利用近红外光谱分析方法识别药物的方法与装置.pdf

本发明涉及一种利用近红外光谱分析方法识别药物的方法与装置。具体而言，涉及一种应用近红外光谱分析技术、结合化学计量学方法对于药物是否与其标示名称一致进行无损识别的方法和装置。

1.  一种使用近红外光谱分析法识别药物的方法，该方法包括以下步骤：
a.收集建模样品；
b.依据所述建模样品建立和调整近红外光谱分析识别模型I；
c.依据所述建模样品建立和调整近红外光谱分析识别模型II；
d.分别使用所述近红外光谱分析识别模型I和II对于待识别样品进行识别；
e.比较上述两种识别模型的识别结果，确定所述待识别样品。

2.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述识别通过以下方式进行：
当上述两种识别模型的识别结果相同，且与所述待识别样品标示名称相同时，判定所述待识别样品为其所标示的药物；
当上述两种识别模型的识别结果不同时，判定所述待识别样品与其所标示的药物不同。

3.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述建模样品为符合药典规范要求的市售药物，其所含活性化合物与待识别样品标示含有的活性化合物的化学结构相同或相近。

4.  根据权利要求1-3之一的方法，其特征在于，当建立所述识别模型I时，所述建模样品的药物品种应为3个或3个以上。

5.  根据权利要求4的方法，其特征在于，当建立所述识别模型I时，所述建模样品的品种应为5个或5个以上，且每个品种收集3个或3个以上厂家的产品。

6.  根据权利要求1-3之一的方法，其特征在于，所述建模样品与所述待识别样品具有相同的剂型和外包装形式。

7.  根据权利要求1-3之一的方法，其特征在于，当建立所述识别模型II时，所述建模样品包含待识别样品所标示的药物品种及其辅料。

8.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述识别模型I能够完成对于所述各建模样品品种间的区分、识别。

9.  根据权利要求8的方法，其特征在于，在需要时，所述识别模型I对于所述建模样品品种间的区分、识别是通过多层识别方式完成的。

10.  根据权利要求1的方法，其特征在于所述识别模型I对于建模样品品种间的区分、识别准确率为100％，对于待识别样品的区分、识别准确率不小于90％。

11.  根据权利要求10的方法，其特征在于所述识别模型I对于待识别样品的区分、识别准确率不小于95％。

12.  根据权利要求1的方法，其特征在于，依据现有技术近红外光谱分析法中建立与调整近红外定性分析模型的方法建立与调整所述识别模型I。

13.  根据权利要求11的方法，其特征在于，所述识别模型I通过下述步骤建立：
首先使用主成分分析法对于测得的建模样品的近红外光谱数据进行降维处理；
然后利用计算原理为模式识别法的近红外光谱分析软件中的不同数据处理方式建立本发明所述识别模型I。

14.  根据权利要求13的方法，其特征在于，所述模式识别法为PCA判别分析法。

15.  根据权利要求14的方法，其特征在于，所述PCA判别分析法以所述建模样品近红外图谱到该建模样品品种的平均近红外图谱间的距离为指标，进行聚类分析，并进而确定所述建模样品的阈值。

16.  根据权利要求15的方法，其特征在于，所述聚类分析以欧式距离作为分类基础。

17.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述近红外模型II通过以下步骤建立：
a.近红外光谱数据采集
使用近红外光谱仪分别测量、采集所述各建模样品品种的近红外光谱信息；
b.建立与调整所述识别模型II：
针对建模样品各品种，使用现有技术的近红外光谱分析软件中不同的数据处理方式，建立多个近红外分析初步模型；
选择这些初步模型中对于各建模样品品种识别能力最强者，作为相应识别模型II的初步模型；
依据现有技术近红外光谱分析法中建立与调整近红外定性识别模型的方法，建立和调整所述识别模型II的初步模型，将所得到的模型作为相应建模样品品种的识别模型II。

18.  根据权利要求17的方法，其特征在于，所述对于建模样品品种识别能力最强是指，每两个建模样品品种的平均近红外图谱间距离与相应建模样品品种的阈值之和的差，与使用所述软件计算所得的两个相应建模样品品种近红外图谱距相应品种平均近红外图谱距离的标准偏差SDev之和的商最大。

19.  根据权利要求18的方法，其特征在于，所述建模样品品种的平均近红外图谱间距离是指，建模样品品种的平均近红外图谱间的欧式距离。

20.  根据权利要求19的方法，其特征在于，所述识别模型II的平均近红外图谱距离D_M的计算方法如下：
D M = ΣDi n ]]>
n表示该品种建模样品近红外图谱的个数，i表示该品种第i个建模样品的近红外图谱，i为1，2，3，...n的整数，D表示所述欧式距离，
其中，近红外图谱间的欧式距离D_AB计算方法如下：
D AB = Σ k ( a k - b k ) 2 ]]>
式中，矢量a_k为A品种平均近红外图谱在第k个数据点的纵坐标，矢量b_k为B品种平均近红外图谱在第k个数据点的纵坐标，k表示在相应图谱中采集数据的点数，本计算中对所选全部数据点求和；
SDev表示建模样品各近红外图谱距该品种平均近红外图谱距离的标准偏差，计算方法如下：
SDev = Σ i Di 2 n - 1 ]]>
i表示该品种第i个原始近红外图谱，n表示原始近红外图谱的数目；i为1，2，3，...n，Di表示该品种第i个近红外图谱距该品种平均近红外图谱的欧式距离。

21.  根据权利要求17的方法，其特征在于，对于同一建模样品品种而言，建立所述识别模型II的近红外光谱谱段应不同于，例如，应宽于建立相应的所述识别模型I的谱段。

22.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述识别模型I和II可以任意顺序使用。

23.  根据权利要求1或17的方法，其特征在于，按照以下步骤a-e调整所述识别模型I的阈值，按照以下步骤a调整所述识别模型II的阈值：
步骤a：
对建模样品品种中可实现彼此区分、识别的品种，在不与其它品种混淆的情况下，调整其阈值为：
DT_A＝Mean hitA+3SD(99％置信限)；
A代表建模样品品种中可被区分、识别的任一品种，
DT_A为品种A的阈值，
Mean hitA为品种A诸样品近红外图谱至该品种平均近红外图谱距离的平均值，
SD表示建模样品近红外图谱距平均近红外图谱的距离与该品种所有近红外图谱到平均近红外图谱距离的平均值之差的标准偏差，计算方法如下：
SD = Σ i ( Xi - Xm ) 2 n - 1 ]]>
i表示该品种第i个原始近红外图谱，n表示该品种原始近红外图谱的数目；i为1，2，3，...n，Xi表示第i个原始近红外图谱到平均近红外图谱的欧式距离，Xm表示该品种所有近红外图谱到该品种平均近红外图谱欧式距离的平均值；
步骤b：
对建模样品品种中可实现彼此区分、识别的品种，当按上述方法调整阈值可能与其它建模样品品种引起混淆时，保持其它建模样品品种的阈值不变，将品种A的阈值调整为：
DT_A＝Mean hitA+2SD(95％置信限)；
步骤c：
对建模样品品种中可实现彼此区分、识别的品种，如果调整为MeanhitA+2SD后与其它建模样品品种引起混淆时，保持其它建模样品品种的阈值不变，将品种A的阈值调整为：
DT_A＝Mean hitA+1.65SD(90％置信限)；
步骤d：
如果品种A的阈值调整为Mean hitA+1.65SD后，与其它建模样品品种仍可能发生混淆，则不再调整其阈值，将该品种放入下一层识别模型中继续进行识别；
步骤e：
当某一建模样品品种用于建立所述模型的样品数较少、代表性不足时，将其阈值设定为与其结构相近的品种的阈值。

24.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述待识别样品的剂型为片剂、胶囊剂、注射用粉针剂、注射液、软膏、混悬剂、糖衣片剂或配方比例恒定的复方制剂。

25.  根据权利要求24的方法，其特征在于，所述待识别样品的剂型为片剂、注射用粉针剂和胶囊剂。

26.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述片剂为铝塑包装。

27.  根据权利要求24的方法，其特征在于，在采集糖衣片剂的近红外光谱数据前，应去除所述片剂的糖衣。

28.  一种识别药物的仪器，其特征在于，所述仪器中安装有权利要求1-27所述的识别模型I和识别模型II。

29.  根据权利要求28的仪器，其特征在于，所述仪器为近红外光谱仪。

30.  一种识别药物的交通工具，其特征在于，所述交通工具上安装有权利要求28所述的仪器。

31.  根据权利要求30的交通工具，其特征在于，所述仪器为近红外光谱仪。

利用近红外光谱分析方法识别药物的方法与装置
技术领域
本发明涉及一种利用近红外光谱分析方法识别药物的方法与装置。具体而言，涉及一种应用近红外光谱分析技术、结合化学计量学方法对于药物是否与其标示名称一致进行无损识别的方法和装置。
背景技术
假药、劣药的销售以及由此带来的问题是世界性的。假药的常见形式主要表现为以非药物冒充药物，或以低值药物冒充高价药物；劣药则主要表现为药物有效成分含量等指标达不到药品质量标准的要求。
现有的药典通常建议用薄层色谱法(TLC)、液相色谱法、气相色谱法、红外光谱法、质谱法、颜色反应等方法对药物进行鉴别。这些方法的优点是作为法定方法已得到普遍的认同，缺点则是所进行的鉴别需要花费较长的时间。例如，世界卫生组织(WHO)推荐的药物快检箱中使用了包括薄层色谱(TLC)、颜色反应等方法，但是由于检测效果较差导致上述方法使用率不高。除检测效果差这一不足之外，以上方法亦均存在需对待测药物进行破坏性处理的缺陷。目前，许多国家的药物管理部门和药物生产厂家致力于查禁假、劣药物，但他们的工作基本停留在对假、劣药物包装的识别上。
近十年来，近红外光谱技术、化学计量学和计算机软件技术的发展，以及这些技术的有机结合，使得近红外光谱分析技术在药物质量分析、检测等方面的应用发展迅速，并以其测定快速、操作简便和对检测样品无损等特点日益受到重视。也有一些药物生产厂家将该项技术用于药物的质量检测中。
在建立相应的鉴别模型时，用于药物识别的现有近红外光谱分析技术，通常需考虑如颗粒度、辅料、生产工艺、温度、湿度等因素对某一具体药物的影响。据此建立的识别模型只能够实现对单一来源药物的鉴定。因此这类技术主要被药物生产厂家用于某一具体产品的在线质量监测。
发明内容
经研究，我们发现，使用单一近红外光谱分析定性识别模型，会出现待识别药物与识别模型建模样品中某一品种近红外谱图差异较大，但是却被判别为同一物质的情形，这严重限制了近红外定量模型的准确性，而要解决这一问题，往往需要花费大量人力、物力。
为解决这一问题，经多方思考和反复研究，发明人惊奇地发现，联合使用两个近红外光谱分析定性模型，例如，本发明的近红外光谱分析识别模型I(以下简称“识别模型I”)和本发明的近红外光谱分析识别模型II(以下简称“识别模型II”)，可以准确判别待识别样品是否与其标示的药物一致，进而有效地解决了对假、劣药物进行准确、快速、无损识别的问题。
因此，本发明提供了一种使用近红外光谱分析法识别药物的方法，更具体地说，本发明提供了一种使用近红外光谱分析法确定待识别样品是否与其所标示的药物一致的方法，即，一种使用近红外光谱分析法确定待识别样品是否含有其所标示的活性化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.收集建模样品；
b.依据所述建模样品建立和调整所述识别模型I；
c.依据所述建模样品建立和调整所述识别模型II；
d.分别使用所述识别模型I和II对于所述待识别样品进行识别；
e.比较上述两种识别模型的识别结果，确定所述待识别样品。
当上述两种识别模型的识别结果相同，且与所述待识别样品标示名称相同时，判定所述待识别样品为其所标示的药物。
当上述两种识别模型的识别结果不同时，判定所述待识别样品与其所标示的药物不同。
本发明所述建模样品应为符合药典规范要求的市售药物，其中包括：其所含活性化合物与待识别样品所标示含有的活性化合物的化学结构相同的药物，以及其所含活性化合物与待识别样品标示含有的活性化合物的化学结构不同的药物。
优选地，所述建模样品为其所含活性化合物与待识别样品标示含有的活性化合物的化学结构相同或者结构相近的药物。例如，头孢氨苄和头孢羟氨苄，它们在本发明中被视为结构相近的化合物。
本发明所述建模样品优选与所述待识别样品具有相同的工艺特征和包装形式。其中，本发明所称“相同的工艺特征”是指药物剂型相同。相同的包装形式是指药物外包装相同。例如，当所述待识别样品为铝塑包装时，与其外包装相同的建模样品为铝塑包装。
本发明的方法优选的包装形式为铝塑包装。
本发明的方法优选适用的剂型为片剂、胶囊剂、注射用粉针剂、注射液、软膏、混悬剂、糖衣片剂或配方比例恒定的复方制剂；更优选适用于片剂、注射用粉针剂和胶囊剂药物的识别和确认。
当所述建模样品或所述待识别样品为糖衣片剂时，采集其近红外光谱数据前应去除其糖衣。
本发明所述建模样品及待识别样品中所含活性化合物的浓度均应在近红外光谱分析法可检测范围内。
本发明所述识别模型I应能够完成对于所述各建模样品品种间的彼此区分、识别。在需要时，所述识别模型I对于所述建模样品品种间的彼此区分、识别是通过多层识别方式完成的。
本发明所称的多层识别是指，在某一近红外光谱谱段上建立的近红外光谱分析识别模型，当其不能完成对所有的建模样品品种间的彼此识别、区分，而只能使其中的一部分彼此识别、区分时，可以选择另外的近红外光谱谱段再建立一个识别模型，以区分、识别前一模型不能区分、识别的那部分建模样品品种。这样的过程可以重复多次，直至能够将所有地建模样品品种都彼此区分、识别。
在使用所述多层识别方式时，本发明所述识别模型I包含为完成前述多层识别所建立的多个识别模型。
本发明所述识别模型I对于所述建模样品品种间的区分、识别准确率为100％。对于待识别样品的区分、识别准确率不低于90％，优选不低于95％。
现有技术近红外光谱分析法中建立与调整近红外定性分析模型的方法均可用于建立和调整本发明所述识别模型I。
优选基于下述原理建立本发明所述识别模型I：
首先使用主成分分析法(Principal Component Analysis，以下简称PCA法)对于测得的建模样品的近红外光谱数据进行降维处理，然后利用计算原理为模式识别法(Pattern Recognition)，优选PCA判别分析法(PCA Discriminant Analysis)的近红外光谱分析软件中的不同数据处理方式建立本发明所述识别模型I。
本发明所述主成分分析法是指，将原变量进行转换，使数目较少的新变量成为原变量的线性组合的方法，其中，新变量应最大限度地表征原变量的数据特征，并且不丢失信息。
本发明所称的模式识别法是一种多元分析方法，主要用于样品的分类判别。它揭示的是事物内部规律和隐含性质，借助数学方法和计算机技术来完成的一种综合技术。模式识别法对被表征事物或现象的各种形式的(数值的，文字的和逻辑关系的)信息进行处理和分析，是对事物或现象进行描述、辨认、分类和解释的过程，是信息科学和人工智能的重要组成部分。
本发明所述PCA判别分析法为模式识别法的一种，是利用所述PCA法对数据降维处理后，对样品进行分类判别的方法。
本发明识别模型I以所述建模样品近红外图谱至该建模样品品种的平均近红外图谱间的距离为指标，进行聚类分析(ClusterAnalysis)，从而确定所述建模样品的阈值。
本发明优选使用欧式距离(Euclidian Distance)作为分类基础进行聚类分析。
本发明所称的聚类分析是指，根据近红外图谱间的相关性或者相似性对所述图谱进行归类，把相似的图谱归为一类，而与差异大的图谱区分开来的一种多元分析方法。
本发明所述的近红外光谱分析软件包括德国BRUKER公司生产的近红外光谱仪随机附带的定性分析软件。
优选通过下述步骤建立本发明所述识别模型I：
采集并提取所述各建模样品品种近红外光谱中代表其所含活性化合物的相关近红外光谱信息，依据这些信息，建立可区分、识别所述建模样品的所述识别模型I。
当建立本发明所述识别模型I时，所述建模样品优选含有3个或3个以上不同品种的药物；5个或5个以上品种更为优选；每个药物品种优选收集3个或3个以上厂家的产品。
本发明所述识别模型II通过以下步骤建立：
a.近红外光谱数据采集
使用近红外光谱仪分别测量、采集所述各建模样品品种的近红外光谱信息；
b.建立与调整所述识别模型II：
针对建模样品各品种，使用现有技术的近红外光谱分析软件中不同的数据处理方式建立多个近红外分析初步模型；
选择这些初步模型中对于各建模样品品种识别能力最强者作为相应识别模型II的初步模型；
依据现有技术近红外光谱分析法中建立和调整近红外定性识别模型的方法建立和调整所述识别模型II的初步模型，将所得到的模型作为相应建模样品品种的识别模型II。
建立本发明识别模型II所使用的模式识别法优选所述的PCA判别分析法。
建立所述识别模型II过程中，本发明所称的对于建模样品品种识别能力最强是指，每两个建模样品品种(例如品种A与B)的平均近红外图谱间距离(D_AB)与相应建模样品品种的阈值(DT_A，DT_B)之和的差，与使用所述软件计算所得的两个相应建模样品品种近红外图谱距相应品种平均近红外图谱距离的标准偏差(SDev_A，SDev_B)之和的商最大，即，下述算式计算所得值最大：
D AB - ( DT A + DT B ) SDe v A + SDe v B ]]>
优选使用欧式距离作为所述识别模型II的分类基础进行聚类分析。
本发明所述的两个建模样品品种的平均近红外图谱间距离是指，两个建模样品品种的平均近红外图谱间的欧式距离。
本发明所述阈值是指，建模样品实际近红外图谱与相应建立的识别模型平均近红外图谱间的最大距离，与标准偏差的一定倍数(做为修正项)之和。
作为本发明的优选方式之一，对于同一建模样品品种而言，建立所述识别模型II的近红外光谱谱段应不同于，例如，宽于建立相应的所述识别模型I的谱段。
本发明所述识别模型II的平均近红外图谱距离D_M和标准偏差SDev的计算方法如下：
本发明所述平均近红外图谱距离D_M是指一个建模样品品种的各建模样品近红外图谱与该品种建模样品的平均近红外图谱的距离的平均值，其计算方法为：
D M = ΣDi n ]]>
n表示该品种建模样品近红外图谱的个数，i表示该品种第i个建模样品的近红外图谱，i为1，2，3，...n的整数，D表示欧式距离。
不同的建模样品品种(例如品种A和品种B)的近红外图谱间的欧式距离(D_AB)按下述方式进行计算：
D AB = Σ k ( a k - b k ) 2 ]]>
式中，矢量a_k为A品种平均近红外图谱在第k个数据点的纵坐标，矢量b_k为B品种平均近红外图谱在第k个数据点的纵坐标，k表示在相应图谱中采集数据的点数，本计算中对所选全部数据点求和。
SDev表示建模样品(对于品种A，该值为SDev_A)各近红外图谱与该品种平均近红外图谱的距离的标准偏差，计算方法如下：
SDev = Σ i Di 2 n - 1 ]]>
其中，i表示该品种第i个原始近红外图谱，n表示原始近红外图谱的数目；i为1，2，3，...n，Di表示该品种第i个近红外图谱距该品种平均近红外图谱的欧式距离。
当建立本发明所述识别模型II时，所述建模样品至少包含待识别药物所标示的药物品种；优选地，所述建模样品包含待识别药物所标示的药物品种及其辅料，例如淀粉。
在建立近红外光谱定性模型时，需要进行阈值的计算。现有技术的计算方法如下：
DT＝Maximum Hit+0.25SDev
DT为阈值；Hit为原始近红外图谱距平均近红外图谱的距离Maximum Hit表示原始近红外图谱距平均近红外图谱的最大距离。
需要时，例如当某一品种的建模样品数目较少时，本发明所述识别模型I的阈值通过下述步骤a-e进行调整，识别模型II的阈值通过下述步骤a进行调整：
步骤a：
对建模样品品种中可实现彼此区分、识别的品种，在不与其它品种混淆的情况下，调整其阈值为：
DT_A＝Mean hitA+3SD(99％置信限)；
A代表建模样品品种中可被区分、识别的任一品种。
DT_A为品种A的阈值。
Mean hitA为品种A诸样品近红外图谱至该品种平均近红外图谱距离的平均值。
SD表示建模样品近红外图谱距平均近红外图谱的距离与该品种所有近红外图谱至平均近红外图谱距离的平均值之差的标准偏差，计算方法如下：
SD = Σ i ( Xi - Xm ) 2 n - 1 ]]>
i表示该品种第i个原始近红外图谱，n表示该品种原始近红外图谱的数目；i为1，2，3，...n，Xi表示第i个原始近红外图谱到平均近红外图谱的欧式距离，Xm表示该品种所有近红外图谱到该品种平均近红外图谱欧式距离的平均值。
步骤b：
对建模样品品种中可被彼此区分、识别的品种，例如品种A，当按上述方法调整阈值可能与其它建模样品品种引起混淆时，保持其它品种建模样品的阈值不变，将该品种A的阈值调整为：
DT_A＝Mean hitA+2SD(95％置信限)
其中，所述各符号含义同步骤a；
步骤c：
对建模样品品种中可实现彼此区分、识别的品种，例如品种A，如果调整为Mean hitA+2SD后与其它品种引起混淆时，保持其它品种的阈值不变，将品种A的阈值调整为：
DT_A＝Mean hitA+1.65SD(90％置信限)
其中，所述各符号含义同步骤a；
步骤d：
如果品种A的阈值调整为Mean hitA+1.65SD后与其它品种仍可能发生混淆，则不再调整其阈值，将该品种A放入下一层识别模型中继续进行识别。
其中，所述各符号含义同步骤a。
但是，当建模样品数量少而导致样品的代表性不足时，采用上述计算方法所获得的阈值偏低，继而导致对于待识别样品的识别率偏低。为了解决这一问题，在建模样品代表性不足时，本发明按照以下步骤调整所述识别模型I和II的阈值：
步骤e：
当某一品种用于建立所述模型的样品数较少，代表性不足时，将其阈值设定为与其结构相近的品种的阈值。
需要说明的是，在使用本发明所述识别模型时，对所述识别模型I及II的使用顺序并无限制。换言之，可以先使用所述识别模型I，再使用所述识别模型II对待识别样品进行识别，也可以先使用所述识别模型II，然后再使用所述识别模型I对待识别样品进行识别。
任何近红外光谱仪，例如，德国BRUKER公司近红外光谱仪(MATRIX-F)，及其随机附带的近红外分析软件均可以用于本发明所需的近红外数据的采集和相应模型的建立。
本发明的再一个目的为，提供一种可以对于药物进行检测、识别的仪器，例如近红外光谱分析仪。所述近红外光谱分析仪器除具有已有近红外光谱分析仪的功能外，还安装有本发明所述用于确定药物活性化合物的近红外识别模型I和/或识别模型II。
本发明的又一个目的为，提供一种可以对于药物活性化合物进行检测、识别的交通工具，该交通工具上安装有本发明对于药物进行检测、识别的仪器，如本发明所述的近红外光谱分析仪。
附图说明
附图1为本发明具体实施方式所建立的识别模型I。图中示出了该识别模型I对于建模样品的识别顺序。
具体实施方式
根据本发明所公开的技术内容，本领域技术人员可以清楚地得知本发明的其它实施方案，因此，本发明下述实施例仅作为本发明的示例而不是限制。在不违反本发明主旨及范围的情况下，可对本发明进行各种改变和改进，但所有这些改变和改进，均应在本发明保护范围之内。
实施例：大环内酯类抗生素铝塑包装片剂类药物的识别
1.收集建模样品
为建立大环内酯类抗生素铝塑包装片剂识别模型I与识别模型II，采集的建模样品列于下表1：
表1：大环内酯类抗生素铝塑包装片剂建模样品