.65(1H，m)和8.03(2H，m)，NH未观察到；HPLC(XTERRA，
50/80％，220nm)90.7％(4.84分钟)。

实施例166

按照实施例121和54描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、3-氟苄基
溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-二甲
基哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-氟苄基)氧基苄基酯，得到黄色油状产物：δ
_H(400MHz，DMSO-d₆)1.28(6H，d，J 6.9Hz)，2.77-2.90(4H，m)，4.10(2H，
br)，5.03(2H，s)，5.17(2H，s)，6.85(1H，m)，6.95-7.10(3H，m)，7.15(2H，m)
和7.35(1H，m)，NH未观察到；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)85％
(4.83分钟)。

实施例167

按照实施例126描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、1-碘代戊烷和
(R)2-甲基哌嗪树脂制备(R)-2-氟-5-戊氧基苄基2-甲基哌嗪-1-羧酸酯，得
到黄色油状产物：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.24(3H，
d，J 7.1Hz)，1.30-1.45(4H，m)，1.70(2H，pent，J 6.7Hz)，2.90(1H，m)，3.0-
3.20(4H，m)，3.92(3H，m)，4.38(1H，m)，5.07(1H，d，J 12.5Hz)，5.12(1H，d，
J 12.5Hz)，6.93(1H，m)，6.98(1H，m)，7.14(1H，m)，8.90(1H，br)和9.40(1H，
br)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)84.6％(4.85分钟)。

实施例168

按照实施例121和54描述的方法，从2-氟-5-羟基苄基醇、环丙基
甲基溴和1-氯羰基-顺式-2，6-二甲基-4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备顺式-2，6-
二甲基哌嗪-1-羧酸5-(环丙基甲基)氧基-2-氟苄基酯富马酸盐，其为白色
固体：δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.13(1H，t，J 9Hz)，6.95(1H，q，J 3Hz)，
6.90(1H，dt，J 9，3.5Hz)，6.58(2H，s)，5.08(2H，s)，3.98(2H，m)，3.78(2H，d，
J 7Hz)，2.80(2H，d，J 12Hz)，2.72(2H，dd，J 12，4.5Hz)，1.20(6H，d，J 7Hz)，
0.56(2H，ddd，J 8，6，4.5Hz)和0.30(2H，dt，J 6，4.5Hz)。

实施例169

(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苄基酯富马酸盐

按照实施例152描述的方法，从2-噻吩-乙醇(0.5g)和2-氟-5-羟基苄
基醇制备2-氟-5-[2-(2-噻吩基)]乙氧基苄基醇，得到透明油状产物(0.12g)；
δ_H(400MHz，CDCl₃)7.16(1H，dd，J 5，1.5Hz)，6.98-6.92(3H，m)，6.91(1H，
m)，6.78(1H，dt，J 9，3.5Hz)，4.70(2H，d，J 6Hz)，4.15(2H，t，J 6.5Hz)和
3.28(2H，dt，J 6.5，1Hz)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)97％(3.49分
钟)。

按照实施例152描述的方法，从2-氟-5-[2-(2-噻吩基)]乙氧基苄基醇
和(R)1-氯羰基-2-甲基4-叔-丁氧基羰基哌嗪制备(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸
2-氟-5-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苄基酯富马酸盐，得到白色、结晶固体状的
产物(0.047g)；δ_H(400MHz，DMSO-d₆)7.53(1H，dd，J 5，1Hz)，7.25-7.09
(3H，m)，7.02(1H，m)，6.91(1H，m)，6.58(2H，s)，4.74(2H，s)，4.56(2H，s)，
4.26(1H，m)，3.82(1H，m)，3.14(1H，m)，3.00(1H，m)，2.91-2.80(2H，m)，
2.67(1H，m)和1.28(3H，d，J 6.5Hz)；HPLC(XTERRA，50/80％，220nm)
99％(4.15分钟)。

实施例170

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-溴-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐
1-溴-3-(溴甲基)-2，4-二氟-苯

将1-溴-2，4-二氟-3-甲基-苯(22g，0.106M)和N-溴代琥珀酰亚胺(22.7
g，0.128M)溶解于四氯甲烷(800mL)中。加入二苯甲酰基过氧化物(0.52g，
2mM)，照射混合物1小时。通过过滤冷的混合物除去琥珀酰亚胺，用
水洗涤滤液。用二氯甲烷萃取水相。收集有机相，用硫酸镁干燥，蒸发
得到淡黄色油(32g)。将残渣通过柱色谱(硅胶；n-己烷)纯化，得到28.4g
(94％)无色油状题述化合物。MS(EI)：286.0(M)⁺。

(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇

将1-溴-3-(溴甲基)-2，4-二氟-苯(45.2g，0.158M)溶解于二噁烷(800
mL)中，加入水(800mL)和碳酸钙(80g，0.80M)，回流反应物16小时。
冷却混合物，用2N HCl酸化，二氯甲烷萃取。收集有机相，用硫酸钠干
燥，蒸发得到淡褐色的油(40.3g)。将残渣通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸
乙酯9∶1)纯化，得到31.2g(88％)无色固体的题述化合物MS(ED：224.0
(M)⁺。

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯

按照实施例121和54描述的方法，从(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇和4-
氯羰基-顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(9.75g)；MS(ISP)：482.3(M+NH₄)⁺。

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3-溴-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例121和54描述的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二
羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色固体的
产物(0.159g)；m.p.：207-210℃；MS(ISP)：365.1(M+H)⁺。

实施例171

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基甲酯

将46.33mg(0.1mmol)顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧酸1-(3-溴-2，6-
二氟-苄基)酯4-叔-丁酯、16.71mg(0.11mmol)2-甲氧基苯基硼酸、3.65
mg(0.005mmol)二氯(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物和
0.11ml 2M Na₂CO₃水溶液在1.2ml二噁烷中的混合物加热至85℃ 17小
时。过滤混合物，加入在二噁烷中的0.15ml 4N HCl，将混合物加热至
65℃ 3小时。冷却至环境温度后，加入0.2ml三乙胺和水，以溶解混合
物。该溶液进行应用水/乙腈梯度洗脱的反相制备HPLC纯化，蒸发溶剂
后得到28.2mg(66％)题述化合物。MS(ISP)：391MH⁺。

按照类似于实施例171的方法，从商业购买或文献中描述的给定的
起始原料制备下列实施例172-176。

实施例172

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基甲酯盐酸
盐

按照实施例171的一般性的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧
酸1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯4-叔-丁酯和3，4-二甲氧基苯基硼酸合成题述
化合物。MS(ISP)：421MH⁺。

实施例173

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸2，4-二氟-3′-羟基-4′-甲氧基-联苯-3-基甲酯盐
酸盐

按照实施例171的一般性的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧
酸1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯4-叔-丁酯和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧杂硼环戊烷-2-基)-酚合成题述化合物。MS(ISP)：407MH⁺。

实施例174

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-氨基-2，4-二氟-联苯-3-基甲酯盐酸盐

按照实施例171的一般性的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧
酸1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯4-叔-丁酯和3-氨基苯基硼酸合成题述化合
物。MS(ISP)：376MH⁺。

实施例175

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸4′-乙酰基-2，4-二氟-联苯-3-基甲酯盐酸盐

按照实施例171的一般性的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧
酸1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯4-叔-丁酯和4-乙酰基-苯基硼酸合成题述化
合物。MS(ISP)：403MH⁺。

实施例176

顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸3′-乙酰基-2，4-二氟-联苯-3-基甲酯盐酸盐

按照实施例171的一般性的方法，从顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1，4-二羧
酸1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯4-叔-丁酯和3-乙酰基-苯基硼酸合成题述化
合物。MS(ISP)：403MH⁺。

实施例177

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲基-苄基酯

(R)-2-乙基-哌嗪二氢氯化物

将(3R)-3-乙基-1-(苯基甲基)-哌嗪(30.7g，0.15M)溶解于乙醇(650
mL)中，加入碳载钯(10％；11.5g)，将混合物在室温下氢化(3bar)。通过
过滤除去催化剂，向滤液中加入5.5N HCl(在乙醇中，60mL)。结晶产
物，蒸发400mL溶剂后过滤，随后加入二乙醚(400mL)。白色固体(25.9
g；92％)；MS(EI)：114.2(M)⁺。

(R)-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

将(R)-2-乙基-哌嗪二氢氯化物(25.9g，01.38M)溶解于二氯甲烷
(700mL)中，冷却至0℃。加入三乙胺(48.2mL，0.346M)，随后在冷却(0-5
℃)和搅拌下，在30分钟内加入溶解于二氯甲烷(50mL)中的二碳酸二-
叔-丁基酯(30.2g，0.138M)。在室温下连续搅拌另外的3小时。用水洗涤
混合物，用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发得
到无色油(31g)。残渣通过柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇90∶10)纯化，
得到26.5g(89％)无色油。MS(ISP)：215.5(M+H)⁺。

(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯

将二-(三氯甲基)-碳酸酯(13.9g，47mM)溶解于二氯甲烷(500mL)
中，冷却至0℃。在搅拌(0-3℃)下，逐滴加入(R)-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-
丁酯(26.5g；0.124M)和吡啶(10.9mL，0.136M)在二氯甲烷(150mL)中
的混合物。在室温下连续搅拌另外的半小时。用水和盐水洗涤混合物，
用二氯甲烷萃取水相，收集有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发得到棕色油(34
g，99％)，其静置后结晶；MS(EI)：276.2(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯

按照实施例121和54描述的方法，从(3-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇和
(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状的
产物9.22g)；MS(ISP)：480.3，482.3(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)酯：

将(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯
(226mg)、四(三苯膦)钯(56mg)、三甲基环硼氧烷(122mg)和碳酸钾(200
mg)在二噁烷(5mL)中的混合物在搅拌下加热回流6小时。在水和乙酸
乙酯之间冷却的混合物。用乙酸乙酯萃取水相一次，收集有机相，用硫
酸钠干燥，蒸发后得到暗色油(259mg)。残渣通过柱色谱(硅胶；n-己烷/
乙酸乙酯梯度)纯化，得到160mg(82％)黄色油。MS(ISP)：416.4(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲基-苄基酯：

将(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)酯
(160mg)溶解于甲醇(3mL)中，加入500μL 4N HCl(在二噁烷中)，在
室温下搅拌混合物18小时。将混合物加入到水(10mL)中，用1N NaOH
使其呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发
得到淡黄色油状产物(120mg)；MS(ISP)：299.4(M+H)⁺。

实施例178

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-苄基酯

按照实施例177描述的方法，从(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-
丁酯和2，6-二氟苄基醇，经(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-
二氟-苄基)酯得到该化合物，产物为淡黄色油(69mg)；MS(ISP)：285.2
(M+H)⁺。

实施例179

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基酯
3，5-二氟-4-羟基甲基-苯酚

将3，5-二氟苯酚(67.2g，0.48M)加入到氢氧化钾(35.1g，0.53M)的水
(145mL)溶液中。将混合物加热至60℃，逐滴加入甲醛(74mL，36％在
水中)和水(145mL)的混合物。在40℃下搅拌混合物20小时。冷却至0-
5℃后，加入浓HCl(60mL，36％)。沉淀产物，过滤并干燥。无色固体(35.9
g，41％)；m.p.：156-160℃dec.；MS(ISN)：159.2(M-H)^-。

4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基醇

将氢化钠(82mg，55％，1.87mM)加入到3，5-二氟-4-羟基甲基-苯酚
(300mg，1.87mM)在二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中。在室温下搅拌1小
时后，加入环丙基甲基溴(135mg，1.87mM)，继续搅拌24小时。混合物
在水和二乙醚之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发
后得到黄色油(673mg)。将残渣通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯梯度)
纯化，得到287mg(71％)淡黄色油状产物。MS(EI)：214.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基)
酯

将4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基醇(270mg，1.26mM)和(R)-4-氯羰
基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(349mg，1.26mM)在二甲基甲酰胺(2mL)
中的混合物缓慢地加入到氢化钠(83mg，55％，1.89mM)在二甲基甲酰胺
(2mL)的混悬液中。在室温下搅拌混合物5小时，在水和二乙醚之间分
配。收集有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发后得到黄色油(585mg)。
将残渣通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到406mg(71％)
淡黄色油状产物。MS(ISP)：477.3(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基酯

将(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-环丙基甲氧基-2，6-二氟
-苄基)酯(400mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入1100μL 4N HCl(在二噁
烷中)，在室温下搅拌混合物18小时。用2N NaOH使其呈碱性，通过
含有10g ChemElut CE1010的柱用乙酸乙酯洗脱。收集滤液，蒸发溶剂，
得到淡黄色油(237mg)。将该残渣通过柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度)
纯化，得到186mg(59％)无色油状产物MS(ISP)：355.4(M+H)⁺。

实施例180

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-苄基酯
2，6-二氟-4-丙氧基-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和丙基溴制
备该化合物，得到淡黄色油状产物(168mg，44％)；MS(EI)：202.1(M)⁺。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙氧基-苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从2，6-二氟-4-丙氧基-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状产物(257
mg；78％)；MS(ISP)：465.4(M+Na)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙氧基-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2，6-二氟-4-丙氧基-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状产物(133
mg；69％)；MS(ISP)：343.4(M+H)⁺。

实施例181

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基酯
4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和烯丙基溴
制备该化合物，得到淡黄色油状产物(229mg，61％)；MS(EI)：200.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状产物(230
mg；47％)；MS(ISP)：441.4(M+H)⁺

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(4-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状产物(101
mg；59％)；MS(ISP)：341.4(M+H)⁺。

实施例182

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯
2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和炔丙基溴
制备该化合物，得到淡黄色油状产物(229mg，62％)；MS(EI)：197.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基)
酯

按照实施例179描述的方法，从2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基醇和
(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状产
物(336mg；67％)；MS(ISP)：456.5(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2，6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状产
物(195mg；76％)；MS(ISP)：339.3(M+H)⁺。

实施例183

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2，6-二氟-苄基酯
4-丁氧基-2，6-二氟-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和丁基溴制
备该化合物，得到淡黄色油状产物(279mg，69％)；MS(EI)：216.1(M)⁺。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2，6-二氟-苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从4-丁氧基-2，6-二氟-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状产物(454
mg；80％)；MS(ISP)：479.4(M+Na)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2，6-二氟-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(4-丁氧基-2，6-二氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状产物(240
mg；68％)；MS(ISP)：357.4(M+H)⁺。

实施例184

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯
2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和甲氧基乙
基溴制备该化合物，得到无色油状产物(159mg，39％)；MS(EI)：218.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-
苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从2，6-二氟-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基醇
和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状
产物(172mg；55％)；MS(ISP)：481.4(M+Na)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基)酯制备该化合物，得到无色油
状产物(75mg；56％)；MS(ISP)：359.3(M+H)⁺。

实施例185

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-乙氧基-2，6-二氟-苄基酯
4-乙氧基-2，6-二氟-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和乙基溴制
备该化合物，得到淡黄色油状产物(241mg，68％)；MS(EI)：188.1(M)⁺。
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-乙氧基-2，6-二氟-苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从4-乙氧基-2，6-二氟-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状产物(478
mg；81％)；MS(ISP)：429.6(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-乙氧基-2，6-二氟-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(4-乙氧基-2，6-二氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状产物(167
mg；46％)；MS(ISP)：329.3(M+H)⁺。

实施例186

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基酯
2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3，5-二氟-4-羟基甲基-酚和4-氯甲基
-2-甲基噻唑制备该化合物，得到无色油状产物(369mg，73％)；MS(ISP)：
272.3(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲
氧基)-苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从2，6-二氟-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-
苄基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无
色油状产物(447mg；66％)；MS(ISP)：534.3(M+Na)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2，6-二氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基)酯制备该化合物，得到
无色油状产物(204mg；57％)；MS(ISP)：412.4(M+H)⁺。

实施例187

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基-苄基酯盐酸盐
2-氟-5-碘代-苄基醇

将2-氟-5-碘代-苯甲醛(23.4g，0.093M)溶解于甲醇(150mL)中。在
冷却(5℃)和搅拌下分几部分加入硼氢化钠(1.8g，0.047M)。在室温下搅
拌混合物1小时，倒入冰-水(600mL)中，用乙酸乙酯萃取。收集有机相，
用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到淡黄色油(24.2g)。将残渣
通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到23.9g(定量)无色油
状产物。MS(EI)：252.0(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-碘代-苄基)酯

将2-氟-5-碘代-苄基醇(5.0g，19.8mM)和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-
1-羧酸叔-丁酯(5.5g，19.8mM)在二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物缓慢
加入到氢化钠(1.3g，55％，1.89mM)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混悬
液。在室温下搅拌混合物5小时，在水和二乙醚之间分配。收集有机相，
用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到黄色油(11.2g)。将该残渣通过柱
色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到9.4g(97％)淡黄色油状产
物MS(ISP)：510.3(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-羟基-苄基)酯

将(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-碘代-苄基)酯(8.9
g，18mM)溶解于四氢呋喃(150mL)中，加入三异丙基硼酸酯(6.7g，36
mM)，将混合物冷却至-78℃。在该低温下，在搅拌下逐滴加入n-丁基锂
(16.9mL，1.6N)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，在-50℃下再搅拌45
分钟，在0℃下搅拌15分钟。在(0-5℃)搅拌下缓慢加入乙酸(9.5mL，
50％)，随后加入过氧化氢(2.75mL，35％)。冷却下连续搅拌45分钟，在
室温下搅拌1小时。在水和二乙醚之间分配混合物，收集有机层，用水，硫
代硫酸钠溶液(5％)，盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到淡黄色油(8.5
g)。通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化该残渣，得到3.0g(43％)
淡黄色油状产物MS(ISP)：400.5(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-甲氧基-苄基酯盐酸盐：

在室温、氩气氛下，将6.27mg(0.157mmol)NaH(在矿物油中60％
混悬液)和40mg(0.105mmol)(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-
氟-5-羟基-苄基)酯在1ml DMF中的混合物搅拌30分钟。加入16.4mg
(0.115mmol)甲基碘化物，在室温下搅拌混合物30分钟。加入60μl HCl
(37％)后，应用乙腈/水梯度洗脱的制备HPLC纯化混合物。合并含有所
需中间体的级分，在蒸发至干燥前加入0.05ml HCl(37％)。将残渣置于
1ml二噁烷和0.15ml HCl(37％)中，在60℃下搅拌30分钟。蒸发混合
物，得到20mg(57％)题述化合物MS(ISP)：297(M+H)⁺。

实施例188

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-乙氧基-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：311(M+H)⁺。

实施例189

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙氧基-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：325(M+H)⁺。

实施例190

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-丁氧基-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和丁基溴合成题述化合物。MS(ISP)：339(M+H)⁺。

实施例191

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-戊氧基-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和戊基溴合成题述化合物。MS(ISP)：353(M+H)⁺。

实施例192

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-丁氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和3-甲基-丁基溴合成题述化合物。MS(ISP)：353(M+H)⁺。

实施例193

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-苄氧基-2-氟-苄基酯

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：373(M+H)⁺。

实施例194

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-苯乙氧基-苄基酯

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和苯乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：387(M+H)⁺。

实施例195

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲基-苄氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和2-甲基苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：387(M+H)⁺。

实施例196

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-甲基-苄氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和3-甲基苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：387(M+H)⁺。

实施例197

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-苄基酯

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和2-吡咯-1-基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：375
(M+H)⁺。

实施例198

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-环丙基甲氧基-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和环丙基甲基溴合成题述化合物。MS(ISP)：337(M+H)⁺。

实施例199

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-环丁基甲氧基-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和环丁基甲基溴合成题述化合物。MS(ISP)：351(M+H)⁺。

实施例200

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-环己基甲氧基-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和环己基甲基溴合成题述化合物。MS(ISP)：379(M+H)⁺。

实施例201

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-环己基-乙氧基)-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和2-环己基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：393
(M+H)⁺。

实施例202

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-丙-2-炔基氧基-苄基酯

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和丙-2-炔基溴合成题述化合物。MS(ISP)：337(M+H)⁺。

实施例203

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-烯丙氧基-2-氟-苄基酯

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和烯丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：323(M+H)⁺。

实施例204

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和2-甲氧基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：341
(M+H)⁺。

实施例205

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸5-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和2-乙氧基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：355
(M+H)⁺。

实施例206

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氟-5-(3-苯氧基-丙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例187，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氟-5-
羟基-苄基)酯和3-苯氧基-丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：417
(M+H)⁺。

实施例207

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲氧基-苄基酯盐酸盐
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二氟-3-羟基-苄基)酯：

将(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(3-溴-2，6-二氟-苄基)酯
(3.9g，8mM)溶解于四氢呋喃(120mL)中，加入三异丙基硼酸酯(3.1g，17
mM)，将混合物冷却至-78℃。在该低温下，在搅拌下逐滴加入n-丁基锂
(7.8mL，1.6N)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，在-50℃下再搅拌45
分钟，在0℃下搅拌15分钟。在(0-5℃)搅拌下缓慢加入乙酸(4.4mL，
50％)，随后加入过氧化氢(1.3mL，35％)。冷却下连续搅拌45分钟，在室
温下搅拌1小时。在水和二乙醚之间分配混合物，收集有机相，用水，硫
代硫酸钠溶液(5％)，盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到淡黄色油(4.1
g)。通过柱色谱(硅胶；n-己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化该残渣，得到0.93g
(28％)无色油状产物MS(ISP)：418.2(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-甲氧基-苄基酯盐酸盐：

在室温、氩气氛下，将5.03mg(0.126mmol)NaH(在矿物油中60％
混悬液)和33.6mg(0.084mmol)(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-
(2，6-二氟-3-羟基-苄基)酯在1ml DMF中的混合物搅拌30分钟。加入13.1
mg(0.092mmol)甲基碘化物，在室温下搅拌混合物30分钟。加入0.06ml
HCl(37％)后，应用乙腈/水梯度洗脱的制备HPLC纯化混合物。合并含
有所需中间体的级分，并蒸发至干燥。将残渣置于1ml二噁烷和0.125ml
HCl(37％)中，在60℃下搅拌30分钟。蒸发混合物，得到22mg(75％)
题述化合物。MS(ISP)：315(M+H)⁺。

实施例208

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-乙氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：329(M+H)⁺。

实施例209

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙氧基-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：343(M+H)⁺。

实施例210

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-丁氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和丁基溴合成题述化合物。MS(ISP)：357(M+H)⁺。

实施例211

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-戊氧基-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和戊基溴合成题述化合物。MS(ISP)：371(M+H)⁺。

实施例212

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-丁氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-甲基-丁基溴合成题述化合物。MS(ISP)：371
(M+H)⁺。

实施例213

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-苄氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：391(M+H)⁺。

实施例214

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯基-丙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-苯基-丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：419
(M+H)⁺。

实施例215

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(4-甲基-苄氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-
二氟-3-羟基-苄基)酯和4-甲基-苄基溴合成题述化合物。MS(ISp)：405
(M+H)⁺。

实施例216

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-甲基-苄氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-甲基-苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：405
(M+H)⁺。

实施例217

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲基-苄氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-
二氟-3-羟基-苄基)酯和2-甲基-苄基溴合成题述化合物。MS(ISP)：205
(M+H)⁺。

实施例218

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(3，3-二甲基-丁氧基)-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3，3-二甲基丁基溴合成题述化合物。MS(ISP)：385
(M+H)⁺。

实施例219

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和2-吡咯-1-基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：394
(M+H)⁺。

实施例220

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-环丙基甲基溴合成题述化合物。MS(ISP)：355
(M+H)⁺。

实施例221

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-环丁基甲氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-环丁基甲基溴合成题述化合物。MS(ISP)：369
(M+H)⁺。

实施例222

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-环己基-乙氧基)-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和2-环己基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：411
(M+H)⁺。

实施例223

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-丙-2-炔基氧基-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和丙-2-炔基溴合成题述化合物。MS(ISP)：339
(M+H)⁺。

实施例224

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-烯丙氧基-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和烯丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：341(M+H)⁺。

实施例225

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和2-甲氧基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：359
(M+H)⁺。

实施例226

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸3-(2-乙氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和2-乙氧基-乙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：373
(M+H)⁺。

实施例227

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2，6-二氟-3-(3-苯氧基-丙氧基)-苄基酯盐酸盐

按照实施例207，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2，6-二
氟-3-羟基-苄基)酯和3-苯氧基-丙基溴合成题述化合物。MS(ISP)：435
(M+H)⁺。

实施例228

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]
酯：

按照实施例187描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氟-5-羟基-苄基)酯和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯制备该化合
物，得到无色油状的产物(342mg；94％)；MS(ISP)：472.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯：

按照实施例187描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-[2-氟-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯制备该化合物，得到无色油状的
产物(154mg；64％)；MS(ISP)：355.4(M+H)⁺。

实施例229

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯
(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-
苄基]酯：

按照实施例207描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2，6-二氟-3-羟基-苄基)酯和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯制备该化
合物，得到无色油状的产物(117mg；97％)；MS(ISP)：490.4(M+NH₄)⁺。
(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯：

按照实施例207描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-[2，6-二氟-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(44mg；56％)；MS(ISP)：373.4(M+H)⁺。

实施例230

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-环丙基甲氧基-2-氯-6-氟-苄基酯
3-氯-5-氟-4-羟基甲基-苯酚：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-酚和甲醛制备该化合物，
得到无色油状的产物(26.4g，48％)；m.p.：125-127℃；MS(EI)：176.1(M)⁺。
2-氯-4-环丙基甲氧基-6-氟-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和环丙基
甲基溴制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(305mg，77％)；MS(EI)：
230.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-4-环丙基甲氧基-6-氟-苄基)
酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-4-环丙基甲氧基-6-氟-苄基醇
和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状
的产物(580mg；95％)；MS(ISP)：488.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-4-环丙基甲氧基-6-氟-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-4-环丙基甲氧基-6-氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状的
产物(284mg，63％)；MS(ISP)：371.3(M+H)⁺。

实施例231

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基酯
2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和丙基溴
制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(259mg，69％)；MS(EI)：218.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(499mg；93％)；MS(ISP)：476.3(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-丙氧基-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(262mg，68％)；MS(ISP)：359.3(M+H)⁺。

实施例232

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基酯
2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和乙基溴
制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(209mg，60％)；MS(EI)：204.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(418mg；94％)；MS(ISP)：462.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-乙氧基-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(205mg，64％)；MS(ISP)：345.4(M+H)⁺。

实施例233

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基酯
4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和丁基溴
制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(277mg，70％)；MS(EI)：232.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基醇和(R)-4-
氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(505mg；90％)；MS(ISP)：490.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(4-丁氧基-2-氯-6-氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(286mg；73％)；MS(ISP)：373.4(M+H)⁺。

实施例234

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基酯
4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和烯丙基
溴制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(221mg，60％)；MS(EI)：216.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基醇和(R)-
4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状的产
物(405mg；87％)；MS(ISP)：474.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(4-烯丙氧基-2-氯-6-氟-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状的产物
(242mg；78％)；MS(ISP)：357.3(M+H)⁺。

实施例235

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯
2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和炔丙基
溴制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(212mg，58％)；MS(EI)：214.1
(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基)
酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基醇
和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油状
的产物(357mg；80％)；MS(ISP)：472.3(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基)酯制备该化合物，得到无色油状
的产物(203mg；74％)；MS(ISP)：355.3(M+H)⁺。

实施例236

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯
2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基醇

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和(2-溴乙
基)甲基醚制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(209mg，52％)；MS(EI)：
234.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-
苄基)酯

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基
醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(370mg；89％)；MS(ISP)：492.3(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基酯

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基)酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(214mg；75％)；MS(ISP)：375.4(M+H)⁺。

实施例237

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基酯
2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和甲苯-4-
磺酸3-甲氧基-丙基醚制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(382mg，
90％)；MS(EI)：248.1(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-
苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基
醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(576mg；77％)；MS(ISP)：506.4(M+NH₄)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基)酯制备该化合物，得到无色油
状的产物(254mg；56％)；MS(ISP)：389.3(M+H)⁺。

实施例238

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基酯
2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基醇：

按照实施例179描述的方法，从3-氯-5-氟-4-羟基甲基-酚和4-氯甲
基-2-噻唑制备该化合物，得到淡黄色油状的产物(421mg，86％)；MS(EI)：
287.0(M)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基
甲氧基)-苄基)酯：

按照实施例179描述的方法，从2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧
基)-苄基醇和(R)-4-氯羰基-3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯制备该化合物，得
到无色油状的产物(582mg；75％)；MS(ISP)：528.2(M+H)⁺。

(R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基酯：

按照实施例179描述的方法，从(R)-2-乙基-哌嗪-1，4-二羧酸4-叔-丁
酯1-(2-氯-6-氟-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苄基)酯制备该化合物，得到
无色油状的产物(413mg；89％)；MS(ISP)：428.5(M+H)⁺。

实施例A

含有下列成分的片剂可以由常规方式生产：

实施例B

含有下列成分的胶囊可以由常规方式生产：

实施例C

注射溶液可以具有如下组成：