硅化合物和它们的用途.pdf

一种式(I)或式(II)的化合物，其中变量如权利要求中所定义。

1.  式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中
D是-(CH₂)_n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)_m-，-C(＝X)N(R^e)-，-C(R^b)₂-，-C(R^b)＝C(R^b)-，-CH(R^b)CH(R^b)-；
E任选存在并且是-(CH₂)_n-，-N(R^d)-，-(CH₂)_nN(R^d)-或-N(R^d)(CH₂)_n-；
F是-C(＝X)-或-N(R^d)-；
G是-(CH₂)_n-，-N(R^d)-，-(CH₂)_nN(R^d)-或-N(R^d)(CH₂)_n；
J任选存在并且是-O-，-N(R^c)C(＝X)-，-C(＝X)N(R^c)-，-S(O)_m-，-N(R^c)S(O)_m-，-S(O)_mN(R^c)-或-N(R^e)-；
K任选存在并且是任选被R^b取代的亚烷基；或K是亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，其中的任何一个任选被R^a取代；
L是氢、卤素、-N(R^f)₂、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中的任何一个任选被R^a、-C(＝X)OR^d、-OH、-OR^c、-C(＝X)N(R^b)(R^c)、-S(O)_mN(R^b)(R^c)或-CN取代；
每个R^a是相同或不同的，且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，-烷氧基-(CH₂)_nC(O)₂R^b，-O-芳基，-C(＝X)R^c，-NO₂，-CN，-N(R^c)C(＝X)R^c，-C(＝X)N(R^c)₂，-S(O)₂N(R^c)₂或-N(R^e)₂；
每个R^b是相同或不同的，且是氢或烷基；
每个R^c是相同的或不同的，且是烷基、环烷基、-烷基-芳基、-烷基-环烷基或芳基，其任选被R^a取代；
每个R^d是相同或不同的，且是氢、烷基或芳基，其任选被R^a取代；
每个R^e是相同或不同的，且是氢，烷基；或R^e是芳基或杂芳基，其中的任一个任选被R^a取代；
每个R^f是相同或不同的，且是氢或烷基；或R^f-N-R^f一起形成杂环烷基，杂环烯基或杂芳基；
每个X是相同或不同的，且是氧或硫；
Y和Z是相同或不同的，且每个是氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基，-CN，-N(R^d)C(＝X)R^c，-C(＝X)N(R^c)(R^d)，-S(O)_m-R^c，-N(R^c)(R^d)S(O)₂，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-N(R^e)₂，-Si(R^c)₃，-烷基-Si(R^c)₃，任选被R^a取代的芳基或任选被R^a取代的-O-芳基；
环1和环2是相同或不同的，且每个是亚芳基或亚杂芳基，其中的任一个任选被R^a取代；
每个m是相同或不同的，且是0，1或2；和
每个n是相同或不同的，且是0，1，2或3；
条件是Y和Z中的至少一个包含硅原子且所述化合物不包含N-N单键。

2.  按照权利要求1的化合物，其中Y是-Si(R^c)₃，-烷基-Si(R^c)₃或氢。

3.  按照权利要求2的化合物，其中每个R^c是相同或不同的且是烷基。

4.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中Z是氢、-Si(R^c)₃、-烷基-Si(R^c)₃、-O-芳基、卤素或烷氧基。

5.  权利要求4的化合物，其中每个R^c是相同或不同的且是烷基或苯基。

6.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中R^a是烷基、卤素或烷氧基。

7.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中D是-O-、-S-或-CH₂-。

8.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中E不存在。

9.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中F是-C(O)-。

10.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中G是-N(R^d)-。

11.  按照权利要求10的化合物，其中R^d是氢。

12.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中J和K不存在，L是氢或-N(R^f)₂。

13.  按照权利要求1到11中任一项的化合物，其中J是-NH-，K是亚烷基且L是杂环烷基。

14.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中环1是亚杂芳基。

15.  按照权利要求14的化合物，其中环1是亚呋喃基。

16.  按照权利要求1到13中任一项的化合物，其中环1是亚苯基。

17.  按照前述权利要求任一项的化合物，其中环2是亚苯基，亚嘧啶基或亚吡啶基，其中任何一个是任选被取代的。

18.  按照权利要求17的化合物，其中环2被取代1、2或3次，在每次发生中取代基是相同或不同的，并选自烷氧基和卤素。

19.  按照权利要求1的化合物，它选自：
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基)-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-4-苯氧基5-(三甲基甲硅烷基)苯硫基]-N-[4，6-二甲氧基-(2-苯基氨基)-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯-3-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-4-(二甲基苯基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(乙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-氯-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-氯-2-甲氧基-6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(丙基二甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(3-甲氧基羰基丙基氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{[2-(2-(丙氨基)乙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲基-4-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲基-4-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4，5-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺。

20.  按照前述权利要求任一项的化合物，其呈单一对映体或非对映体或互变异构体的形式。

21.  按照前述权利要求任一项的化合物，用于治疗的用途。

22.  一种药物组合物，其包含权利要求1至20任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。

23.  按照权利要求1到20任一项的化合物用于制备用于癌症治疗的药物的用途。

24.  权利要求1至20任一项化合物的用途，用于制备治疗或预防子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、闭经、早熟青春期、经前期综合征、性-类甾醇依赖性病理生理学或良性前列腺增生或延滞精子生成的药物。

25.  按照权利要求24的用途，用于治疗或预防伴有疼痛的子宫内膜异位、多囊性卵巢疾病或继发性经闭。

25.  权利要求1到20任一项化合物的用途，用于制备治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物。

26.  权利要求1到20任一项化合物的用途，用于制备治疗或预防HIV感染或AIDS的药物。

27.  权利要求1到20任一项化合物的用途，用于制备治疗或预防由胸腺机能失调所引起疾病的药物。

28.  按照权利要求27的用途，用于治疗或预防多发性硬化、类风湿性关节炎或1型糖尿病。

硅化合物和它们的用途
发明领域
本发明涉及化合物和它们在治疗中的用途。
发明背景
促性腺激素释放激素(GnRH)在生殖的生物学中起关键作用。GnRH亦称为黄体生成素释放激素(LH-RH)。
GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂或p-EHWSYGLRPG-NH₂)是在内侧基底下丘脑的神经元中由较大的前体经酶催加工而形成的。所述肽是以脉动方式释放入垂体门脉循环系统中，其中GnRH与位于脑基部的垂体前叶腺中的高亲和性受体(7-跨膜G蛋白偶联受体)相互作用。在这里，GnRH引发促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，两者都是促性腺激素(促性腺激素)。LH刺激睾丸和卵巢分别产生睾酮和雌二醇，而FSH刺激女性的毛囊生长和男性的精子形成。当正确发挥作用时，GnRH的脉动释放和浓度水平对保持性腺的类固醇生成以及对与生长和性发育有关的正常生殖功能是关键的。
垂体对GnRH的响应在一生中变化很大。GnRH和促性腺激素首先出现在大约妊娠十周的胎儿中。对GnRH的敏感性降低，直到青春期开始为止。然而，在出生以后的最初三个月期间，其存在短暂的升高。在青春期之前，FSH对GnRH的响应大于LH对GnRH的响应。一旦青春期开始，对GnRH的敏感性提高，并且接着发生脉动的LH分泌。在青春期后期和整个生殖年龄，GnRH的脉动释放整天发生，同时对LH的响应大于对FSH的响应。脉动的GnRH释放导致脉动的LH和FSH释放，并由此从性腺中释放睾酮和雌二醇。绝经期后，FSH和LH的浓度升高，并且绝经后的FSH水平比LH的水平高。
长期给予GnRH激动剂和拮抗剂会导致LH和FSH的循环水平降低。GnRH激动剂是模拟内原性GnRH刺激垂体腺上的受体，导致LH和FSH释放的化合物。性激素产生短暂升高(“爆发”应答)以后，长期给予GnRH激动剂会导致GnRH受体的下调。这种下调和去敏作用导致LH和FSH的循环水平降低。尽管经历有症状加重性激素爆发，但GnRH激动剂一直是性类甾醇依赖性病理生理学的优选治疗。已经将GnRH激动剂用于降低睾酮产生，从而降低良性前列腺增生(BPH)中的前列腺体积并在前列腺癌中使肿瘤生长缓慢。这类化合物也被用于治疗乳房和卵巢癌。
近年来，GnRH拮抗剂的临床评估已经变得可行，并已经显示对垂体具有即时效应，然而没有观察到与激动剂有关的爆发。已经报道了GnRH拮抗剂用于治疗卵巢癌、乳房癌和前列腺癌的用途。
拮抗剂的其它用途包括子宫内膜异位(包括伴随着疼痛的子宫内膜异位)、子宫肌瘤、卵巢和乳房囊性疾病(包括多囊性卵巢疾病)、前列腺肥大、经闭(例如继发性经闭)和早熟青春期。这些化合物也可以适用于经前期综合征(PMS)的症状减轻。拮抗剂也适用于调节雄性哺乳动物中的促性腺激素的分泌，以延滞精子生成(例如男性避孕用品)，并用于治疗男子性犯罪。GnRH拮抗剂和激动剂已经在治疗中显示具有实用性，其中可逆抑制垂体-性腺轴是期望的。
在垂体前叶细胞和若干肿瘤细胞类型上GnRH受体的存在，提供了开发药物的机会，该药物对受体起作用，以治疗激素-依赖性癌和激素非依赖性癌。
通常，雄激素丧失是治疗前列腺的转移癌最有效的全身性治疗。前列腺的正常生长、保持与功能需要雄激素。然而，前列腺癌和良性前列腺增生，在男性中很常见，并在持续接触雄激素的环境中发展。利用GnRH拮抗剂来阻断垂体-性腺轴，降低了雄激素产生，并导致肿瘤生长调节。
GnRH拮抗剂通过阻断肿瘤细胞上的受体而对肿瘤生长具有直接作用。至于那些对性激素和GnRH二者都直接响应的癌类型，拮抗剂通过两种机制在减缓肿瘤生长方面应该有效。由于在许多前列腺和乳腺癌细胞上存在GnRH受体，所以近来认为GnRH拮抗剂在治疗非激素依赖性肿瘤中也可能是有效的。最近的文献例子显示，在许多癌细胞系上存在GnRH受体。尤其是，前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌(见例如Montagnani等人，Arch.Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等人，Prostate 1997，32(3)，164-172；Srkalovic等人，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等人，Int.J.Cancer1997，71(4)，595-599。
适用的GnRH拮抗剂主要是GnRH的肽类似物(见，例如，WO93/03058)。肽激素的肽拮抗剂具有一些效价，但是使用现行的肽拮抗剂常常伴有问题，因为肽被生理酶降解，并常常在所治疗的生物体内分布不好。由此作为药物它们具有有限的效果。
WO00/20358公开了GnRH的非肽类似物。
药物的硅杂-取代(C/Si-交换)是寻找具有有益的生物学特性的有机硅化合物的相对新的方法。该方法包括用硅取代化合物中的特定碳原子，并监测化合物的生物学特性是如何变化的。该方法的综述提供于Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)中。
发明概述
本发明的第一个方面是式(I)或式(II)的化合物：


其中
D是-(CH₂)_n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)_m-，-C(＝X)N(R^e)-，-C(R^b)₂-，-C(R^b)＝C(R^b)-，-CH(R^b)CH(R^b)-；
E任选存在并且是-(CH₂)_n-，-N(R^d)-，-(CH₂)_nN(R^d)-或-N(R^d)(CH₂)_n-；
F是-C(＝X)-或-N(R^d)-；
G是-(CH₂)_n-，-N(R^d)-，-(CH₂)_nN(R^d)-或-N(R^d)(CH₂)_n；
J任选存在并且是-O-，-N(R^c)C(＝X)-，-C(＝X)N(R^c)-，-S(O)_m-，-N(R^c)S(O)_m-，-S(O)_mN(R^c)-或-N(R^e)-；
K任选存在并且是任选被R^b取代地亚烷基；或K是亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环烷基、亚杂环烷基或亚杂芳基，其中任何一个任选被R^a取代；
L是氢、卤素、-N(R^f)₂、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中的任何一个任选被R^a、-C(＝X)OR^d、-OH、-OR^c、-C(＝X)N(R^b)(R^c)、-S(O)_mN(R^b)(R^c)或-CN取代；
每个R^a是相同或不同的，且是氢，卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，-烷氧基-(CH₂)_nC(O)₂R^b，-O-芳基，-C(＝X)R^c，-NO₂，-CN，-N(R^c)C(＝X)R^c，-C(＝X)N(R^c)₂，-S(O)₂N(R^c)₂或-N(R^e)₂；
每个R^b是相同或不同的，且是氢或烷基；
每个R^c是相同的或不同的，且是烷基、环烷基、-烷基-芳基、-烷基-环烷基或芳基，其任选被R^a取代；
每个R^d是相同或不同的，且是氢、烷基或芳基，其任选被R^a取代；
每个R^e是相同或不同的，且是氢，烷基；或R^e是芳基或杂芳基，其中的任一个任选被R^a取代；
每个R^f是相同或不同的，且是氢或烷基；或R^f-N-R^f一起形成杂环烷基，杂环烯基或杂芳基；
每个X是相同或不同的，且是氧或硫；
Y和Z是相同或不同的，且每个是氢，卤素，烷基，羟基，烷氧基，-CN，-N(R^d)C(＝X)R^c，-C(＝X)N(R^c)(R^d)，-S(O)_m-R^c，-N(R^c)(R^d)S(O)₂，-S(O)₂N(R^c)(R^d)，-N(R^e)₂，-Si(R^c)₃，-烷基-Si(R^c)₃，任选被R^a取代的芳基或任选被R^a取代的-O-芳基；
环1和2是相同或不同的，且每个是亚芳基或亚杂芳基，其中的任一个任选被R^a取代；
每个m是相同或不同的，且是0，1或2；和
每个n是相同或不同的，且是0，1，2或3；
条件是Y和Z中的至少一个包括硅原子，且所述化合物不包含N-N单键；
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以作为GnRH拮抗剂起作用，并因此可能在癌治疗或在治疗或预防子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、闭经、早熟青春期、经前期综合征、性类甾醇-依赖性病理生理学、良性前列腺增生、阿尔茨海默氏病、HIV感染、AIDS或由甲状腺机能失调所引起的疾病或延滞精子生成中具有实用性。
因此，本发明的第二个方面是本发明的化合物制备用于癌治疗或用于治疗或预防子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、闭经、早熟青春期、经前期综合征、性类甾醇-依赖性病理生理学、良性前列腺增生、阿尔茨海默氏病、HIV感染、AIDS或由甲状腺机能失调所引起的疾病或延滞精子生成的药物中的用途。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
发明描述
优选某些化合物和取代基的组合；具体见从属权利要求。
本文中使用的术语“烷基”是指具有一至六个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基部分。该术语包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等等。在每次发生中取代基可以是相同或不同的，并选自卤素等等。“C_1-6烷基”具有相同的含义。“亚烷基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“烷氧基”是指包含一至六个碳原子的任选被取代的直链或支链烷氧基。该术语包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。在每次发生中取代基可以是相同或不同的，并选自卤素等等。“C_1-6烷氧基”具有相同的含义。
本文中所使用的术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I。
本文中使用的术语“芳基”是指包含六至十个环原子的任选被取代的芳香环系统，和具有两个或多个环(其中至少一个是芳族)的任选被取代的多环系统。该术语包括，例如，苯基和萘基。基团可以任选被取代基取代，在每次发生中取代基可以是相同或不同的，并选自R^a等等。“亚芳基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“环烷基”是指具有三个至六个碳原子的饱和脂环族部分。该术语包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。该基团可以任选被本文中描述的任意取代基取代。“亚环烷基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“环烯基”是指具有三个至六个碳原子且具有至少一个双键的脂环族部分。该术语包括，例如，环戊烯基，环己烯基等等。该基团可以任选被本文中描述的任意取代基取代。“亚环烯基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指具有三个至七个碳原子和一个或多个选自N、O、S、P和Si杂原子的饱和杂环部分。该术语包括，例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基等等。该基团可以任选被本文中描述的任意取代基取代。“亚杂环烷基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“杂芳基”是指五至十个原子，其中至少一个原子选自O、N和S的芳香环系统。该术语包括，例如，呋喃基，噻吩基(thiophenyl)，吡啶基，吲哚基，喹啉基等等。该基团可以任选被R^a等取代。“亚杂芳基”是指类似的二价基团。
本文中使用的术语“杂环基”是指具有三个至七个碳原子和一个或多个选自N、O、S、P和Si杂原子的饱和或不饱和的杂环部分。该术语包括，例如，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基等等。基团可以是多环的(例如稠环系统)，基团包含两个或更多个环，其中至少一个包含杂原子。
本发明的优选化合物包括：
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(3-吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-]3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-4-苯氧基5-(三甲基甲硅烷基)苯硫基]-N-[4，6-二甲氧基-(2-苯基氨基)-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯-3-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-4-(二甲基苯基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(乙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-氯-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-氯-2-甲氧基-6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(丙基二甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(3-甲氧基羰基丙基氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{[2-(2-(丙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲基-4-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-{2-甲基-4-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4，5-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
其相应的结构分别如下所示(左到右的顺序)：






本发明的化合物可以是手性的。它们可以是单一对映体或非对映体或外消旋体的形式。
本发明的化合物可以通过本领域将理解的具体合成或拆分法以外消旋形式制备，或以单独的对映体形式制备。通过标准技术，例如通过与光学活性的酸形成盐而形成非对映体对，而后进行分级结晶和游离碱的再生，例如可以将化合物拆分为它们的对映体。或者，新颖化合物的对映体可以使用手性柱、通过HPLC分离。
所述式的一些化合物可以存在不同的互变异构形式，其也属于本
发明范围。
本发明的化合物可以呈保护的氨基、或保护的羟基或保护的羧基形式。本文中使用的术语“保护的氨基”、“保护的羟基”和“保护的羧基”是指以本领域技术人员所熟知的方式保护的氨基、羟基和羧基。例如，氨基可以通过苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基或类似的基团保护，或以苯二酰亚氨基或类似的基团形式。羧基可以以容易断开的酯例如甲基、乙基、苄基或叔丁基酯的形式保护。
所述式的一些化合物可以以溶剂化物的形式，例如水合物存在，其也属于本发明范围。
本发明的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式，例如无机或有机酸的加成盐。这种无机酸加成盐包括例如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。有机酸加成盐包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、N-乙醇酰阿散酸、4-己基间苯二酚、马尿酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳糖酸、正-十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸酸、甲基硫酸、粘酸、2-萘磺酸、双羟萘酸酸、泛酸、苯膦酸(phosphanilic acid)((4-氨基苯基)膦酸)、苦味酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、对苯二甲酸、对-甲苯磺酸、10-十一碳烯酸等等的盐。
将理解这类盐可以用于治疗中，只要它们是药学上可接受的。这类盐可以用传统的方式，通过使化合物与合适的酸反应来制备。
本发明的化合物可以通过任何本领域已知的合适方法和/或通过下列方法来制备：
方案1

方案2

方案3

方案4

将理解，上面详述的方法完全为了举例说明本发明的目的，不应该将其看作是限制。利用本领域技术人员已知的相似或类似试剂和/或条件的方法也可以用来获得本发明的化合物。
所获得的最终产品或中间体的任何混合物，可以基于组分的物理化学差别，用已知的方式分离为纯的最终产品或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶，或如果在这此情况下是合适的或可能的话，可以通过形成盐来分离。
化合物的活性和选择性可以通过任何本领域已知的合适试验来测定。
本发明的化合物可以用于治疗许多病痛、病症和疾病，包括但不局限于癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、闭经、早熟青春期、经前期综合征、性类甾醇依赖性病理生理学、良性前列腺增生、阿尔茨海默氏病、HIV感染、AIDS和由甲状腺机能失调所引起的疾病、或用于延滞精子生成。
本文中使用的术语“癌”是指以细胞不受控制的异常生长为特征的任何疾病或病症，包括所有已知类型的癌，例如膀胱癌、乳房癌、结肠癌、脑癌、骨癌、头癌、血液癌、眼癌、颈癌、皮肤癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌；消化道癌、胃肠癌、子宫内膜癌、血液学癌、AIDS有关的癌、肌骨骼癌、神经学和妇科学癌；淋巴瘤、黑素瘤和白血病。
在治疗用途中，活性化合物可以通过口服、直肠、阴道内、胃肠外、吸入(肺递送)、局部、眼部、鼻部、或颊腔给予。优选口服给药。由此本发明的治疗的组合物可以采取这种给予方法的任何已知的药物组合物形式。可以用本领域技术人员已知的方式配制组合物，以便得到可控制的释放，例如快速释放或持续释放本发明的化合物。适合用于这种组合物中的药学上可接受的载体在本领域为大家所熟知。本发明的组合物可以包含0.1-99％重量的活性化合物。本发明的组合物一般以单位剂型制备。优选，单位剂量包含活性组分1-500mg的量。用于组合物制备中的赋形剂是本领域已知的赋形剂。
可以通过本领域技术人员已知的任何合适方法来测定合适的剂量水平。然而还将了解，对于任一具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间、给药途径、排泄速度、药物组合和所进行治疗疾病的严重程度。
用于口服的组合物是本发明的优选组合物，并且存在用于这种给药的已知药物形式，例如片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆和水或油状悬浮液。包含活性组分的药物组合物可以呈适合于口服使用的形式，例如，以片剂，锭剂，糖锭，水或油状悬浮液，可分散性粉剂或颗粒剂，乳状液，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药物精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一种或多种选自下列的试剂：甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂。片剂含有与无毒的、药学上可接受的、适合于制备片剂的赋形剂混合物的活性组分。这些赋形剂可以是，例如，惰性的稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉明胶，阿拉伯胶，微晶纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；和润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式提供，其中将活性组分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适合于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙基酯或正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油状悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油比如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油、或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和香味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适合于通过加入水制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。也可以存在合适的甜味剂、香味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶比如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂类比如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和香味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。药物组合物可以以无菌的可注射的水或油脂性的悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知的技术，使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何品牌的固定油包括合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。
本发明的化合物还可以以直肠给药的栓剂的形式给予。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的的赋形剂混合制备，该赋形剂在常温度下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这类物质是可可脂和聚乙二醇。
用于局部给药的组合物也适合用于本发明中。可以将药学活性化合物分散在药学上可接受的霜剂、软膏或凝胶剂中。合适的霜剂可以通过将活性化合物掺入到局部赋形剂例如轻液状石蜡中来制备，局部赋形剂用表面活性剂分散在含水介质中。软膏可以通过将活性化合物与局部赋形剂例如矿物油或石蜡混合来制备。凝胶剂可以通过将活性化合物与包含胶凝剂的局部赋形剂混合来制备。为了透皮给予化合物，可局部给予的组合物也可以包括基质，本发明的药学活性化合物分散在基质中，以使化合物与皮肤接触。
下列实施例举例说明了本发明。
在实施例中，所有的合成是在干燥氮气保护下进行的。按照标准方法干燥和纯化四氢呋喃(THF)、二乙醚、二氯甲烷、甲苯和间二甲苯，并在氮气条件下储存。石油醚是指具有沸点40-60℃的馏份。薄层色谱法(TLC)是在二氧化硅(SiO₂)板上进行的。¹H NMR谱是在400MHz处、在CDCl₃中产生的，除非另有说明。
中间体1：5-溴-2-甲酚
在0℃下，向5-氨基-2-甲酚(10g，81.2mmol)的氢溴酸(40毫升，48％溶液)和水(50毫升)的溶液中加入亚硝酸钠(5.6克，81.2mmol)的水(15毫升)溶液，并在此温度下搅拌混合物30分钟。向其中加入溴化铜(I)(11.6g，81.2mmol)的氢溴酸(15毫升，48％溶液)溶液，并随后在回流下将反应加热2小时。当冷却至室温时，将得到的混合物用乙酸乙酯(2×200mL)提取，并将合并的有机提取物用氢氧化钾水溶液(～1M，200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将粗产品通过柱色谱法[SiO₂；石油醚至4∶1石油醚-乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物无色油，将其放置过夜结晶，得到细小的无色针状结晶(4g，26％)。R_f＝0.26[4∶1石油醚-乙酸乙酯]。¹H NMR δ2.21(3H，s)，4.89-4.95(1H，br，s)，6.96-6.97(1H，br，m)，6.99-7.00(2H，m)。
中间体2：2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷
在-78℃下，向5-溴-2-甲酚(中间体1，3.6克，19.3mmol)的THF(150毫升)溶液中加入正丁基锂(30毫升，1.6M溶液，在己烷中，48.1mmol)，并在此温度下搅拌反应30分钟。然后加入三甲基甲硅烷基氯(6.1mL，48.1mmol)，并在-78℃搅拌溶液1.5小时。使反应升温至室温，并加入水(75mL)。用二乙醚(2×75mL)提取混合物，并将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，减压浓缩，得到2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷(5g)黄色油。¹H NMR δ_H 0.26(9H，s)，0.29(9H，s)，2.20(3H，s)，6.93(1H，d，J＝1.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.1Hz)，7.16(1H，d，J＝7.4Hz)。
中间体3：5-三甲基甲硅烷基-2-甲酚
在室温下，向2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷(中间体2；5克)的二乙醚(40毫升)溶液中加入氟化四丁铵(TBAF；19.3毫升，1.0M溶液，19.3mmol)。在此温度下将反应搅拌5分钟，然后加入水(40mL)。用二乙醚(2×40mL)提取混合物，并将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，减压浓缩，通过柱色谱法(SiO₂；石油醚至9∶1石油醚-二乙醚)纯化，得到标题化合物无色油(1.9g，56％)。R_f＝0.32(9∶1石油醚-二乙醚)。NMR δ_H 0.26(9H，s)，2.27(3H，s)，4.62(1H，s)，6.93(1H，d，J＝1.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)。
中间体4：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯
向5-三甲基甲硅烷基-2-甲酚(中间体3；653毫克，3.6mmol)的THF溶液中加入叔丁醇钾(407毫克，3.6mmol)，并将在回流下加热1.5小时。使所得溶液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶解在二甲基亚砜(10mL)中，用5-溴-2-糠酸甲基酯(632mg，3.1mmol)处理，并在85℃加热18小时。使暗褐色混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，然后加入盐酸(1M)进行酸化。用二乙醚(3×30mL)提取混合物，并将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，减压浓缩，通过柱色谱法(SiO₂；石油醚至95∶5石油醚-二乙醚)纯化，得到标题化合物无色油(534mg，57％)。R_f＝0.21(9∶1石油醚-二乙醚)。LCMS R_t＝4.9分钟，m/z＝305(MH⁺)。
中间体5：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸
在室温下，向5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯(中间体4；217毫克，0.71mmol)的甲醇(3毫升)溶液中加入氢氧化钠(126mg)水(1mL)溶液，并搅拌反应18小时。将得到的混合物减压浓缩，将残余物溶解在水中并提取到二乙醚(1×20mL)中。将水层用盐酸(1M)酸化，并用乙酸乙酯(2×25ml)提取。将有机提取物干燥(硫酸镁)，减压浓缩，得到标题化合物无色粉末(181mg，87％)。R_f＝0.21(9∶1，二氯甲烷-甲醇)。LCMS R_t＝4.33分钟，m/z＝291(MH⁺)。
用于偶合所需要的胺是可商业购买的。或者，可以使用如本文方案4列出的，WO-A-02/098363中所描述的方法获得它们。
中间体6：2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)酚。
在-78℃下，向4-溴-2-甲酚(1.5克，8.02mmol)的THF(16毫升)溶液中加入正丁基锂(12.5毫升，1.6M溶液，在己烷中，20.05mmol)，并在此温度下将反应搅拌30分钟。然后加入三甲基甲硅烷基氯(2.5mL，20.05mmol)，并在-78℃将得到的混合物进一步搅拌1.5小时。使反应升温至室温，并加入饱和氯化铵溶液(10mL)。用二乙醚(2×20mL)提取混合物，并将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，减压浓缩，得到中间体2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷浅黄色油(1.6g)。然后将该中间体用THF(3mL)稀释，并在室温下用TBAF(6.3mL，1.0M溶液，在THF中，6.33mmol)处理。在此温度下将反应搅拌5分钟，并倾倒入水(10mL)中。然后用乙醚(3×5mL)提取水部分，并将合并的有机提取物洗涤(饱和盐水)，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将得到的油状残余物预先吸附到二氧化硅上，并通过柱色谱法(SiO₂；石油醚至7∶3石油醚-二乙醚)分离得到2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)酚的浅黄色油(0.78g，68％)。R_f＝0.65(7∶3石油醚-二乙醚，二氧化硅)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ_H 0.17(9H，s)，2.1(3H，s)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，s)，9.36(1H，s)。
一般方法A
在-30℃下，向胺或胺盐酸盐(2当量)的甲苯悬浮液中滴加入三甲基铝(2.0M溶液，在甲苯中，2至8当量)。用30分钟使反应升温至-20℃，然后再用30分钟升温至室温。然后在0℃下，将此溶液加入到5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯(中间体4；1当量)的二氯甲烷溶液中。使混合物升温至室温，然后进一步升温至～40℃并搅拌，直到通过TLC分析表明完全反应为止。将反应冷却到室温，并通过滴加入饱和乙酸铵水溶液将反应猝灭。过滤除去得到的沉淀，用若干份的乙酸乙酯洗涤。将滤液用水洗涤，并将有机相干燥(硫酸镁)，减压浓缩并纯化，得到所需要的酰胺。
一般方法B
向5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸(中间体5；1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；每1.4mmol底物～5毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl；2当量)、苯胺(1当量)和三乙胺(3当量)。在室温下搅拌反应，直到通过TLC分析表明完全转化为止。减压浓缩溶液，然后溶解在乙酸乙酯中，并用盐酸(1M溶液)洗涤、然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机提取物干燥(硫酸镁)并减压浓缩，纯化得到所需要的酰胺。
实施例1：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A制备的。R_f＝0.10(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS R_t＝4.7分钟，m/z＝456(MH⁺)。
实施例2：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A制备的。R_f＝0.26(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS R_t＝4.98分钟，m/z＝458(MH⁺)
实施例3：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A和B制备的。R_f＝0.21(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS R_t＝4.69分钟，m/z＝457(MH⁺)。
实施例4：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(3-吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A和B制备的。R_f＝0.43(9∶1二氯甲烷-甲醇)。LCMS R_t＝4.59分钟，m/z＝570(MH⁺)。
实施例5：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A和B制备的。R_f＝0.20(9∶1二氯甲烷-甲醇，含有1％ 0.880氨溶液)。LCMS R_t＝4.61分钟，m/z＝583(MH⁺)。
实施例6：5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A制备的。R_f＝0.40(9∶1二氯甲烷-甲醇，含有1％0.880氨溶液)。LCMS R_t＝5.36分钟，m/z＝528(MH⁺)。
实施例7：5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺
该化合物是按照一般方法A和B制备的。