通过一锅反应制备5-氨基甲基-2-噻吩甲腈·HCl的新方法 【技术领域】
本发明涉及制备下式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈(thiophenecarbonitrile)·HCl的新方法，具体来讲，涉及通过一锅反应制备式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈·HCl的方法。
背景技术
式7化合物不仅是形成作为新颖的口服用凝血酶抑制剂开发的药物原料的N-端基的重要部分(参见韩国专利申请No.1998-0060266和No.1999-0033490；WO 00/39124)，而且是被开发并被有效用于抑制血液凝固及处置哺乳动物血栓形成的化合物的一部分(参见国际申请No.PCT/US95/02558；WO 95/23609)。因此上式7化合物的制备正逐渐引起重视。
发明公开
在这种情况下，本发明人深入研究了上式7化合物的制备方法，找到了通过一锅反应制备上式7化合物的新方法。通过这种新路线及新方法，可以高收率、低成本获得式7化合物。由此完成了本发明。
因此本发明的目的是提供制备下式7化合物的新方法，该方法包括步骤：
a)式1化合物与羟胺反应，生成式2化合物，
b)将式2化合物进行O-乙酰化，生成式3化合物，
c)除去式3化合物的乙酰基并向其中引入氰基，生成式4化合物，
d)溴化所得式4化合物的甲基部分，生成式5化合物，
e)使所得的式5化合物发生叠氮化反应，生成式6化合物，
f)使所得的式6化合物反应生成亚氨基正膦，然后水解生成物。其中Ac是乙酰基。
实施本发明的最佳方式
以下更详细描述本发明。
通过上面的反应流程，本发明提供由式1化合物制备式7化合物的方法。
因为本发明地制备方法可以通过一锅反应进行，特别是在单一反应溶剂中进行，因此无需溶剂蒸馏过程和获得反应中间体的蒸馏过程。另外，本发明具有很多优点，如易于大量生产、成本降低、收率提高等。
本发明所使用的术语“单一反应溶剂”包括苯，四氯化碳、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、六氯乙烷、己烷、二甲苯等。
本说明书中使用的缩写解释如下：
Ac：乙酰基
NBS：N-溴丁二酰亚胺
AIBN：2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
TBABr，TBAB：四丁基溴化铵
Ph：苯基
Et：乙基
TFA：三氟乙酸
Me：甲基
min：分钟
EA：乙酸乙酯
DAMT-CN：二叠氮基甲基噻吩甲腈
DBMT-CN：二溴甲基噻吩甲腈
MDC：二氯甲烷
Boc：叔丁氧羰基
THF：四氢呋喃
用下面反应路线1说明本发明方法的实施方案：
[反应路线1]
下文详细说明上面反应的反应条件，包括试剂量、反应温度、分离方法等。
在第一个反应中，将1.1当量羟胺盐酸盐和1.1当量吡啶加入到化合物(1)起始原料中，搅拌该混合物。当向其中加入吡啶时，反应大量放热，因此在充分冷却下缓慢加入吡啶。搅拌混合物10分钟后，向其中加入反应溶剂并加热。使用Dean-Strark装置除去生成的水，获得肟化合物(2)。
HPLC确定起始化合物(1)耗尽后，再向其中加入1.1当量吡啶。然后向要被乙酰化的混合物中加入乙酸酐。当加热反应物时，可获得所需化合物(3)。此时，如果未进行乙酰化而进行反应，则反应缓慢。剩余羟胺与所得化合物(3)反应生成偕胺肟(amidoxime)化合物(参见：Synthesis，1982年，190页)。已知通过使用无水甲酸促进反应的方法可避免这一现象(参见：Synthesis，1978年，112页)。然而，不利的是无水甲酸很难生产并且价格昂贵。这些缺点可通过使用乙酸酐或者三氟乙酸酐反应解决。
之后缓慢加热反应溶剂，从化合物(3)上除去乙酰基并引入氰基得化合物(4)。
由式4化合物制备式7化合物的方法，即，通过将甲基部分转化为氨基甲基制备式7化合物盐酸盐的方法，在上面引用的韩国专利申请No.1998-0060266及No.1999-0033490中阐述，如下所示：
[反应路线2]
但是，由于亚氨基二羧酸二叔丁酯[(Me3COCO)2NH]非常昂贵，在未来商品开发的大量生产中将是问题。
因此，本发明人发现式7化合物可以通过以下步骤获得，从而本方法特别在单一反应溶剂中可连续进行。
溴化式4化合物生成式5化合物，使式5化合物进行叠氮化反应生成式6化合物。所得式6化合物反应生成亚氨基正膦，之后水解。
在以上方法中，叠氮化试剂选自NaN3和KN3。进一步优选在相转移催化剂存在下进行叠氮化反应。相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵。
如上面反应路线1所示，该方法的解释如下：
化合物(4)溶解在环己烷，苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，四氯乙烷，六氯乙烷，己烷或者二甲苯中并加热。将0.9当量NBS和0.01当量AIBN[2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)]混合，并以少量分次加入到溶液中，NBS使用量为0.9当量，AIBN使用量为0.01当量。根据溶剂反应温度从60到85℃变化，由此获得溴代化合物(5)。
在相转移催化剂存在下，在室温将叠氮化钠(NaN3)滴加到溴代化合物(5)中获得叠氮化合物(6)。作为相转移催化剂，可使用如苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化铵，十六烷基三甲基氯化铵等。因为这些季铵化合物具有大有机基团，它们在水和有机溶剂中均具有溶解性。在反应NaN3时，Na+N3-溶解在水层而不是有机层中。因此NaN3与季铵化合物反应转移到有机层中，在有机层发生反应。例如，在使用四丁基溴化铵时，水层中的Na+N3-形成Bu4NN3而转移到有机层中，然后N3-发生反应。
1.0当量三苯基膦(PPh3)在低于30℃下细分，加入到化合物(6)中，室温搅拌混合物，搅拌混合物后，向其中加入水并在50℃加热。三苯基膦的量可以是1.0-1.5当量，加热温度根据溶剂从50到150℃变化。可用酸碱处理该获得的化合物，然后使用盐酸无机溶液处理获得固体化合物(7)。
如上所述，本发明的制备方法通过在单一反应溶剂中的连续反应可以最有效获得最终物质。另外，根据本发明的方法制备式7化合物时，可确认以下优点：
1)与先前方法相比，本发明仅使用一种反应溶剂，无需任何溶剂蒸馏步骤；
2)当获得反应中间体时，无需任何蒸馏及纯化步骤；
3)反应中所生成的二溴代化合物(二溴甲基噻吩甲腈，DBMT-CN)可过滤除去，无需在最终反应之后蒸馏；
4)具有爆炸危险的叠氮化合物(式6化合物)直接在后面的反应中使用，无需蒸馏步骤；
5)提供通过过滤式7化合物结晶而除去所有先前杂质的方法。
6)溴化之后未反应的化合物(4)可从最后步骤的滤液中回收并再使用，
7)最后，因为通过使用单一反应溶剂而使反应简化，容易实现批量生产。而且还有许多优点如降低成本，缩短周期，减少溶剂浪费，总收率增加等。
由以下实施例详细说明本发明，该实施例不构成对本发明技术范围的限制。
实施例1
2-{[(乙酰氧基)亚氨基]甲基}-5-甲基噻吩(3)的制备
1.20kg(9.51moles)5-甲基-2-噻吩甲醛(thiophenecarboxaldehyde)，727g(10.46moles)NH2OH·HCl置于反应容器中，并冷却到10℃。然后于1小时内向其中滴加0.85L(10.46moles)吡啶(放热反应：10℃→43℃)。10分钟后，向其中加入7L苯并加热，通过Dean-Stark设备除去生成的水(起始内温：80℃)。于8小时内收集165mL水(理论量：171mL)之后，冷却产品得5-甲基-2-噻吩甲醛肟。此时如果停止搅拌，可形成两相。当0.85L(10.46moles)吡啶在15℃全部加完后，保持温度低于15℃的同时在25分钟内向其中滴加1.26kg(13.26moles)Ac2O。室温搅拌反应混合物1小时，由HPLC(2相)确定乙酰化反应完成。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18 化合物吡啶 肟 肟化合物(4) (肟)RT 2.65 12.22 12.94 21.96 面积％ 22.14 45.27 16.47 15.74 化合物吡啶化合物(3)化合物(4)化合物(3)(化合物(3))RT 2.62 20.00 22.05 22.54 面积％ 45.15 33.81 5.01 15.21
[梯度条件]起始：75/25(H2O/MeCN，0.1％TFA)，15分钟：75/25，25分钟：65/35，27分钟：75/25
实施例2
5-甲基-2-噻吩甲腈(4)的制备
确定乙酰化反应完成后，缓慢加热反应溶液得澄清溶液，于70℃搅拌1.5小时。通过HPLC确定反应完成后，冷却溶液到室温。得到的有机层用5L H2O，2L的1N HCl(2次)，2L H2O洗涤，最后用1L5％NaCl+1L 5％NaHCO3洗涤。加入Na2SO4干燥有机层，过滤并且用1L苯洗涤。然后再次将有机层置于反应容器内(总体积：6.3L)。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18化合物吡啶化合物(4) RT 2.66 22.06面积％ 45.25 53.34
[梯度条件]起始：75/25(H2O/MeCN，0.1％TFA)，15分钟：75/25，25分钟：65/35，27分钟：75/25
实施例3
5-(溴甲基)-2-噻吩甲腈(5)的制备
1.69kg(9.51moles)NBS和156g(0.95moles)AIBN充分混合并置于乙烯树脂包装纸内(此时，认为前面反应进行了100％)。加热实施例2的苯溶液。于73℃在40分钟内将NBS-AIBN混合物分批加入到热溶液中，添加完毕后回流溶液1.5小时。HPLC确定反应完成后，冷却溶液到室温。反应溶液用[1L H2O+4L 5％NaHCO3]洗涤，然后用[2L H2O+1L 5％NaCl]洗涤。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18 化合物 化合物(4) 化合物(5) 苯DBMT-CN RT 2.65 12.22 12.94 21.96 面积％ 22.14 45.27 16.47 15.74
[等度洗脱条件]：H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45
实施例4
5-(叠氮甲基)-2-噻吩甲腈(6)的制备
1.0L H2O，46g(0.143moles/1.7％)TBAB(四丁基溴化铵)于室温加入到实施例3制备的化合物(5)的苯溶液中(7.13moles；假设从5-甲基-2-噻吩甲腈(4)得75％的5-(溴甲基)-2-噻吩甲腈(5)；此假设以前面的HPLC数据为基础)。于室温向其中加入557g(8.56moles，1.2当量)NaN3，然后搅拌溶液1小时以完成反应。通过HPLC确定反应完成。除去H2O后，再用2L H2O洗涤有机层。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18化合物化合物(4)化合物(6)苯DAMT-CN DBMT-CN RT 7.56 7.96 9.74 12.66 14.58面积％ 12.85 71.62 5.24 0.63 6.89
[等度洗脱条件]：H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45
实施例5
5-(氨基甲基)-2-噻吩甲腈·HCl(7)的制备
(生成亚氨基正膦的反应)
冷却实施例3的叠氮化合物(6)的苯溶液(7.13moles；假设从化合物(4)获得75％的化合物(5)；此假设以HPLC数据为基础)到15℃。然后向溶液中加入1.95kg(7.41moles)PPh3，在2小时内分5次加入。室温搅拌溶液1.5小时之后，通过HPLC确定反应完成。然后加热溶液到70℃，向其中加入1.28L(71.3moles)水。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18 化合物 化合物(7) 亚氨基正膦 化合物(4) PPh3＝O RT 2.53 6.02 7.54 8.16 面积％ 18.27 57.89 13.40 4.16
[等度洗脱条件]：H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45(亚氨基正膦水解生成NH2：的反应)
于70℃搅拌反应溶液3小时，之后，通过HPLC确定反应完成，冷却溶液到室温。
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18 化合物 化合物(7) 化合物(4) PPh3＝O 苯DAMT-CN DBMT-CN RT 2.53 7.52 8.12 9.68 11.17 14.49 面积％ 59.5 14.1 11.28 4.92 0.89 3.38
[等度洗脱条件]：H2O(0.1％TFA)∶MeCN(0.1％TFA)＝55∶45[盐酸盐的逐步产生及生成]
反应溶液用3L 2N HCl萃取两次，合并水层用3L MDC(二氯甲烷)洗涤。冷却水层到10℃，并在20℃以下加入460g NaOH调整到约pH10。水层先用5L MDC，然后用2L MDC萃取，合并的MDC层置于反应容器中(总体积：8.1L)，减压浓缩。在残余物中加入7L Et2O，并在25℃以下向其中滴加3N HCl的EtOAc溶液2.12L。室温搅拌反应混合物1小时，之后，过滤生成的固体，滤出的固体用3L Et2O和2L EtOAc洗涤，在氮气流下干燥。干重：1.09kg(总收率：65.8％)
[HPLC]：260nm，1.0ml/min，Capcell pak C18 化合物 化合物(7) 化合物(4) DBMT-CN RT 6.55 12.43 14.28 面积％ 95.48 1.06 0.33
[梯度条件]起始：94/6(H2O/MeCN，0.1％TFA)，6分钟：94/6，16分钟：55/45，26分钟：55/45，30分钟：94/6
1HNMR(CD3OD)δ 7.77(d，1H)，7.34(d，1H)，4.41(s，2H)
FAB MS：139[M+1]+
工业使用价值
根据本发明，使用单一溶剂通过连续反应，可从式1化合物高收率合成用于制备凝血酶抑制剂的中间体。因此本发明适用于大量生产。