磷苯妥英七水合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种药物，更具体的说涉及一种抗癫痫、抗惊厥药物及其制备方法。
技术背景
抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引起的阵发性或暂时性脑功能失调，但目前临床上使用的抗癫痫药物对约25～30％的病人无效，并在治疗疾病的同时，出现全身性的毒性作用、致痫作用、致畸风险及与剂量呈正相关的不良反应等。由华纳一兰伯特公司于1996年申请上市的磷苯妥英是全世界第一个被批准上市的苯妥英前体药。它通过静泳滴注或肌肉注射给药的方式，可以控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中出现的惊厥。它具有如下特点：耐受性好，无静脉炎及局部组织坏死，无灼烧感及局部疼痛；最大滴注速度可达苯妥英钠的3倍，有利于发作病人症状的控制；可以代替口服苯妥英在短期内使用(不能服药者)；对各年龄病人特别是儿科病人有明显的优越性等。磷苯妥英克服了苯妥英的不足，保留了其优点，扩展了其临床适应症，是苯妥英的换代产品。
但目前磷苯妥英的合成方法(Journal of Pharmaceutical Sciences.1984.(8)：1068)在制备过程中使用的溶剂毒性大，操作复杂，中间体的质量不易控制，因此影响了成品的质量。特别是采用这种方法最终得到的是磷苯妥英或是磷苯妥英的二水合物，这二者对光、温度敏感，尤其是对湿度敏感，稳定性差，给工业生产带来一定的困难。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种工艺操作简便，耗能少，成本低，对光、温度、湿度稳定，易于生产、储存的磷苯妥英七水合物及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
磷苯妥英七水合物，其分子式为C16H13N2Na2O6P·7H2O，具有如下结构：
本发明的磷苯妥英七水合物地制备方法包括以下步骤；
(1)二苄基磷酸银的制备：
将二苄基磷酸充分溶解于含有氢氧化钠的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH4～7，在10～40℃滴加硝酸银水溶液，滴加完毕后，保温使其充分反应，反应结束后，过滤，得到白色二苄基磷酸银的固体，避光保存；
(2)3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的制备：
将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入步骤(1)制得的白色二苄基磷酸银固体，在40～80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压回收甲苯至尽，加入乙醇，放置析出白色结晶，过滤，用乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体；
(3)3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将步骤(2)得到的3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体加入丙酮∶乙醇1∶9～9∶1使其溶解，并在Pd/C存在下，通入氢气，温度10～70℃，压力0.29～0.68mPa，反应至不再吸入氢气为止，过滤，滤液减压回收至尽，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体；
(4)磷苯妥英的制备：
将步骤(3)得到的固体3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯加入无水乙醇，冷却至0～20℃，用10～50％的氢氧化钠水溶液调节pH至10～12，有白色固体产生，过滤，得磷苯妥英固体；
(5)磷苯妥英七水合物的制备：
将步骤(4)所得的磷苯妥英固体用水∶乙醇为2∶8～8∶2加热溶解，加入活性炭，趁热过滤，放置，析出白色固体，过滤，在10～30℃条件下真空干燥，真空度为0.08～0.09mPa，24小时至恒重，即得磷苯妥英七水合物。
在二苄基磷酸银的制备中，反应液pH值最好为5～6，温度为15～20℃。
在3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的制备中，反应温度最好选78℃，反应时间为4～5小时。
在3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备中，选丙酮∶乙醇最好为1∶1，反应温度为25℃，压力为0.34～0.44mPa。
在磷苯妥英的制备中，反应温度为15～20℃，pH为10～11。
在磷苯妥英七水合物的制备中，水∶乙醇选3∶7，在25℃条件下真空干燥为最好。以上反应的化学反应式如下：
采用本发明所制备的磷苯妥英七水合物的分子结构通过H1-NMR谱图、C13-NMR谱图、x-ray谱图及热重谱图得以确认，其产品含量通过高压液相色谱图得以标明。
采用本发明所制备的磷苯妥英七水合物工艺操作简便，成本低，易于劳动保护，成品对光、温度、湿度稳定，易于工业化生产并易于贮存。
采用本发明所制备的磷苯妥英七水合物用于制成药用注射剂，供静脉、肌肉注射使用，用于抗癫痫及预防脑外科手术中惊厥的发生。
附图说明
图1为磷苯妥英七水合物的H1-NMR谱图。
图2为磷苯妥英七水合物的C13-NMR谱图。
图3为磷苯妥英七水合物的x-ray谱图。
图4为磷苯妥英七水合物的高压液相色谱图。
图5为磷苯妥英七水合物的热重谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的磷苯妥英七水合物及其制备方法做进一步说明。
1、二苄基磷酸银的制备：
在装有机械搅拌、温度计的5升反应瓶中，加入45g氢氧化钠，3.6升蒸馏水后，开动搅拌使氢氧化钠全部溶解，分次加入150g二苄基磷酸，继续搅拌使其溶解，反应液中出现悬浮物，过滤，滤液倒回5升反应瓶中，冷水浴冷却，使温度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH4～5，滴加10％硝酸银水溶液900ml，滴加完毕后，保温使其反应30分钟，过滤，水洗，得二苄基磷酸银的固体，在烘箱中60℃干燥(避光)。
2、二苄基磷酸银的制备：
在装有机械搅拌、温度计的5升反应瓶中，加入45g氢氧化钠，3.6升蒸馏水后，开动搅拌使氢氧化钠全部溶解，分次加入150g二苄基磷酸，继续搅拌使其溶解，反应液中出现悬浮物，过滤，滤液倒回5升反应瓶中，冷水浴泠却，使温度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH5～6，滴加10％硝酸银水溶液900ml，滴加完毕后，保温使其反应30分钟，过滤，水洗，得二苄基磷酸银的固体，在烘箱中60℃干燥(避光)。
3、二苄基磷酸银的制备：
在装有机械搅拌、温度计的5升反应瓶中，加入45g氢氧化钠，3.6升蒸馏水后，开动搅拌使氢氧化钠全部溶解，分次加入150g二苄基磷酸，继续搅拌使其溶解，反应液中出现悬浮物，过滤，滤液倒回5升反应瓶中，冷水浴泠却，使温度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH6～7，滴加10％硝酸银水溶液900ml，滴加完毕后，保温使其反应30分钟，过滤，水洗，得二苄基磷酸银的固体，在烘箱中60℃干燥(避光)。
4、二苄基磷酸银的制备：
在装有机械搅拌、温度计的5升反应瓶中，加入45g氢氧化钠，3.6升蒸馏水后，开动搅拌使氢氧化钠全部溶解，分次加入150g二苄基磷酸，继续搅拌使其溶解，反应液中出现悬浮物，过滤，滤液倒回5升反应瓶中，冷水浴泠却，使温度保持在10℃的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH5～6，滴加10％硝酸银水溶液900ml，滴加完毕后，保温使其反应30分钟，过滤，水洗，得二苄基磷酸银的固体，在烘箱中60℃干燥(避光)。
5、二苄基磷酸银的制备：
在装有机械搅拌、温度计的5升反应瓶中，加入45g氢氧化钠，3.6升蒸馏水后，开动搅拌使氢氧化钠全部溶解，分次加入150g二苄基磷酸，继续搅拌使其溶解，反应液中出现悬浮物，过滤，滤液倒回5升反应瓶中，冷水浴泠却，使温度保持在40℃的水溶液中，用硝酸使反应液保持pH5～6，滴加10％硝酸银水溶液900ml，滴加完毕后，保温使其反应30分钟，过滤，水洗，得二苄基磷酸银的固体，在烘箱中60℃干燥(避光)。
6、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的制备：
在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升温搅拌至57℃，全溶，加入70g二苄基磷酸银继续升温至78℃，回流1小时后再加70g二苄基磷酸银，回流总计4小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯，加入200ml乙醇，摇匀，放置，析出白色固体，过滤，滤饼室温干燥得120g3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，m.p.105～106℃(温度计未校正)，纯度为98.5％(HPLC归一法)。
7、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的制备：
在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升温搅拌至57℃，全溶，加入70g二苄基磷酸银继续升温至78℃，回流1小时后再加70g二苄基磷酸银，回流总计3小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯，加入200ml乙醇，摇匀，放置，析出白色固体，过滤，滤饼室温干燥得120g3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，m.p.105～106℃(温度计未校正)，纯度为98.5％(HPLC归一法)。
8、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的制备：
在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升温搅拌至57℃，全溶，加入70g二苄基磷酸银继续升温至78℃回流，回流1小时后再加70g二苄基磷酸银，回流总计10小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯，加入200ml乙醇，摇匀，放置，析出白色固体，过滤，滤饼室温干燥得120g3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，m.p.105～106℃(温度计未校正)，纯度为98.5％(HPLC归一法)。
9、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.34～0.44mPa，25℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
10、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶9)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.34～0.44mPa，25℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
11、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备；
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(9∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.34～0.44mPa，25℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
12、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.34～0.44mPa，10℃搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
13、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.34～0.44mPa，70℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
14、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.29mPa，25℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
15、3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制备：
将119g 3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高压釜中，通入氢气使压力保持在0.68mPa，25℃下搅拌反应，至不吸氢为止，约需1小时，反应毕过滤，滤液倒入2升反应瓶中减压蒸尽溶剂，得3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固体。
16、磷苯妥英的制备：
将3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，冷却至10～15℃，搅拌下用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，有固体析出，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗，得磷苯妥英。
17、磷苯妥英的制备：
将3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，冷却至10～15℃，搅拌下用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至12，有固体析出，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗，得磷苯妥英。
18、磷苯妥英的制备：
将3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，冷却至0℃，搅拌下用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，有固体析出，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗，得磷苯妥英。
19、磷苯妥英的制备：
将3-羟甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反应瓶中，加入1000ml无水乙醇，冷却至20℃，搅拌下用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至10～11，有固体析出，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗，得磷苯妥英。
20、磷苯妥英七水合物的制备：
取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加热至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脱色约10分钟，热滤，放置，析出白色固体，过滤，用20ml无水乙醇洗，抽干，滤饼放入真空干燥箱，25℃减压(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小时至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固体，纯度为99.9(HPLC归一法)。
21、磷苯妥英七水合物的制备：
取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(2∶8)加热至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脱色约10分钟，热滤，放置，析出白色固体，过滤，用20ml无水乙醇洗，抽干，滤饼放入真空干燥箱，25℃减压(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小时至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固体，纯度为99.9(HPLC归一法)。
22、磷苯妥英七水合物的制备：
取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(8∶2)加热至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脱色约10分钟，热滤，放置，析出白色固体，过滤，用20ml无水乙醇洗，抽干，滤饼放入真空干燥箱，25℃减压(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小时至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固体，纯度为99.9(HPLC归一法)。
23、磷苯妥英七水合物的制备：
取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加热至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脱色约10分钟，热滤，放置，析出白色固体，过滤，用20ml无水乙醇洗，抽干，滤饼放入真空干燥箱，10℃ 减压(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小时至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固体，纯度为99.9(HPLC归一法)。
24、磷苯妥英七水合物的制备：
取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加热至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脱色约10分钟，热滤，放置，析出白色固体，过滤，用20ml无水乙醇洗，抽干，滤饼放入真空干燥箱，30℃减压(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小时至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固体，纯度为99.9(HPLC归一法)。