制备抗坏血酸-2-磷酸酯盐类的方法 本发明涉及一种制备抗坏血酸-2-磷酸酯盐类的方法，尤其是制备抗坏血酸2-单磷酸酯盐类的方法。
L-抗坏血酸(维生素C)是食物和例如化妆品以及药物制剂中所含最不稳定的维生素之一。
相比之下，L-抗坏血酸-2-磷酸酯是维生素C的一种氧化稳定和可被生物利用的形式。尤其是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙和L-抗坏血酸-2-三磷酸酯钙常作为稳定的维生素C衍生物用于动物饲料中，特别是水产养殖的饲料。
在化妆品中，维生素C磷酸盐作为抗氧化剂被用来保护皮肤不受自由基侵害，作为增白剂以及活性成份来提高皮肤弹性。
在与水产养殖业优选微溶钙盐的同时，由于需要的不同，化妆品配方优选抗坏血酸-2-磷酸酯的水溶性盐类，此种水溶性盐包括，特别是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠或镁。
L-抗坏血酸-2-单磷酸钙或L-抗坏血酸-2-三磷酸酯钙的工业合成在例如EP-A-0229154，US 5,149,829，EP-A-0 471 805和EP-A-0 582 924中有所描述。在EP-A-0 582 924中记载的方法特别代表了一种简单的生产高纯度L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙的工业方法。
对比之下，合成水溶性抗坏血酸2-磷酸酯的钠盐或镁盐的方法明显复杂了许多。目前，尚没有一种已知的工业方法能便利地实施，尤其是上述产品必须满足用于化妆品或药物制剂所需的高纯度要求。
JP-A-09-077784和JP-A-02-131494记载了制备非晶形或晶形L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠的工艺，其方法是将一种抗坏血酸2-单磷酸酯水溶液用氢氧化钠水溶液进行中和到PH值为7-11或8-10，并通过在升高温度下加入具有C1-C5碳链地低分子量醇或酮将形成的L-抗坏血酸-2-单磷酯钠沉淀出来。
由此方法产生的一个问题是，提供作为上述起始物质的，适当纯度和工业适用的质子化形式的抗坏血酸-2-单磷酸酯，以便将其转化为钠盐或镁盐。在两份日本文献中记载的使用弱碱性离子交换剂的分级离子交换色谱法在工业利用上是十分复杂的。
本发明的一个目的在于提供制备一种选自钠、钾、镁、铝盐的抗坏血酸-2-磷酸酯盐的方法，该方法有利于工业规模实施，并且生产的产品质量满足尤其是例如化妆品等对活性化合物纯度的要求。
我们已经发现，该目的通过制备具有式I结构的抗坏血酸2-磷酸酯盐的方法实现。式中的各符号具有以下含义：M为钠，钾，镁，铝；P为k为化合价数，m是当量值，其中的k·m的乘积可为3至5，该方法包括：a)于PH0.5-4，在式II的抗坏血酸2-磷酸酯水溶液中，其中P1为H2PO3，H3P2O6或H4P3O9，溶解式Ia的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙，其中P定义如上，b)从所得溶液中清除钙离子，c)通过钠、钾、镁或铝盐调节溶液使其PH值保持在7至11之间，并且d)分离所得的式I抗坏血酸2-磷酸酯盐。
为达到本发明的目的，抗坏血酸-2-磷酸酯盐和抗坏血酸-2-磷酸酯一般都是抗坏血酸的磷酸酯，其中在5元环C2上的羟基被单磷酸，二磷酸或三磷酸基团酯化。
本发明的方法优选用于制备上述L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐，或L-抗坏血酸-2-三磷酸酯盐，尤其优选制备钠、钾、镁或铝的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐。
根据本发明的方法，制备上述抗坏血酸-2-磷酸酯盐的起始物质是L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙，优选微溶的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，及相应的L-抗坏血酸2-三磷酸酯钙，其制备方法在例如EP-A-0 229 154，EP-A-0 471 805和EP-A-0 582 924中有所描述。
制备特别优选的起始物质L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，按EP-A-0 582 924中所述方法通过以下步骤有利地实施：
a1)将抗坏血酸与磷酰氯在吡啶存在条件下进行反应，同时通过氢氧化钾水溶液将PH值保持在12至13，
b1)通过在每摩尔磷酸根离子中加入数量为0.9-1.1mol氯化镁，将此反应中生成的磷酸根离子沉淀为磷酸镁钾，
c1)分离出磷酸镁钾，
d1)将吡啶从剩余水溶液中蒸馏出来，
e1)将所得水溶液与氯化钙进行反应，并且
f1)分离结晶出来的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙。
关于该合成方法更细节的描述，可参考上述提及的专利文献。
在工业上可容易地得到符合用于动物饲料所需高纯度的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙。
根据本发明，为了将微溶钙盐转化为上述可溶性盐，由工程角度来看，将L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙(特别是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙)引入水溶液是有利的。
根据EP-A-0 471 805，该目的可以通过例如溶解到盐酸水溶液而达到。然而该步骤的一个缺陷在于，存在于该溶液混合物中的氯离子对此后分离出的水溶性抗坏血酸-2-磷酸酯盐类的纯度有不利影响。
人们惊奇地发现，PH为0.5至4，优选1至3.5，尤为优选2至3时，L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙溶解于上述提及的式II抗坏血酸2-磷酸酯水溶液中，(以下称为“起始溶液”)。在此条件下，L-抗坏血酸2-单磷酸酯钙能够异常地溶解，形成L-抗坏血酸-2-单磷酯氢钙。
该“起始溶液”可以例如通过将碱金属或碱土金属的抗坏血酸-2-磷酸酯盐溶液去离子的方法制备，优选式Ia的钙盐，尤为优选用强酸离子交换剂将L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙去离子。为制备出必要纯度的式I水溶性抗坏血酸2-磷酸酯盐，在步骤a)中使用的“起始溶液”可从上述提及的纯的磷酸盐获取。
“起始溶液”具有0.1至4的PH值，优选0.5至2，“起始溶液”中的抗坏血酸2-磷酸酯组分含量在5-35％(重量)范围内，优选10-30％(重量)，特别优选15-25％(重量)。
本发明溶解过程的优点[上述提及的制备方法中步骤a)]在于没有其他外来杂质离子引入到溶液中。
在优选的实施方案中，L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙先配制成强度为5-30％(重量)的水悬浮液，优选强度10-25％(重量)，特别优选15-22％(重量)，并与上述浓度的含抗坏血酸2-单磷酸酯的“起始溶液”混合，直到达到上述PH，以形成水溶液L-抗坏血酸-2-单磷酸酯氢钙。
然而，也可以按相反顺序实施溶解步骤，即向“起始溶液”中加入5-30％强度(重量)，优选10-25％(重量)，特别优选15-22％(重量)的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙水悬浮液。
存在于根据本发明制备的溶液(内含5-30％(重量)，优选10-25％(重量)，尤为优选15-22％(重量)的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯氢钙，若需要可对该溶液进行过滤以除去剩余不溶粒子)中的溶解的钙离子可用公知方法除去。去除金属阳离子的适当方法例如有电渗析或优选用强酸离子交换树脂进行去离子。
至于使用的强酸离子交换剂，市场上可以得到的所有此类离子交换树脂均可不受任何限制地使用。强酸离子交换剂的实例为LewatitS100，AmberliteIR120，DowexHCR和DuoliteC20。
本发明方法的另一优点是使所获得(步骤b后)的抗坏血酸2-磷酸酯(质子化形式)水溶液能够回收使用，尤其是对部分用强酸离子交换剂处理获得的洗脱液的回收利用。例如，该液体可被用来溶解更多L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙。回收利用的抗坏血酸2-单磷酸酯溶液的数量取决于再次使用的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙的数量。一般情况下，该抗坏血酸2-单磷酸酯的数量范围为20-80％(重量)，优选30-70％(重量)，尤为优选40-60％(重量)，以根据步骤b)后所得的抗坏血酸2-单磷酸酯水溶液的总量为基准。
另外，强酸离子交换树脂与盐酸水溶液再生所得的氯化钙水溶液可以再次用来制备L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，这比其他所有方法更具生态及经济优势。
将步骤b)后所得抗坏血酸-2-磷酸酯水溶液的剩余物，在优选实施方案中是含有抗坏血酸2-单磷酸酯的离子交换洗脱残余物，通过钠、钾、镁或铝盐，调节至PH为7-12，优选8-11，尤为优选9.5-10.5，以制备水溶性抗坏血酸2-磷酸酸盐。适合的碱性盐的实例为相应的氢氧化物，氧化物或碳酸盐，优选氢氧化物，如NaOH，KOH，Mg(OH)2，或Al(OH)3，尤为优选其浓缩的水溶液。
对钠、钾、镁或铝的L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐水溶液，尤其是钠或镁的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐水溶液的进一步处理及分离能够以已知方法实施，例如，日本专利申请JP-A-09-077784，及JP-A-02-131494所记载。
在一具体实施方案中，将能与水混溶的有机溶剂，例如具有链长为C1-C5的醇、C3-C5的酮或环醚，添加到上述水溶液可以用来改变溶剂系统的极性，以便沉淀出所需的产物。
用于沉淀的醇类例如为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，优选甲醇或乙醇。适合的酮为丙酮，甲乙酮，二乙酮，优选丙酮。环醚优选使用四氢呋喃。
用上述醇类，酮类或环醚进行沉淀的用量可进行选择，以便使这些有机溶液的比例在30-90％之间，优选40-80％，尤为优选50-75％(v/v)，依混合物总量计算。
上述提及的抗坏血酸2-磷酸酯盐，尤其是抗坏血酸2-单磷酸酯盐的沉淀，依据实施时温度的不同，可获得晶体或无定形产物。关于各自沉淀条件的细节可在上述日本专利申请中找到。
根据本发明方法制备的盐类，其后续的分离及干燥过程可通过公知的过滤及干燥方法完成。
使用纯净的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙，尤其是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙，可能为本发明的方法提供优点，即可把在步骤c)之后获得的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠、钾、镁或铝溶液，直接送至干燥工序，例如冷冻干燥或喷雾干燥，优选喷雾干燥，这是因为其中杂质比例低。因而得到较高纯度的可溶性维生素C磷酸盐干燥粉末。
由本发明方法制备的抗坏血酸2-磷酸酯盐，尤其是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠或镁，具有90-99.9％的纯度，优选＞95％。
由于本发明的制备方法步骤a)至d)技术简单，同样可以使用连续或半连续设备。因此，例如L-抗坏血酸-2-磷酸酯钙可以通过一个计算调节装置以连续计量的方式溶解到“起始溶液”中。此后将该溶液进行连续的去离子过程，优选使用强酸离子交换剂，包括离子交换树脂的再生，以已知方式进行，例如按UllmannsEucyklopadie der Technischer chennie，Verlag，chemie(第4版，第13卷，1977，PP279-346)所述。所期产物(步骤d)的中和(步骤c)及分离同样是已知的标准操作，能以简单方式连续实施。
下列实施例对本发明进行说明。
实施例1
将200gL-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙悬浮于500ml水中并与850g强度为17％(重量)的抗坏血酸-2-单磷酸酯(质子化的)溶液相混合。溶液PH为2.9。将溶液过滤澄清，并将过滤液通过一填充有强酸离子交换剂的LewatitS100柱，以去除钙离子。用水清洗后合并洗脱液，用强度为50％的氢氧化钠水溶液将洗脱物PH调节至9.5。在回流加热的同时，将总量为2升的甲醇滴加至上述水溶液中。然后将混合物冷却至室温，且将形成的L抗坏血酸-2-单磷酸酯钠结晶进行吸滤，用甲醇清洗并干燥。由此获得的180g纯度＞95％的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠。
实施例2
如实施例1所述，将200g L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙悬浮于500ml水，并与850g强度17％(重量)的抗坏血酸2-单磷酸酯(质子化的)相混合，溶液PH为2.9。将溶液过滤澄清，并将过滤液通过一填充有强酸离子交换剂LewatitS100的柱，以去除钙离子。用水清洗后，将全部洗脱物平均分为二份。其中的一份如实施例1所述，用强度为50％的氢氧化钠水溶液调节PH至9.5。在回流加热的同时，将总量为1升的甲醇滴加至该水溶液。然后将混合物冷却至室温，并将形成的L-抗坏血酸2-单磷酸酯钠结晶吸滤，用甲醇清洗并干燥。由此获得88g纯度＞95％的L-抗坏血酸2-单磷酸酯钠。第二份来自离子交换柱的洗脱物被用于下一步合成循环，以再次溶解200gL-抗坏血酸-2-单磷酸酯于500ml水中的悬浮液，继续进行上述过程。