制备胍衍生物的方法 本发明是关于制备式I的胍衍生物的方法，式中R1是C1-C8亚烷基或二价的含有5-10个碳原子的环脂族基，
R2是H或C1-C8烷基，或
R1和R2与其连接的N原子一起表示5-或6-员Z-取代的环，
Z是COOR3、SO2OR3或PO(OR3)(OR4)，
R3在各种情况下分别各自是H、一个等价的碱金属或碱土金属，
R4是H、一个等价的碱金属或碱土金属、或C1-C6烷基，和
R5和R6分别各自是H或C1-C8烷基，该方法包括将式II的氨基腈衍生物式中R5′和R6′分别各自是H、等价的碱金属或碱土金属或C1-C8烷基，与式III的胺反应，式中R1、R2和Z含义如上。
本发明特别是关于从氨基腈或其盐和肌氨酸盐制备肌酸的方法。
式I的胍化合物广泛分布在自然界中。这类物质的重要代表，例如精氨酸和肌酸之类的化合物。肌酸在脊椎动物肌肉组织中特别以肌酸磷酸盐形式存在，并在细胞中作为能量载体起着重要作用。肌酸日益用作食物补充以提高身体的效能。肌酸还用于治疗以尿中肌酸分泌高为特征的肌肉功能紊乱。
EP-A 0754679描述通过氨基腈与肌氨酸钠或肌氨酸钾反应制备肌酸的方法。所述反应间歇式进行，据说反应一般在2-5小时后完成。间歇法有缺点，因为以含水悬浮液形式得到的批量反应产物像其生产方式一样需间歇式处理或临时存放在搅拌缓冲罐中。间歇式合成人力密集并易受误差影响。此外，因为饱含肌酸的洗涤水未循环到所述工艺过程中，结果产率降低而不能令人满意。
本发明的目地是开发本文开始时所述方法，用简单的方式以高纯度和高收率连续地得到式I的胍衍生物。
我们发现在式I胍衍生物的晶种存在下，式II氨基腈衍生物与式III胺连续结合能达到上述目的。“连续结合”意思是反应物的加入要以下述方式，即如果合适的话，除了开始阶段外，反应混合物中反应物的浓度比例在反应时间内基本不变。特别是在一种反应物首先引入而另一种反应物在很长一段时间内计量加入时情况就不是这样。
上述新方法使用式II的氨基腈衍生物。对于氨基腈和其盐来说，可从市场买到，其合成方法熟练技术人员是熟知的。
式I中R5和R6分别各自是H、支链或无支链C1-C8烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基，优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。优选R5＝R6＝H。
式II中R5′和R6′其含义分别如R5和R6所述，还可以是等价的碱金属或碱土金属。特别优选R5′＝R6′＝H或R5′＝H或R6′＝碱金属或R5′和R6′一起是碱土金属，特别是钙。
氨基腈最优选是式II的氨基腈衍生物。
使用的另一原料是式III的胺。R1是支链或无支链的C1-C8亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、正亚丙基、1-甲基亚乙基、正亚丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、正亚戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、正亚己基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、4-甲基亚戊基、1，1-二甲基亚丁基、1，2-二甲基亚丁基、1，3-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、2，3-二甲基亚丁基、3，3-二甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、1，1，2-三甲基亚丙基、1，2，2-三甲基亚丙基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、正亚庚基、正亚辛基，或二价的含有5-10个碳原子的环脂族基，例如，1，2-、1，3-、1，4-环亚己基，1，2-或1，3-环亚戊基，或下列结构的基团：式中n和m可以是数值0，1或2，条件是n和/或m不是0。所述环脂族基可以是顺式或反式构型。优选C1-C6亚烷基，例如亚甲基和亚乙基。
R1基可以被一个或多个(例如1-3个)取代基取代，所述取代基选自视需要加以保护的氨基、羟基或氰基。
R2是H或C1-C8烷基，优选H、甲基或乙基。
Z是COOR3、SO2OR3，或PO(OR3)(OR4)，其中R3在各种情况下分别各自是H、碱金属，例如钠或钾，或一个等价的碱土金属，例如钙，而R4是H、碱金属，一个等价的碱土金属或C1-C6烷基。
式III的胺优选氨基羧酸、氨基磺酸或氨基磷酸或其盐。肌氨酸，特别是肌氨酸钠或肌氨酸钾，和甘氨酸、牛磺酸或4-氨基甲基环己烷羧酸特别优选。
根据本发明，在式I的胍衍生物晶种存在下，式II氨基腈与式III胺连续地互相接触。因此例如，可优选使水溶液形式氨基腈衍生物物流，与晶种混合，得到的悬浮液可与式III的胺，优选水溶液形式的所述胺反应。另一方面，式III的胺可与晶种混合，然后与氨基腈衍生物混合。另一个可供选择的方法是将晶种配制成悬浮液，再将式II的氨基腈衍生物和式III的胺与悬浮的晶种混合。
所用式II的氨基腈衍生物与式III的胺的摩尔比优选2∶1-1∶2，特别是0.8∶1-1.1∶1。
所述新反应一般在水介质，例如水本身，或水与其混溶的有机溶剂的混合物中进行，所述有机溶剂，例如是甲醇或乙醇之类的醇、丙酮或THF。式II的氨基腈衍生物和式III的胺可以以水或所述水混溶的溶剂或其混合物中的溶液形式使用。
该新反应优选在pH 8-12，特别是9-10下进行。为了保持pH在所述范围内，根据使用的式II的氨基腈衍生物和式III的胺的性质，一般必须将酸或碱引入所述反应介质中。
合适酸的例子是有机酸，例如甲酸、乙酸，和无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸，而特别是气体或固体形式的二氧化碳。
调节pH用的合适的碱具体是NaOH、KOH、LiOH或Ca(OH)2。
引入酸或碱可以根据需要加以控制。为此目的，反应介质当时的pH值，通过连续操作pH测定仪测定，并与预设的pH比较，加入校正pH所需之量的酸或碱。测定的pH例如可以以电信号形式提供，并用电子数据处理器与预设值比较，所述电子数据处理器可自动计算所需的酸和碱量并控制计量系统。
有关酸计量的特别优选实施方案中，通过向式III胺的水溶液中加入二氧化碳来调节pH值，用所述溶液与氨基腈衍生物反应。例如用通入CO2气体或加入干冰而引入二氧化碳。其中，使用的式III胺溶液的pH高于反应介质希望的pH情况下该方案特别优选。一个例子是由肌氨腈碱水解制备的、且通常含有或多或少过量碱的肌氨酸/肌氨酸盐的工业级溶液。在加入二氧化碳的胺溶液中，建立了与相应的氨基甲酸酯的平衡。在与式II的氨基腈反应时，释放的氢氧根离子被氨基甲酸酯再裂解基本消耗掉，以至该体系是自缓冲的，而不必外部pH控制。在该情况下，式III的胺是肌氨酸钠或肌氨酸钾的水溶液，后者可以用二氧化碳调节，例如调至pH 8-12，特别是9-10，并连续地与式II的氨基腈衍生物(例如氨基腈)结合。
所述新方法优选在温度+20-150℃，优选40-100℃，特别是在60-80℃下进行。式II的氨基腈衍生物与式III的胺之间的反应是微放热反应。因此，为了保持上述温度通常需要加热反应介质。加热反应介质宜于用热交换器进行。另一种方法是将部分反应介质用泵通过温度控制区连续地循环。该新方法中，反应器中的停留时间一般是0.5-48小时，优选2-36小时，特别优选4-24小时。
所述新方法可以在高压、大气压或减压下进行，例如降至10mbar绝对压力下进行。一般优选大气压下进行。为了从反应混合物中分离作为反应副产物生成的氨减压是有利的。
所述新方法中，在式I的胍衍生物的晶种存在下，式II的氨基腈与式III的胺连续的结合。逐渐形成胍衍生物的结晶，可以连续地或间歇地分离出。
常规反应器，例如特别是连续的搅拌反应器或串联的搅拌反应器，对实施所述新方法是合适的。这样的反应器可保证反应物在反应室中充分混合。
连续法的优点是溶于反应介质中的是浓度基本不变的反应物和基本恒量的式I胍衍生物。用该方法可以保持基本上不变的可控制的超饱和程度，并可控制式I胍衍生物的结晶速度。控制式I胍衍生物结晶速度意味着可以得到具有基本上均匀的颗粒分布和平均粒度(例如150μm以上)的高纯度产物。这样可以降低悬浮液在过滤器中的阻力，例如其值可小于10×1012mPas·m-2，达到可实施的过滤时间。得到的结晶通常具有足够高的纯度，这样若适当的话，可在洗涤后，但不进一步提纯的情况下使用，例如可作为食品补充剂。
在特别优选的实施方案中，反应在反应室中进行，向其中连续地引入式II的氨基腈衍生物和式III的胺，并从其中连续地分离出式I胍衍生物，优选以结晶悬浮液形式分出。适合以水溶液形式引入式II的氨基腈衍生物和/或式III的胺。式I的胍衍生物结晶必须总是存在于反应室中作为晶种。例如有控制地分离出晶体，这样在反应室中保留一些晶体作为晶种便可保持这种状态。
但是，为了得到预定的均匀大小分布的产物，优选将悬浮液形式的式I胍衍生物晶种连续地引入反应室中。所引入晶种的平均晶体粒度和/或晶体粒度分布，可与分离出的晶体不同。
作为产物分离出的式I的胍衍生物晶体可按大小分级，得到细物料级分和粗物料级分，细物料级分作为晶种返回反应室，而粗物料级分作为产物从工艺过程中分离出。适合作为晶种的细物料级分实际粒度分布例如1-小于100μm。粗物料级分实际粒度分布例如100μm-500μm。晶体大小分级可以悬浮液形式或干态进行。为了以干态分级，将结晶预先从母液中移出并干燥。用筛分等方法得到的细物料部分可以悬浮于含水介质中，用于返回反应室。大小分级合适的设备例子是悬液分离器和湿格筛。分级晶体合适的设备例子是旋风分离器或筛子。
式III的胺优选以水溶液形式使用，所述水溶液浓度例如85-15％，特别是70-30％(重量)。合适溶液的例子是市场上可买到的肌氨酸钠水溶液，其含量40％(重量)和纯度85-90％(重量)。
将式II的氨基腈衍生物和/或式III的胺或其水溶液，以及若适合的话，将需要的酸或碱以下述方式引入反应介质中：将部分反应介质从反应室中移出，与氨基腈衍生物和/或胺和/或酸或碱混合，然后再返回反应室。移出、混合和返回，优选用泵抽送反应介质，通过计量区和混合区连续地进行，将氨基腈衍生物和/或胺或其水溶液和/或酸加入混合区中。可以以该方式调节需要的浓度。用该方式可以避免局部浓度峰值和pH变化。
将以产物流形式分离出的式I胍衍生物结晶的再悬浮液进行常规处理，例如过滤或离心分离，从母液中分离出产物。适合的设备，例如压滤器、带式真空过滤器、转鼓式过滤器和乳油分离器对熟练技术人员均是熟知的。分离后的母液从工艺过程中排放出例如弃去。排放掉剩余的母液是为避免所用的式II氨基腈衍生物和/或式III胺中的副产物和杂质体系聚集。
从母液中分离出的结晶例如可以用冷水或热水洗涤。为此目的，可以将结晶悬浮于洗涤介质中，然后从其中分离。本发明的优选方案中，将洗涤所得式I胍衍生物结晶产生的洗涤介质循环使用。例如可以将所述洗涤介质用于预稀释或溶解所述氨基腈衍生物或胺。所述洗涤介质也可以用于稀释反应混合物。一方面，这样能使水消耗限制到最少，另一方面，可将洗涤产物时溶于洗涤介质中的部分式I胍衍生物返回反应室，并保留在总系统中。
从母液中分离出的式I胍衍生物结晶，如果合适的话，可以洗涤后用常规方法干燥。合适设备的例子是气流干燥器或流化床。结晶适合干燥至结晶水形式的未结合水含量5-0％(重量)，优选2.5-0％(重量)为止。在特殊情况下可以优选将从母液中分离后得到的湿晶体块与预先干燥的物料混合以避免干燥中结块。合适的回收干燥物料的测量法，对熟练技术人员是已知的。
根据温度和环境湿度，无水形式或水合物是式I胍衍生物热力学上最稳定的形式；如果合适的话，得到亚稳态结构的含有不同组成的其他水合物。对肌酸而言，一水合物是市场上出售的常用形式；必须注意，如果合适的话，干燥中要避免用熟练技术人员已知的方法进行不需要的过分干燥。
从母液中分离，洗涤和干燥诸步骤优选在适合该目的的设备中连续地进行。
本发明现以下面实施例详细说明。
实施例-肌酸晶体存在下连续的肌酸合成
在75℃下将150ml饱含肌酸的洗涤水和1g肌酸一水合物引入双壁玻璃反应器中。然后同时和连续地计量加入下列物流(i)-(iii)：
(i)以1.5ml/min加入前试验中得到的合并洗涤液；
(ii)以1.833ml/min加入水溶液，体积5500ml，是将约550g二氧化碳气通入5375ml浓度40％肌氨酸钠盐的工业级溶液制备的；这样在75℃下pH＝9。这相当于平均停留时间10小时内计量加入4.8mol前体；
(iii)以0.525ml/min加入浓度50％ 15℃的氨基腈水溶液，相当于在平均停留时间10小时内加入4.0mol前体。
剧烈搅拌反应器，内部温度用恒温器保持在75℃，设定恒定pH约10.0。在混合物刚达到体积2300ml时，就通过阀每次放出约100ml产物悬浮液。50小时后，将保留在反应器中的35℃体积2300ml的悬浮液冷却，在表压1.5bar压力下使其通过烧结金属丝布复合板；压滤器中的阻力是2×1.012mPas·m-2。反应器用400ml饮用水漂洗，同时回收滤饼；在表压0.5bar压力下吹干10分钟。将残留物悬浮于饮用水中两次每次350ml，每次剧烈搅拌30分钟；其间可吸干至剩余水含量10％。最后含有约50％固体的悬浮液在室温下用饱含水的空气抽吸过滤一夜直到肌酸以一水合物形式保留。得到450g(3.0mol)H2 N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHXH2O，相应收率，以肌氨酸钠为基础计是62.5％，以氨基腈为基础计是75％。用HPLC和滴定法测定的所需产物含量大于99.5％，硫酸化灰分小于0.1％；干燥中未发生产物结块。