CN02112561.9
2002.01.16
CN1363556A
2002.08.14
授权
有权
专利权的转移IPC(主分类):C07F 9/38登记生效日:20170615变更事项:专利权人变更前权利人:深圳市资福实业有限公司变更后权利人:深圳市资福药业有限公司变更事项:地址变更前权利人:518057 广东省深圳市南山区高新区朗山路13号清华紫光科技园九层A901变更后权利人:518120 广东省深圳市大鹏新区大鹏街道园岭南街16号|||专利权的转移IPC(主分类):C07F 9/38变更事项:专利权人变更前权利人:深圳市资福药业有限公司变更后权利人:深圳市资福实业有限公司变更事项:地址变更前权利人:518120 广东省深圳市龙岗区大鹏龙旗湾生态产业园变更后权利人:518057 广东省深圳市南山区高新区朗山路13号清华紫光科技园九层A901登记生效日:20141102|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)变更项目:专利权人变更前权利人:江苏省原子医学研究所 地址: 江苏省无锡市钱荣路20号 邮编: 214063变更后权利人:深圳市资福药业有限公司 地址: 深圳市龙岗区大鹏龙旗湾生态产业园 邮编: 518120登记生效日:2006.2.17|||授权|||公开|||实质审查的生效
C07F9/38
江苏省原子医学研究所;
谢敏浩; 罗世能; 何拥军; 邹霈; 刘娅灵
214063江苏省无锡市钱荣路20号
无锡市大为专利事务所
时旭丹
本发明涉及一种二膦酸类骨吸收抑制剂(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法,以亚磷酸三烷基酯代替亚磷酸二烷基酯与环庚胺、原甲酸三烷基酯反应,反应液无需柱分离直接加盐酸水解制得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸,反应条件温和,操作简单,易于实现大工业生产。
1.一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法，其特征是该方法采用环 庚胺与原甲酸三烷基酯HC(OR1)3和亚磷酸三烷基酯P(OR2)3加热回流反应， 加热反应后常压蒸馏移去低沸物，再用盐酸水解制得(环庚基胺基)亚甲基二膦 酸，R1、R2各代表一个低级烷基。 2.按权利要求1所述的一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法，其 特征是所述的原甲酸三烷基酯HC(OR1)3可以是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯； 所述的亚磷酸三烷基酯P(OR2)3可以是亚磷酸三异丙酯或亚磷酸三乙酯。 3.按权利要求1所述的一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法，其 特征是所述的加热回流反应，环庚胺与原甲酸三烷基酯和亚磷酸三烷基酯的摩尔 配比为1∶1.0～1.2∶2.0～2.5，加热温度为维持回流之温度，加热回流反应时间为2～2.5 小时。 4.按权利要求1所述的一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法，其 特征是所述用盐酸水解时，加约与反应物总量等量(W/W或V/V)的盐酸，回 流1～1.5小时。 5.按权利要求1所述的一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法，其 特征是水解回流结束，常压蒸馏浓缩，浓缩后加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶体， 于60℃干燥，得白色结晶产物，mp231-233℃。
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法技术领域 本发明属西药类化合物制备方法，具体涉及一种二膦酸类骨吸收抑制剂(环 庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法。 背景技术 骨质疏松症(Osteoposis)是一种严重威胁人类健康的多发性疾病，我国已 将其列为重点攻关的三种老年性疾病之一。二膦酸类药物作为骨吸收抑制剂， 对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶的吸收比抑制形成和生长的 需要量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效。二膦酸类药物近年在国 内外得到迅速的发展，临床上不仅用于骨质疏松症的防治，还用于治疗恶性肿 瘤并发的高钙血症及恶性肿瘤骨转移。(环庚基胺基)亚甲基二膦酸 (Incadronate，YM175)属第三代二膦酸，其骨吸收抑制作用分别是第二代二膦 酸阿伦膦酸二钠(Alendronate)、帕米膦酸二钠(Pamidronate)的10倍和50倍， 是极具前途的二膦酸类药物。 (环庚基胺基)亚甲基二膦酸文献报导的合成路线如： 1.CN1022630C报导，按其制备例1所述的路线为环庚胺与原甲酸三乙 酯和亚磷酸二乙酯混合加热反应得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基脂。反 应后，首先应冷却，在减压条件下将反应物浓缩，以排除未反应的亚磷酸二乙 酯和原甲酸三乙酯，然后将剩余物用硅胶柱层析法进行纯化，才得到纯的产物 (环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基酯。再用盐酸水解即可得(环庚基胺基) 亚甲基二膦酸，见反应式(一)。 反应式(一)： (环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基酯的纯化需要层析柱分离，不适于大 工业生产。 2.CN1061661C报导，采用环庚胺与甲酸乙酯反应，或采用环庚酮与甲酰 胺和甲酸胺反应，制得N-环庚基甲酰胺，再与三氯化磷加热反应后加盐酸水解 制得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸，见反应式(二)。 反应式(二)： 该方法虽有优点，但必先经过中间反应，得到中间产物N-环庚基甲酰胺， 其对反应控制和产品纯化必定会带来某种影响。如制备中间产物N-环庚基甲酰 胺时，需加热回流5-7小时，蒸去低沸物需减压蒸馏，滴加三氯化磷需在冰浴 冷却下进行等等。 发明内容 本发明的目的在于设计一种适于大工业生产、工艺路线更合理的新的制备 方法。本发明提供了一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法。 本发明采用环庚胺与原甲酸三烷基酯HC(OR1)3和亚磷酸三烷基酯 P(OR2)3加热回流反应，加热反应后常压蒸馏移去低沸物，再用盐酸水解制 得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸，见反应式(三)。其原料反应物之一创造性地 采用了三价有机磷化合物即亚磷酸三烷基酯。 反应式(三)： R1、R2各代表一个低级烷基。 本发明方法中所述的原甲酸三烷基酯HC(OR1)3可以是原甲酸三甲酯或 原甲酸三乙酯，所述的亚磷酸三烷基酯P(OR2)3可以是亚磷酸三异丙酯或亚 磷酸三乙酯。 本发明方法中所述的加热回流反应，其反应物的摩尔配比为环庚胺与原甲 酸三烷基酯和亚磷酸三烷基酯的摩尔配比为1∶1.0～1.2∶2.0～2.5，加热温度为维持 回流之温度，视所用原料不同，加热回流温度也会有差异。加热回流反应时间 为2～2.5小时。加热回流结束，常压蒸馏移去低沸物。盐酸水解时，加约与反 应物总量等量(W/W或V/V)的盐酸，回流1～1.5小时。水解回流结束，常压 蒸馏浓缩，浓缩后加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶体，于60℃干燥，得白色结 晶产物，mp231-233℃。 本发明的优点是操作简便，以亚磷酸三烷基酯(三价磷)代替亚磷酸二烷 基酯(五价磷)参与反应，生成物无需柱分离，反应条件温和，反应时加热回 流时间缩短，去除低沸物只需常压蒸馏，也不用冰浴冷却。质量稳定、收率高、 成本低，设备投资少，适用于大工业生产。 具体实施方式 实施例1 环庚胺56.6g(0.5mol)、原甲酸三乙酯81.5g(0.55mol)、亚磷酸三异丙酯 218.6g(1.05mol)加入反应瓶，加热回流2小时，常压蒸馏移去低沸物，加盐酸 300ml，回流1小时，浓缩后加甲醇-丙酮混合液，析出晶体，干燥，产品mp231-233 ℃，收率85.0％。 实施例2 按实施例1相同方法，但以亚磷酸三乙酯代替亚磷酸三异丙酯，收率75.1％。 实施例3 按实施例1相同方法，但以原甲酸三甲酯代替原甲酸三乙酯，收率56.8％。 1.元素分析(C8H19NO6P2) C H N 计算值(％)33.46 6.67 4.87 实测值(％)33.21 7.02 4.74 2.质谱(FAB)：288(M++H，70％) 3.红外光谱(IR)：3421(N-H)，2956、2867(C-H) 4.1H核磁共振谱(1H-NMR)：D2O为溶剂 δ1.50-1.75，10H(2Hc，4Hd，4He) δ2.11-2.15，2H(2Hc) δ3.58，1H(Hb) δ3.69，1H(Ha)
技术领域
本发明属西药类化合物制备方法，具体涉及一种二膦酸类骨吸收抑制剂(环 庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法。
背景技术
骨质疏松症(Osteoposis)是一种严重威胁人类健康的多发性疾病，我国已 将其列为重点攻关的三种老年性疾病之一。二膦酸类药物作为骨吸收抑制剂， 对磷酸钙具有很强的亲和性，其抑制羟磷灰石结晶的吸收比抑制形成和生长的 需要量低很多，故小剂量即可抑制骨吸收而产生疗效。二膦酸类药物近年在国 内外得到迅速的发展，临床上不仅用于骨质疏松症的防治，还用于治疗恶性肿 瘤并发的高钙血症及恶性肿瘤骨转移。(环庚基胺基)亚甲基二膦酸 (Incadronate，YM175)属第三代二膦酸，其骨吸收抑制作用分别是第二代二膦 酸阿伦膦酸二钠(Alendronate)、帕米膦酸二钠(Pamidronate)的10倍和50倍， 是极具前途的二膦酸类药物。
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸文献报导的合成路线如：
1.CN1022630C报导，按其制备例1所述的路线为环庚胺与原甲酸三乙 酯和亚磷酸二乙酯混合加热反应得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基脂。反 应后，首先应冷却，在减压条件下将反应物浓缩，以排除未反应的亚磷酸二乙 酯和原甲酸三乙酯，然后将剩余物用硅胶柱层析法进行纯化，才得到纯的产物 (环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基酯。再用盐酸水解即可得(环庚基胺基) 亚甲基二膦酸，见反应式(一)。
反应式(一)：
(环庚基胺基)亚甲基二膦酸四乙基酯的纯化需要层析柱分离，不适于大 工业生产。
2.CN1061661C报导，采用环庚胺与甲酸乙酯反应，或采用环庚酮与甲酰 胺和甲酸胺反应，制得N-环庚基甲酰胺，再与三氯化磷加热反应后加盐酸水解 制得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸，见反应式(二)。
反应式(二)：
该方法虽有优点，但必先经过中间反应，得到中间产物N-环庚基甲酰胺， 其对反应控制和产品纯化必定会带来某种影响。如制备中间产物N-环庚基甲酰 胺时，需加热回流5-7小时，蒸去低沸物需减压蒸馏，滴加三氯化磷需在冰浴 冷却下进行等等。
发明内容
本发明的目的在于设计一种适于大工业生产、工艺路线更合理的新的制备 方法。本发明提供了一种(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法。
本发明采用环庚胺与原甲酸三烷基酯HC(OR1)3和亚磷酸三烷基酯 P(OR2)3加热回流反应，加热反应后常压蒸馏移去低沸物，再用盐酸水解制 得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸，见反应式(三)。其原料反应物之一创造性地 采用了三价有机磷化合物即亚磷酸三烷基酯。
反应式(三)： R1、R2各代表一个低级烷基。
本发明方法中所述的原甲酸三烷基酯HC(OR1)3可以是原甲酸三甲酯或 原甲酸三乙酯，所述的亚磷酸三烷基酯P(OR2)3可以是亚磷酸三异丙酯或亚 磷酸三乙酯。
本发明方法中所述的加热回流反应，其反应物的摩尔配比为环庚胺与原甲 酸三烷基酯和亚磷酸三烷基酯的摩尔配比为1∶1.0～1.2∶2.0～2.5，加热温度为维持 回流之温度，视所用原料不同，加热回流温度也会有差异。加热回流反应时间 为2～2.5小时。加热回流结束，常压蒸馏移去低沸物。盐酸水解时，加约与反 应物总量等量(W/W或V/V)的盐酸，回流1～1.5小时。水解回流结束，常压 蒸馏浓缩，浓缩后加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶体，于60℃干燥，得白色结 晶产物，mp231-233℃。
本发明的优点是操作简便，以亚磷酸三烷基酯(三价磷)代替亚磷酸二烷 基酯(五价磷)参与反应，生成物无需柱分离，反应条件温和，反应时加热回 流时间缩短，去除低沸物只需常压蒸馏，也不用冰浴冷却。质量稳定、收率高、 成本低，设备投资少，适用于大工业生产。
具体实施方式
实施例1
环庚胺56.6g(0.5mol)、原甲酸三乙酯81.5g(0.55mol)、亚磷酸三异丙酯 218.6g(1.05mol)加入反应瓶，加热回流2小时，常压蒸馏移去低沸物，加盐酸 300ml，回流1小时，浓缩后加甲醇-丙酮混合液，析出晶体，干燥，产品mp231-233 ℃，收率85.0％。
实施例2
按实施例1相同方法，但以亚磷酸三乙酯代替亚磷酸三异丙酯，收率75.1％。
实施例3
按实施例1相同方法，但以原甲酸三甲酯代替原甲酸三乙酯，收率56.8％。 1.元素分析(C8H19NO6P2)
C H N 计算值(％)33.46 6.67 4.87 实测值(％)33.21 7.02 4.74 2.质谱(FAB)：288(M++H，70％) 3.红外光谱(IR)：3421(N-H)，2956、2867(C-H) 4.1H核磁共振谱(1H-NMR)：D2O为溶剂 δ1.50-1.75，10H(2Hc，4Hd，4He) δ2.11-2.15，2H(2Hc) δ3.58，1H(Hb) δ3.69，1H(Ha)
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本发明涉及一种二膦酸类骨吸收抑制剂(环庚基胺基)亚甲基二膦酸的制备方法,以亚磷酸三烷基酯代替亚磷酸二烷基酯与环庚胺、原甲酸三烷基酯反应,反应液无需柱分离直接加盐酸水解制得(环庚基胺基)亚甲基二膦酸,反应条件温和,操作简单,易于实现大工业生产。。
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