合成3-酰基氨基吡唑 【技术领域】
本发明涉及使用肼或肼盐合成3-酰基氨基吡唑衍生物的方法。
背景技术
在文献中已知3-酰基氨基吡唑衍生物具有很多用途，例如在药物组合物中可以作为抗肿瘤剂、酶抑制剂和用于阿尔茨海默病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变质性疾病的治疗(参见例如WO 01/12189)；例如漂白稳定剂(参见例如DE 2622761)、杀菌剂(参见例如JP62153283)、在摄影应用中的分散染料(dispersed dyes)(参见例如JP 07295131)；例如染料和墨水的前体(参见例如FR 2167809)和摄影偶合剂中间体的前体(参见例如JP 09278758)。
有很多方法生成3-酰基氨基吡唑。最简单的方法是3-氨基吡唑与合适的酰化试剂反应。此方法的问题是酰化试剂与在氮环上的和所希望的氮环外的氨基反应得到产物混合物，这导致低产率和难纯化混合物。在JP 09278758中使用的工序(sequence)为用新戊酰氯化物酰化5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑，产率为72.5％。围绕此问题，WO01/12189描述了很多方法，包括1)氧化氨基吡唑的氨基基团为硝基，用t-BOC(叔丁基氧基碳酸盐)基团保护环中的氮，将硝基基团氢化为胺，用所需试剂酰化并解除环中的氮的保护；和2)双-酰化在氨基吡唑所需环外的氮和环上的氮，然后水解环上的氮基团。长的有关工序(long involved sequence)没有得到高产率，第一种情况包括使用了反应后即为废物原料的保护基团，从而产生处理难题；第二种情况中，加入基团然后再以废物材料将其除去，从而产生处理难题。已知氨基吡唑与酯直接反应得到所需酰基氨基吡唑(J.HeterocyclicChem.26，1713(1989))，但是此工序包括升高温度，而且粗产率仅72％，纯化后为56％。
发展简单且高产率合成3-酰基氨基吡唑的方法是个难题。
【发明内容】
本发明提供生成3-酰基氨基吡唑的方法，包括在碱的存在下将N-酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物与肼盐反应，或将N-酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物与肼反应。这是一种高产率合成3-酰基氨基吡唑的简单方法。
本发明的方法提供以高产率得到的纯酰基氨基吡唑。此方法包括两个预反应，如下：
W是肼或肼盐，前提是当W是盐时，反应在碱存在的条件下进行。
合适的β-酮腈进行Pinner反应得到亚氨基醚，然后与酰化试剂中和，得到地产物再与肼或肼盐得到高产率的3-酰基氨基吡唑。值得注意的是1和2以互变异构形式存在，此外结构4和5以互变异构形式混合物存在，如下所示。
在4中，尽管两种互变异构形式反应均得到吡唑，但是有时仍将其分离。此外，4和5还存在其它互变异构形式，包括酰胺和吡唑环上双键位置的互变异构形式。因此，本发明中仅标示这些化合物中的一种互变异构体，除非特殊说明，否则其它的互变异构体也包括在本发明范围内。
本领域中，β-酮腈是化工领域普通的起始原料，并且有些是可购得的。它们与醇R”OH在酸或碱催化剂存在的情况下进行著名的Pinner反应(参看Ann.Chim.(Paris)[14]5，23-27，pp.24-26)得到亚氨基醚2。还已知其它生成亚氨基醚的方法，并可以使用它们生成亚氨基醚。下一步反应包括让酰化试剂3与亚氨基醚2的中和溶液反应，得到酰化亚氨基醚4。由于其他在文献中所报导的方法具有很低的异噁唑光分解率，因此该简单的酰化β-酮-亚氨基醚的方法是新颖的(Tet Let.28(47)，5797(1987))。可以分离产物4而无需进一步纯化然后进行下一步反应，或不将其分离并在相同的反应器中用肼处理，得到酰基氨基吡唑5。如果将反应产物4分离，则在下面的步骤中无需使用碱，但是如果没有分离反应产物，且两个反应在相同的反应器中进行，则必须随肼一起加入额外的肼或强碱。意外的是在最后的反应中，仅生成吡唑；还希望得到三吡唑。正如本发明概述中所述，化合物4和5可以以互变异构形式存在。
分子式1、2、3、4和5中，R可以是烷基、芳基、杂环或杂原子连接基团。R’可以是烷基、芳基或通过R’中的被全部取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，R”可以是烷基、芳基或杂环基团。X是强酸的共轭碱，例如Cl-、HSO4-、H2PO3-、CF3CO2。Y是任选取代的烷基或芳基基团；H、Cl、Br、OR(R与上述意义相同)；杂环基团的氮原子，如乙内酰脲、苯并三唑、咪唑、琥珀酰亚胺等。Z是Cl、Br、咪唑、OCOR(此处R与上述意义相同)或任何使RCO成为酰化基团的基团。
优选，R是任选取代的烷基、芳基，或包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团。优选，R’可以是任选取代的烷基、芳基或通过R’中的被完全取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，并包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团；希望的是X是Cl-、HSO4-基团；Y是H、Cl、Br、OR(R与上述意义相同)；Z是Cl、Br、咪唑、或OCOR(此处R与上述意义相同)。
更优选，R是任选取代的烷基、芳基、包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团。优选，R’可以是任选取代的烷基、芳基、通过被完全取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分；R”可以是未被取代的烷基或芳基基团；X是Cl；Y是H；Z是Cl。
在上述酰化反应中的碱可以是任何不导致原材料分解的无机或有机碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶(lutidene)、N，N-二甲基氨基吡啶。优选，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，更优选，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，或吡啶。碱的用量可以在2当量-4当量之间变化，但优选在2-3当量之间，更优选在2.2-2.5当量之间。酰化反应的溶剂可以是任何与酰化试剂呈惰性的溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二乙基醚、异丙基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、己烷、庚烷或环己烷。优选，第一步反应的溶剂是甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、乙腈、己烷；更优选，溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。酰化反应温度在-78℃-100℃范围内，但优选在-20℃-20℃范围内，更优选在0℃-5℃范围内。可以进行酰化反应直至其逐渐反应，但优选小于6小时，更优选小于2小时。酰化反应无需在惰性气氛下进行反应，但是需要在无水条件下反应。
如果没有分离中间产物4，则需在最终反应中加入特殊的碱或过量的肼。在未分离中间产物4的工序中，合适的碱可以是任何强的无水有机碱，如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷基-7-烯)、1，1，3，3-四甲基胍或DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.0]辛烷)，但是优选三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU，更优选三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。碱-2或过量肼的用量在2-10当量之间，优选在3-5当量之间，更优选在3-3.5当量之间。在第二步反应中可以使用肼、肼水合物或一种它们的盐，如盐酸肼、硫酸肼、醋酸肼、肼二氢氯化物。优选使用肼或肼水合物，更优选肼。如果使用肼的一种盐，如所述碱-2的强碱的额外当量数量应等于形成肼盐的酸的数量。肼的用量在1-2当量之间，优选在1-1.5当量之间，更优选在1.1-1.2当量之间。最终反应温度在-78℃-100℃范围内，但优选在0℃-40℃范围内，更优选在20℃-30℃范围内。可以进行最终反应直至其逐渐反应，但通常小于6小时，一般小于1小时。最终反应无需在惰性气氛或严格无水条件下进行反应。
如果将中间产物4分离，则无需加入特殊的碱，除非使用的肼是肼盐的形式，此情况下使用如上所述的未分离反应中所使用的特殊碱，该碱的用量应等于形成肼盐的酸的数量。肼反应合适的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、己烷、庚烷、环己烷、乙腈，优选是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷，更优选是甲醇、乙醇和异丙醇。
下面是可以用此方法制备得到的酰基氨基吡唑的一些实例，但本发明不严格仅限于这些实例。
本发明提供了简单而高产率合成3-酰基氨基吡唑的方法。本发明具体实施方案要求在下面步骤中不进行纯化作用。
除非特别声明，术语“基团”、“取代的”或“取代基”是指除了氢的任何基团或自由基。此外，在本申请中当提及含有可取代氢的化合物或基团时，不仅包括未取代形式，而且包括用文中提到的任何取代基团进一步取代的形式，只要取代基团不破坏预期用途的所需性质。适当的是，取代基团可以是卤素或可以通过碳、硅、氧、氮、磷或硫原子与分子的剩余部分结合。例如，取代基团可以是卤素，如氯、溴或氟；硝基；羟基；氰基；羧基；或可以被进一步取代的基团，如烷基，包括直链、支链或环状的烷基，例如甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、3-(2，4-二-叔-戊烷基苯氧基)丙基、环己基和十四烷基；烯烃基，如乙烯，2-丁烯；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，2-甲氧基乙氧基、仲-丁氧基、己氧基、2-乙基己氧基、十四烷氧基、2-(2，4-二-叔-戊烷基苯氧基)乙氧基和2-十二烷氧基乙氧基；芳基，如苯基、4-叔-丁基苯基、2，4，6-三甲基苯基、萘基；芳氧基，如苯氧基、2-甲基苯氧基、α-或β-萘氧基和4-甲苯氧基；碳酰氨基，如乙酰氨基、苯酰氨基、丁酰氨基、十四烷酰氨基、α-(2，4-二-叔-戊烷基-苯氧基)乙酰氨基、α-(2，4-二-叔-戊烷基-苯氧基)丁酰氨基、α-(3-十五烷基-苯氧基)己酰氨基、α-(4-羟基-3-叔-丁基-苯氧基)十四烷酰胺、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-5-十四烷基吡咯烷-1-基、N-甲基十四烷酰氨基、N-琥珀酰亚氨基、N-苯二酰亚氨基、2，5-二氧代-1-唑烷基、3-十二烷基-2，5-二氧代-1-咪唑基和N-乙酰基-N-十二烷氨基、乙氧基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、十六烷氧基羰基氨基、2，4-二-叔-丁基苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、2，5-(二-叔-戊基苯基)羰基氨基、对-十二烷基-苯基羰基氨基、对-甲苯基羰基氨基、N-甲基脲基、N，N-二甲基脲基、N-甲基-N-十二烷基脲基、N-十六烷基脲基、N，N-二十八烷基脲基、N，N-二辛基-N’-乙基脲基、N-苯基脲基、N，N-二苯基脲基、N-苯基-N-对-甲苯基脲基、N-(间-十六烷基苯基)脲基、N，N-(2，5-二-叔戊基苯基)-N’-乙基脲基和叔丁基碳酰氨基；亚磺酰基氨基，如甲基亚磺酰基氨基、苯亚磺酰基氨基、对-甲苯亚磺酰基氨基、对-十二烷基苯亚磺酰基氨基、N-甲基十四烷基亚磺酰基氨基、N，N-二丙基-氨磺酰基氨基和十六烷基亚磺酰基氨基；氨磺酰基，如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基、N，N-二丙基-氨磺酰基、N-十六烷基氨磺酰基、N，N-二甲基-氨磺酰基；N-[3-(十二烷氧基)丙基]氨磺酰基、N-[4-(2，4-二-叔-戊基苯氧基)丁基]氨磺酰基、N-甲基-N-十四烷基氨磺酰基和N-十二烷基氨磺酰基；氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-十八烷基氨基甲酰基、N-[4-(2，4-二-叔-戊基苯氧基)丁基]氨基甲酰基、N-甲基-N-十四烷基氨基甲酰基和N，N-二辛基氨基甲酰基；酰基，如乙酰基、(2，4-二叔戊基苯氧基)乙酰基、苯氧基羰基、对-十二烷氧基苯氧基羰基、甲氧基羰基、丁氧基羰基、十四烷氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、3-十五烷氧基羰基和十二烷氧基羰基；磺酰基，如甲氧基磺酰基、辛氧基磺酰基、十四烷氧基磺酰基、2-乙基己氧基磺酰基、苯氧基磺酰基、2，4-二-叔-戊基苯氧基磺酰基、甲基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基、十二烷基磺酰基、十六烷基磺酰基、苯基磺酰基、4-壬基苯基磺酰基和对-甲苯基磺酰基；磺酰基氧基，如十二烷基磺酰基氧基和十六烷基磺酰基氧基；亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、辛基亚磺酰基、2-乙基己基亚磺酰基、十二烷基亚磺酰基、十六烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、4-壬基苯基亚磺酰基和对-甲苯基亚磺酰基；硫代，如乙硫基、辛硫基、苄硫基、十四烷硫基、2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙硫基、苯硫基、2-丁氧基-5-叔-辛基苯基硫基和对-甲苯基硫基；酰氧基，如乙酰氧基、苯酰氧基、十八烷酰氧基、对-十二烷基氨基苯酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基和环己基氨基甲酰氧基；胺，如苯基苯氨基、2-氯苯氨基、二乙胺、十二烷基胺；亚氨基，如1(N-苯基亚氨基)乙基、N-琥珀酰亚氨基或3-苄基乙内酰脲基；磷酸盐，如二甲基磷酸盐和乙基丁基磷酸盐；亚磷酸盐，如二乙基和二己基亚磷酸盐；杂环基团、杂环氧基团和杂环硫基团，它们中的每一个可以被取代而且包含3-7元杂环，此杂环由碳原子和至少一种选自氧、氮和硫的杂原子组成，如2-呋喃基、2-噻吩基、2-苯并咪唑基氧基或2-苯并噻唑基；季铵，如三乙基铵；和甲硅氧基，如三甲基甲硅氧基。如果需要，可以一次或多次用所述取代基团进一步取代取代基团自身。当一个分子具有两个或多个取代基，除非另有规定，取代基可以连在一起形成环，如稠环。
本发明的方法可以用于制备已知的作为偶合剂的化合物，此化合物用于成像或用于制备包含吡唑部分的染料。
【具体实施方式】
实施例
下面合成一些本发明化合物。
实施例1
合成M-6
将5.0g(0.0241mol)亚氨基醚6加入到在25ml二氯甲烷的4.25ml(0.0527mol)吡啶中，并在冰浴中冷却。搅拌悬浮液5分钟，且在3分钟内滴入2.9ml(0.0250mol)苯甲酰氯。在冰浴温度下搅拌反应5分钟，然后除去冰浴，在室温下搅拌反应1小时。反应中倒入100ml水和100ml乙酸乙酯。振荡后，除去水层，用水洗有机层，并用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到7.0g(100％)的呈清澈油状化合物7，此化合物在TLC上呈一点。核磁共振显示产物是3份上述互变异构体和1份双键是在氮和带有乙氧基团的碳之间的互变异构体。在下一步中使用此产物而不纯化。
室温下，将5.0g(0.0182mol)化合物7溶解至50ml乙醇中，并在一分钟内滴加0.64ml(0.0200mol)肼。30分钟后，反应中加入水和乙酸乙酯，然后振荡，用稀盐酸洗有机相一次，然后用水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，得到4.1g(93％)的白色固体，此固物在TLC上呈一点，通过核磁共振分析此固体也是纯的。
实施例2
合成M-25
将3.81ml(0.0473mol)吡啶和25ml二氯甲烷在冰浴中冷却，加入4.5g(0.0217mol)亚氨基醚6并搅拌10分钟。在5分钟内滴入5.64g(0.0224mol)对-辛基苯甲酰氯，并搅拌4小时使冰浴中的冰融化。在冰浴中冷却反应，加入0.720ml(0.0224mol)、9.11ml(0.0652mol)肼，反应搅拌过夜，使冰融化。反应中加入水、二氯甲烷，分离有机相，用稀释的HCl洗一次，用水洗一次，并干燥、浓缩，得到6.8g(89％)的呈固体的纯产物。
实施例3
合成M-23
将4.25ml(0.0527mol)吡啶和50ml二氯甲烷在冰浴中冷却，加入5.0g(0.0241mol)亚氨基醚6，并搅拌10分钟。在5分钟内分批加入4.64g(0.0250mol)间-硝基苯甲酰氯，搅拌1小时使冰融化。反应在冰浴下冷却，加入0.810ml(0.0253mol)肼和10.5ml(0.0759mol)，搅拌3小时使冰融化。蒸发溶剂，并加入100ml稀释的HCl，搅拌悬浮液过夜。过滤固体，在漏斗中部分干燥，加入100ml乙腈搅拌3小时，然后收集、干燥，得到6.7g(97％)白色固体，通过TLC、核磁共振、质谱分析，此固体为纯的产物。
本发明包括下述具体实施方案，其中，在式I中，R是至少8个碳原子的烷基基团或苯基；在式II中，Z选自Cl、Br、咪唑和酰氧基；其中，用碱处理后，反应II的产物被用于反应I中而无需进行产物的分离；和反应II中的碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷基-7-烯)，1，1，3，3-四甲基胍和DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)。
本专利的全部内容和在此说明书中的其它相关文献的内容在此引入作为参考。