新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法 【技术领域】
本发明涉及去甲乌药碱及其药用盐的新的制备方法，采用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺为原料，经过缩合、环合、氢化、脱甲氧基四步制得，总收率37％。
背景技术
盐酸去甲乌药碱(Higenamine Hydrochloride)
化学名：1-(4-羟基苄基)-6.7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐。
英文化学名：1-(4-Hydroybenzyl)-6.7-dihydroxy-1，2，3，4-tetrahydroyisoquinoline，hydrochoride
结构式：
盐酸去甲乌药碱能使心率加快，舒张压降低，左室射血分数增加，窦房结传导功能改善；对窦性心律过缓疗效良好，心肌收缩力明显增强。
近年来，对于冠心病的早期诊断，愈来愈受到人们的重视。临床上对心血管病非侵入性诊断常需与负荷试验相结合以提高确诊率。但目前作为药物负荷辅佐仪器诊断用的药物都有某些不良反应，临床使用不够理想。而盐酸去甲乌药碱是一种副作用小的、较理想的心脏负荷试验药物。
现有技术中，盐酸去甲乌药碱的生产方法是以香草醛为起始原料
经羟基苄基保护后，与硝基甲烷反应，产物用氢化铝锂还原，得到取代苯乙胺，再经对甲氧基苯乙酸酰化后环合、还原、先脱苄基，后脱甲氧基，最后得到盐酸去甲乌药碱。共八步反应，后五步的收率为25.7％，总收率：12％。(见，药学学报V16(12)：931，1981)。
参考文献(中华药学杂志，第四十二卷，第一期P31)报导的合成盐酸去甲乌药碱路线、亦是由6位甲氧基、7位苄基保护的四氢异喹啉，先脱苄基，后脱甲氧基而成。
【发明内容】
为了克服已有技术的不足之处，本发明提供一种新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法。
化学反应式如下：
具体讲，去甲乌药碱及其药用盐的制备是通过如下的步骤：(1)N-(3，4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺(IV)地制备：将2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)和4-甲氧基苯乙酸(III)缩合。
反应在适宜的有机溶剂中进行，适宜的有机溶剂选自：二甲苯，甲苯，二甲基甲酰。
反应的温度是从室温到溶剂回流的温度，优选的温度是溶剂回流的温度。
反应的时间时间是从1-12小时，优选是2-10小时，更优选是2.5-3.5小时。
分离出实验中生成的水，优选的分离水的方法使用油水分离器。
(2)1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)的制备：
将N-(3，4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺(IV)环合。
环和在适当的溶剂中进行，使用的适当的溶剂是甲苯或苯。
环合试剂是三氯氧磷。
环合的温度是从室温到溶剂回流的温度，优选是溶剂回流的温度。
环合的时间是从1-12小时，优选是2-10小时，更优选是2.5-3.5小时。
(3)(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)的制备：
将1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)氢化。
氢化反应在适宜的溶剂中进行，优选的溶剂是乙醇。
氢化的试剂选用NaBH4，KBH4，NaBH(OAC)3，NaCNBH3，LiCNBH3，CNBH3，Zn/HOAC，(二甲基甲硅基)氨基甲酸酯/Ph3CClO4，硼氢化苄基三苯基磷(BTPPB)，苄基硅烷/二苯基二氯化锡，四硼化丁基三苯基磷(BTPPTB)，NaBH4/ACOH，1-苯基-1-氮鎓离子-4-氮杂二环[2，2，2]辛烷四氢化硼(BAAOTB)，硼化镍，癸硼烷，HsiCl3，硼氢化锌，硼烷-二甲硫醚混合物，硼烷-吡啶混合物，NaBH4-Ti(OCHMe2)4，NaCNBH3-TiCl4，用0.5-1％Ru促进的NiB中任一种。优选为硼氢化钠。
氢化的温度是20-45℃，优选是25-40℃，更优选是28-32℃。反应的时间是5分钟-5小时，优选是15分钟-3小时，更优选是0.5-1.5小时。
4，去甲乌药碱(I)的制备
将(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI)脱甲氧基。
脱甲氧基的试剂是酸，反应所使用的酸可以氢溴酸、盐酸、硫酸、甲酸、柠檬酸、Dower50强酸性树脂、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种，优选是氢溴酸。
反应的温度，是从室温到溶剂回流的温度，优选是溶剂回流的温度。
反应的时间是2-10小时，优选是4-8小时，更优选是4.5-5.5小时。
反应完全后用碱中和反应液至PH7.5-8.5，优选使用氨水来中和。
析出沉淀后，过滤得固体去甲乌药碱(I)。
本发明的“药用盐”指去甲乌药碱的药学上可接受的酸性盐。药用盐的例子包括，但不限定于，和无机或有机酸加成的无毒的盐。例如，这种传统的无毒的盐包括，不限定于，乙酸，2-乙酰氧基安息香酸，盐酸，脂肪酸的，柠檬酸，优选的是盐酸。本发明的药学上可接受的盐能通过常规的化学反应合成，例如，通过游离的去甲乌药碱和化学当量的适宜的酸反应，在水中或有机溶剂中，或两者的混合物，(非水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙氰是优选的)，或通过游离的去甲乌药碱和过量的所需要的形成盐的无机或有机酸或碱反应，在适宜的溶剂中或各种混合物溶剂中。例加蒸馏水和浓盐酸制备盐酸去甲乌药碱。适宜的盐的列表可以在Remington′s药物科学，17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985，p.1418，et al.中找到，其中所有的公开在这里引用作为参考。
本发明合成去甲乌药碱及其盐酸盐的工艺便捷高效。由3，4-二甲氧基苯乙胺与对甲氧基苯乙酸缩合，环合，还原，脱甲氧基四步反应得到去甲乌药碱及其药用盐，总收率达到37％。和现有技术相比，采用廉价的3，4-二甲氧基苯乙胺为原料，省去了氢化铝锂，总收率提高3倍，和现有技术中后五步的收率相比从25.7％提高到37％，提高接近50％。本发明降低了成本，简化了操作，减少了反应的中的三废，降低了环境污染。
【具体实施方式】
1，N-(3，4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺(IV)的制备：
将2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(II)28g(0.15M)、4-甲氧基苯乙酸(III)25.6g(0.15M)及二甲苯260ml，加入三口瓶中，加一小油水分离器，搅拌回流3小时，分出生成的水，停止、冷却、放冰箱，2小时后过滤，用少量二甲苯洗，得白色结晶产品(IV)50g，产率98.4％，溶点108-110℃。
2，1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)的制备：
将化合物(IV)15g(0.0456M)、甲苯80ml及三氯氧磷15g，搅拌回流3小肘。冷后，倒入200ml冰水中，冰箱放置过夜、过滤、沉淀用水洗至中性，滤干后，得粗产品(V)约16g，mp 120-130℃。
3，1-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)的制备：
将化合物(V)粗产品16g及95％乙醇150ml加入瓶中，搅拌，分次加入硼氢化钠2.5g，，加毕，水浴加温至30℃左右，搅拌1小时，然后减压蒸馏，蒸尽大部分乙醇，残渣加水200ml溶解，水溶液用二氯甲烷提取三次，每次约80ml。提取液合并，蒸尽溶剂剩余油状物，为化合物(IV)的粗产品，称重10.3g，收率72％，mp 76-78℃。
4，盐酸去甲乌药碱(I)的制备
将化合物(VI)的粗产品10.3g及45％氢溴酸200ml加入瓶中，搅拌回流5小时，然后蒸尽溶剂。残渣加水200ml溶解、过滤，滤液加氨水中和至PH8，析出沉淀，过滤得固体，加蒸馏水150ml及浓盐酸4ml。溶液呈酸性，加热溶解，加活性炭2g，回流10分钟，趁热过滤，滤液放置冰箱过夜，析出白色固体，过滤，得茅一次精制品6g。
将第一次精制品6g加蒸馏水90ml及活性炭1g第二次重结晶得白色精制品(I)5.3g，收率52.5％。
熔点260-262℃
总收率达37％。