(环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物制备方法 本发明属化合物制备方法，具体涉及一种钙代谢改善剂(环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物制备方法。
双膦酸类药物为一类强效骨吸收抑制剂，临床用于防治骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症及骨转移等。双膦酸类药物近年来发展十分迅速，属第三代的(环庚基胺基)亚甲基二膦酸(Bisphonal)被认为是目前该类药物开发中活性最强和最有前途者之一，其骨吸收抑制作用比Merck公司属第二代的阿仑膦酸钠强10倍，动物试验表明疗效优于维生素D3和降钙素，且不会出现钙化现象，此外作为角鲨烯合成酶非竞争抑制剂还可用于降胆固醇。
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸文献报道合成路线如CN1072594A公布的路线为环庚胺与原甲酸三乙酯和亚磷酸二乙酯混合加热反应得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙酯后盐酸水解而得，收率63.1％。见反应式(一)。
文献所述路线中，亚磷酸二乙酯原料价格较高且不易制备，而(环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙酯的纯化需要柱层析分离又给大规模生产带来不便，更难于两步反应“一锅炒”。
本发明的目的在于克服上述反应工艺的缺点，设计一种新的制备方法。本发明提供了一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物的制备方法。
本发明采用环庚胺与甲酸乙酯反应，或采用环庚酮与甲酰胺和甲酸铵反应，所得N-环庚基甲酰胺与三氯化磷在有机碱存在下(或不加碱)加热反应后盐酸水解制得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸。见反应式(二)，然后溶于计算量的氢氧化钠水溶液制得(环庚基)胺基亚甲基二膦酸二钠一水合物。反应式(二)：
本发明方法中所述的环庚胺与甲酸乙酯的反应配比可以为1∶1.0～1.5；环庚酮与甲酰胺和甲酸铵的反应配比可以为1∶5.0～6.0∶3.0～4.0；N-环庚基甲酰胺与三氯化磷的反应配比可以为1∶2.0～2.5；有机碱可以为脂族、芳族及杂环胺如异戊胺、叔丁胺、二乙胺、三乙胺、吡啶或N、N-二甲基苯胺等，用量为0.8～1。(环庚基胺基)亚甲基二磷酸与计算量氢氧化钠水溶液的反应配比可以为1∶1.5～6.0。
本发明的方法由环庚胺或环庚酮制备N-环庚基甲酰胺，反应过程简单，无复杂副产物生成，且产物N-环庚基甲酰胺沸点较高(113℃/0.25 Torr)，故只需蒸出前馏份后，粗品直接投入下步反应，可实行“一锅炒”反应。
应用本法原料价廉易得，操作简便，质量稳定，收率提高，成本降低，可用于工业生产。
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物小鼠急性毒性试验结果列表(一)。表(一)： 给药方式 LD50值(95％可信限)静脉给药(ⅳ) 雄 雌 31.40(27.05～36.45)mg/kg 29.12(24.86～34.11)mg/kg口服给药(po) 雄 雌 550.3(453.8～667.4)mg/kg 475.9(385.6～587.3)mg/kg
实例一、(环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物的制备
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸(430g,1.5mol)溶于计算量的氢氧化钠水溶液(120g NaOH+1800ml H2O)，搅拌加热回流，调节PH为7-8，加入适量活性炭脱色，热滤，滤液浓缩，过滤，水洗涤，固体于70-80℃干燥至恒重，得片状白色结晶，收率75-80％。
1、元素分析(C8H17NO6P2Na2·H2O)
C H N P Na
计算值(％):27.52 5.48 4.01 17.74 13.17
实测值(％):27.67 5.60 4.00 17.68 13.11
2、质谱(FAB):332(M++1-H2O)
3、1H核磁共振(δ值，D2O)
1.51-1.66 (10H，环庚基中亚甲基H)
2.09 (2H,,
3.26 (1H,P-CH-P)
3.62 (1H,
4、31P核磁共振谱(δ值，D2O):11.396。
5、热重分析(TGA)：失重5.643％(含一分水计算为5.16％)。实例二、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
环庚胺(100g,0.88mol)和甲酸乙酯(91.7g,1.23mol)混合搅拌加热回流5-7h，减压蒸去低沸物后加入水(60ml)和吡啶(69.5g,0.83mol)，冰浴冷却下缓慢滴加三氯化磷(287.5g,2.09mol)，滴完后升温至100-130℃反应0.5-1h，分批加入6N盐酸1000ml，加热溶解固体，抽滤，母液浓缩后再加水溶解后冷却，抽滤，二次所得固体合并用水多次洗涤，干燥，得白色固体，mp:231℃-233℃，收率75-80％。实例三、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
按实例二相同方法，但以二乙胺替代吡啶。收率82.0％。实例四、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
按实例二相同方法，但以三乙胺替代吡啶。收率78.8％。实例五、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
按实例二相同方法，但以异戊胺替代吡啶。收率57.5％。实例六、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
按实例二相同方法，但以叔丁胺替代吡啶。收率42.2％。实例七、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
按实例二相同方法，但以N,N-二甲基苯胺替代吡啶。收率52％。实例八、由环庚酮制备N-环庚基甲酰胺
甲酰胺(227g,5.04mol)和甲酸铵(170g,2.69mol)混合，加热至内温150-160℃，搅拌下滴加环庚酮(100g,0.89mol)，保持此温反应5-7h，冷却，用氢氧化钠溶液调PH至8-9，用乙醚或石油醚提取，干燥，蒸去溶剂，减压收集，145-50℃/6mmHg馏份，得N-环庚基甲酰胺，收率70-75％。实例九、由环庚胺制备N-环庚基甲酰胺
环庚胺(100g,0.88mol)和甲酸乙酯(91.7g,1.23mol)混合，搅拌加热回流4-5h，减压收集155-156℃/8mmHg馏份，得N-环庚基甲酰胺，收率96.0-100％。
1、高分辨质谱(HRMS),C8H15ON，计算值：141.1154
测定值：141.1148
2、1H核磁共振谱(δ,CCl3D)
1.48-1.66 (10H，环庚基中亚甲基H)
1.89-1.94 (2H,
4.00-4.07 (1H,
6.19 (1H,
8.07 (1H,实例十、由N-环庚基甲酰胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
N-环庚基甲酰胺加入水和吡啶，以下同实例二方法制备，收率77-82％。
1、元素分析(C8H19NO6P2)
C H N P
计算值(％): 33.46 6.67 4.88 21.57
实测值(％): 33.53 6.82 4.82 21.24
2、质谱(FAB):288(M++1)
3、1H核磁共振谱(δ,D2O)
1.47-1.69 (10H，环庚基中亚甲基H)
2.06-2.14 (2H,
3.59 (1H,P-CH-P)
3.62-3.68 (1H,实例十一、由环庚胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
反应中不加吡啶，其他同实例二，收率65-70％。实例十二、由N-环庚基甲酰胺制备(环庚基胺基)亚甲基二膦酸
反应中不加吡啶，其他同实例五，收率67-71％。